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Séances 2023 (sous réserve)

Samedi 28 janvier 2023 à 8h30 - Accueil des nouveaux membres académiciens belges associés et des nouveaux membres académiciens étrangers

Après des études de biologie (option biologie moléculaire) à l’ULB, j’ai choisi de réaliser mon mémoire en Immunologie dans le laboratoire du Professeur Jacques Urbain, choix très pertinent, puisque cette discipline s’est avérée passionnante.

En 1983, après ma thèse de doctorat qui traitait de la régulation de la réponse humorale (synthèse d’anticorps), toute la famille (dont 2 petits enfants) a plongé dans l’inconnu, en partant à Bethesda pour réaliser un stage postdoctoral aux Instituts Nationaux de la Santé. C’est en particulier aux NIH qu’était menée une recherche intensive pour tenter de comprendre comment les lymphocytes T reconnaissent l’antigène. L’identification du récepteur des lymphocytes T fut une étape majeure des progrès de l’immunologie. J’ai travaillé chez Gene Shearer sur un modèle murin de la réaction du greffon contre l’hôte (GVH).

A mon retour en Belgique, j’ai décidé de poursuivre l’étude, initiée par Jacques Urbain, des cellules dendritiques, les sentinelles du système immunitaire, qui détectent une infection ou un danger et migrent vers les organes lymphoïdes pour allumer la réponse immunitaire. Les travaux réalisés dans notre laboratoire ont permis de montrer :

  • que les cellules dendritiques migrent vers les zones des lymphocytes T après injection d’un produit microbien, ce qui a permis de comprendre comment les sentinelles qui se trouvent dans la plupart des tissus périphériques peuvent présenter l’antigène aux lymphocytes T
  • que ces cellules dendritiques, chargées d’antigène, peuvent induire une réponse immunitaire (rôle d’adjuvant naturel)
  • que les sous-populations de cellules dendritiques induisent des réponses immunitaires différentes (activant des lymphocytes T exprimant des cytokines distinctes)
  • que la fonction des cellules dendritiques est régulée par les lymphocytes B et par les lymphocytes T « suppresseurs »

Cette recherche a été réalisée au sein d’une communauté internationale animée par Ralph Steinman qui décrivit pour la première fois ces cellules en 1973. Il fut crédité du Prix Nobel pour cette découverte avec 2 autres chercheurs qui ont identifié les récepteurs permettant de détecter une infection ou un danger.

La suite de ma carrière fut centrée sur les lymphocytes T régulateurs qui contrôlent les réponses immunitaires dirigées contre le soi, mais aussi contre les antigènes étrangers et sur l’étude de mécanismes de suppression.

Enfin, plus récemment, nous avons étudié la réponse antitumorale dans des modèles murins. Nous avons montré (i) que le cyclophosphamide, un agent chimiothérapeutique, potentialise la réponse de lymphocytes T spécifiques de la tumeur et (ii) que la stabilisation du senseur d’oxygène HIF-1 permettait d’activer des lymphocytes poly-fonctionnels capables de rejeter une tumeur (Bisilliat-Donnet et al CIR 2022).

Ces travaux ont permis d’étudier les grandes étapes de la réponse immunitaire :  l’initiation (cellules dendritiques), le choix des effecteurs (sous-populations de cellules dendritiques), la régulation par l’environnement (HIF) et le contrôle (lymphocytes T régulateurs).

L’ EFFET IMMUNO-TOLÉROGÈNE DU FOIE : UNE OPPORTUNITÉ EN TRANSPLANTATION ET UN OBSTACLE DANS LE TRAITEMENT DES CANCERS

Le foie est un organe avec des propriétés immunitaires particulières. En relation avec une exposition continuelle à un grand nombre d’antigènes étrangers, les réponses immunes initiées au sein du microenvironnement hépatique sont globalement faiblement inflammatoires, immunosuppressives ou tolérogènes. Outre un rôle central dans le maintien de l’homéostasie, ce phénomène d’immunotolérance hépatique a des conséquences importantes en transplantation et en oncologie.

L’immunotolérance associée au foie est bien connue en transplantation. Par rapport à d’autres organes, les allogreffes hépatiques sont bien acceptées, nécessitant des traitements immunosuppresseurs moindres et pouvant être spontanément tolérées. Les greffes hépatiques peuvent également exercer un effet tolérogène lorsqu’elles sont combinées avec d’autres greffes d’organe (par exemple, lors de greffe combinée foie-rein). Différents mécanismes interviennent dans ce phénomène, notamment une déviation des réponses immunes initiées dans le foie vers des voies immunosuppressives, impliquant la sécrétion de cytokines anti-inflammatoires comme l’interleukine-10 ou le TGF-beta. La recherche translationnelle dans des modèles animaux permet de mieux décrypter ces mécanismes et nous avons observé une même déviation de la réponse immune dans le modèle de tolérance néonatale chez la souris. Nous avons montré que la modification du climat cytokinique durant la période néonatale au moment de l’exposition aux alloantigènes, en neutralisant l’interleukine-10 ou en administrant de l’interféron-gamma, permettait de rompre l’induction de la tolérance. Différentes approches visant à exploiter ces capacités tolérogènes naturelles du foie ont été développées en greffe hépatique. Plus particulièrement, nous avons observé que l’injection de cellules souches du donneur combinée à une greffe de foie pouvait induire une tolérance spécifique à l’égard des antigènes du donneur (ces alloantigènes étant présentés dans le contexte tolérogène du foie) et permettre d’arrêter le traitement immunosuppresseur dans certains cas. Dans ces conditions, nous avons montré que la persistance de lymphocytes T mémoire produisant de l’interféron-gamma représentait un mécanisme de résistance à l’induction de tolérance. Si ce phénomène de tolérance hépatique peut être favorable en transplantation, il constitue par contre un obstacle dans le traitement des cancers du foie. Le foie est un site fréquent de cancers, que ce soit des tumeurs primitives, comme le carcinome hépatocellulaire (CHC), ou des métastases. Chez les patients porteurs de CHC, nous avons observé qu’un traitement par radiothérapie pouvait stimuler une réponse immune anti-tumorale et l’infiltration de la tumeur par des lymphocytes T cytotoxiques. Actuellement, des nouvelles approches thérapeutiques du CHC sont développées, en associant une immunothérapie et des traitements locaux visant à induire une mort cellulaire immunogénique. Le foie représente également un environnement favorable pour l’implantation de cellules cancéreuses circulantes et le développement de métastases. Les métastases hépatiques (MH) elles-mêmes peuvent exercer un effet tolérogène systémique et favoriser la croissance de métastases extra-hépatiques. Nous avons observé que les MH pouvaient présenter deux profils histologiques distincts : Un profil desmoplastique, caractérisé par une réaction fibreuse péri-tumorale et un abondant infiltrat cellulaire immuno-inflammatoire, et un profil invasif, dans lequel les cellules cancéreuses pénètrent directement dans le foie, sans infiltrat cellulaire associé. Ces deux profils sont associés à des pronostics différents, la survie des patients opérés pour des MH desmoplatiques étant nettement supérieure. Nous avons montré que ces présentations peuvent être identifiées dans des MH provenant de cancers primitifs différents, suggérant que le foie lui-même joue un rôle déterminant dans le développement du microenvironnement tumoral.

Une meilleure compréhension des mécanismes d’immunotolérance et du rôle particulier du foie dans ce phénomène représente donc un objectif important en transplantation et en oncologie, les connaissances dans ces deux domaines se renforçant mutuellement. Par exemple, des médicaments activant ou inhibant les mêmes cibles moléculaires sont développés pour la prévention du rejet de greffe et comme immunothérapie du cancer. Dans cette perspective, la poursuite de protocoles de recherche translationnelle dans des modèles précliniques chez l’animal et une étroite collaboration entre les équipes cliniques et de recherche sont des atouts essentiels.

RECHERCHE THYROÏDIENNE : VERS UNE NOUVELLE ÈRE 

Sabine Costagliola est connue dans le domaine de la recherche thyroïdienne pour la génération du premier modèle murin de la maladie de Graves/Basedow, une maladie auto-immune thyroïdienne, et pour la production d’anticorps monoclonaux mimant l'activité des auto-anticorps contre le récepteur à la TSH (TSHR) trouvés dans le sang de ces patients. La nouveauté de cette approche était l'utilisation de l'ADNc codant pour le TSHR humain pour l'immunisation, permettant la production d'anticorps reconnaissant in vivo des épitopes natifs à la surface du TSHR. Ces anticorps ont été capables d'imiter l'activité stimulante du TSHR observée chez les patients atteints de la maladie de Graves/basedow, ce qui a permis d'établir un test commercial  utilisé pour le diagnostic de la maladie en routine hospitalière.  Outre ces études liées à l'auto-immunité thyroïdienne, Sabine Costagliola s’est également intéressée à l'étude des mécanismes d'activation des récepteurs hormonaux glycoprotéiques, principalement le TSHR mais aussi le récepteur de la FSH, pour lequel son équipe a décrit la première mutation du FSHR conduisant au syndrome d'hyperstimulation ovarienne. Plus récemment l’intérêt scientifique de Sabine Costagliola s’est orienté vers le l’étude du développement embryonnaire de la thyroïde, notamment en établissant des protocoles de culture d’organoïdes thyroïdiens à partir de cellules souches pour récapituler la morphogenèse de la thyroïde in vivo et in vitro. Cette approche innovante a donné lieu à une publication majeure dans le journal Nature décrivant le premier modèle in vitro d'une thyroïde fonctionnelle générée à partir de cellules souches embryonnaires de souris. Plus récemment, Sabine Costagliola et son équipe ont réussi à reproduire ce protocole avec des cellules souches humaines, un travail publié dans Nature Communication. Ce travail représente une étape majeure dans la recherche sur le développement et la fonction de la thyroïde et offre des perspectives nouvelles pour l'étude des pathologies thyroïdiennes, les criblages d’agents toxiques comme les disrupteurs endocriniens  et pour de nouvelles options thérapeutiques.

 

DE LA GREFFE DE FOIE PÉDIATRIQUE AUX ÉTUDIANTS DE MÉDECINE, EN PASSANT PAR LES ALLERGIES DU NOURRISSON 

Diplômée médecin de l’UCLouvain en 1998, et pédiatre en 2004, j’ai dès le début de mon assistanat combiné une activité clinique et une recherche translationnelle, ce qui m’a permis de défendre une thèse de doctorat en 2002 et de réaliser une année de post-doctorat à Chicago. Depuis 2004, je travaille dans l’équipe du Professeur Etienne Sokal aux Cliniques universitaires Saint-Luc, où je suis cheffe de clinique.

En tant que pédiatre, j’ai développé une expertise particulière dans les domaines :

1. De la transplantation hépatique de l’enfant : prise en charge des enfants avant et après la greffe, prévention et prise en charge des lympoproliférations liées à l’EBV, mise au point de techniques spécifiques utilisées en routine actuellement1-2.

2. De la transplantation cellulaire : apprentissage et optimalisation des techniques d’isolement des cellules de foie, transplantation de cellules hépatiques et cellules souches hépatiques chez des enfants souffrant de maladies métaboliques sévères3-5.

3. Des maladies dysimmunitaires telles que l’allergie de l’enfant, la maladie cœliaque et les maladies inflammatoires de l’intestin (MICI) : recherche des marqueurs précoces du risque allergique chez le nourrisson, prévention et prise en charge des allergies alimentaires, critères diagnostiques de la maladie  cœliaque, registre  belge de la  maladie de  Crohn  pédiatrique, nombreuses  études  cliniques 6-7. 

En parallèle et depuis 2015, une part croissante de mon activité est dédiée à l’enseignement. J’ai été vice-doyen aux stages et présidente du jury de master de 2015 à 2019, étant entre autres en charge de la double cohorte liée au passage des études de médecine de 7 à 6 ans. Depuis 2019, je suis doyenne de la faculté de médecine et médecine dentaire avec, dès les premiers mois de mon mandat, la gestion de la pandémie COVID-19. Je participe activement aux deux commissions de planification de l’offre médicale, fédérale et de la fédération Wallonie-Bruxelles. Les futures générations de médecins, en attente de nouvelles pédagogies et d’un meilleur équilibre entre vie professionnelle et vie privée, faisant face à des connaissances exponentielles auxquelles s’ajoutent les notions de responsabilité sociale et de transition devenues incontournables, doivent nous faire repenser en profondeur l’enseignement de la médecine. 

Références :

1. Smets F et al., Characteristics of Epstein-Barr virus primary infection in pediatric liver transplant recipients. J of Hepatology, 2000, 32: 100-104.

2. Smets F et al., Ratio between Epstein-Barr viral load and anti-Epstein-Barr virus specific T-cell response as predictive marker of posttransplant lymphoproliferative disease. Transplantation, 2002, 73: 1603-1610.

3. Smets F et al., Loss of cell anchorage triggers apoptosis (anoikis) in primary mouse hepatocytes. Mol Genet Metab, 2002, 75: 344-352.

4. Sokal EM, Smets F et al., Hepatocyte transplantation in a 4-year-old girl with peroxysomal biogenesis disease. Transplantation, 2003, 76:735-738.

5. Smets F et al., Phase I/II Trial of Liver Derived Mesenchymal Stem Cells in Pediatric Liver Based Metabolic Disorders: A Prospective, Open Label, Multicenter, Partially Randomized, Safety Study of One Cycle of Heterologous Human Adult Liver-Derived Progenitor Cells (HepaStem®) in Urea Cycle Disorders and Crigler-Najjar Syndrome patients.  Transplantation, 2019, 103:1903-15.

6. Vosters O, Lombard C, André F, Sana G, Sokal EM, Smets F.   The interferon-alpha and interleukin-10 responses in neonates differ from adults, and their production remains partial throughout the first 18 months of life.  Clin Exp Immunol, 2010:162(3):494-9.

7. Lombard C, André F, Paul J, Wanty C, Vosters O, Bernard P, Pilette C, Dupont P, Sokal EM, Smets F.  Clinical parameters vs cytokine profiles as predictive markers of IgE mediated allergy in young children. PLoS One. 2015,10:7.

DU TUBULE COLLECTEUR RÉNAL AU SYNDROME HYPEREOSINOPHILIQUE 

En octobre 1976, je débute ma formation en médecine interne à l’hôpital universitaire Brugmann. La recherche fondamentale est localisée dans les locaux de la Fondation Médicale Reine Elisabeth (FMRE) et le rein est l’objet essentiel des recherches du service depuis que Prof. P.P. Lambert s’était vu confié la direction du service. Le projet de recherche qui m’est confié concerne la physiopathologie du diabète insipide induit par le lithium en utilisant le modèle de perfusion de segment de tubule collecteur cortical de lapin isolé et perfusé in vitro, technique introduite par Maurice Abramow à la FMRE après avoir participé à sa mise au point lors d’un séjour au NIH. Ceci me permet de démontrer directement que le défaut de concentration rénale induit par le lithium est le résultat d’une inhibition de l’action hydroosmotique de la vasopressine sur le tubule collecteur rénal1et de préciser que cette interaction est localisée au niveau de la sous unité Ns de l’adénylate cyclase membranaire2. Cet effet inhibiteur de la vasopressine est également mis en évidence sur des tubules collecteurs prélevés chez des lapins exposés pendant plusieurs semaines à du lithium3. Ce sera l’objet de ma thèse défendue en 1988. Mon intérêt pour les troubles hydroélectrolytiques trouve son pendant clinique, et la mise au point au laboratoire du dosage du facteur natriurétique auriculaire (ANF) nous permet de démontrer le rôle de l’ANF dans la natriurèse « paradoxale » observé chez des patients hyponatrémiques atteints du syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH4,5. Ma carrière d’interniste se poursuit à l’hôpital Brugmann avec un intérêt particulier pour les maladies inflammatoires systémiques. En 1992, la rencontre avec un patient référé pour un syndrome hyperéosinophilique d’origine indéterminée conjugué à une collaboration étroite avec Michel Goldman qui dirige à l’époque le laboratoire d’immunologie de l’hôpital Erasme, nous permet d’identifier chez ce patient une population de lymphocytes T CD4 circulants au phénotype particulier CD3-CD4+. Il s’agit de cellules clonales dont le profil de sécrétion de cytokines est typique de lymphocytes Th26 en particulier l’interleukine 5 responsable de l’hyperéosinophilie. La publication originale de ce travail sera à l’origine de ce qui est actuellement reconnu comme la forme lymphocytaire du syndrome hyperéosinophilique (L-HES). Ayant été nommé chef du service de Médecine interne de l’hôpital Erasme, je m’attache à promouvoir ce type de collaboration résultat de la curiosité des cliniciens du terrain et de l’expertise d’un laboratoire de recherche. La poursuite des travaux sur le syndrome hyperéosinophilique, exemple paradigmatique de recherche translationnelle, sous la houlette de Florence Roufosse, interniste chevronnée devenue experte des maladies à éosinophiles après avoir réalisé sa thèse sur le L-HES conduira à de nombreuses publications au cours de ces 20 dernières années dont les plus récentes constituent des outils importants pour les cliniciens7,8.

Par ailleurs, depuis plusieurs années, je mène un combat contre les pratiques médicales déviantes et la fraude scientifique, aux conséquences dommageables pour la santé publique sans compter l’outrage fait à la Science dans sa recherche de la vérité9.

Références :

1.   Cogan E, Abramow M. Inhibition by lithium of the hydroosmotic action of vasopressin in the isolated perfused cortical collecting tubule of the rabbit. J Clin Invest 1986;77(5):1507-14. DOI:  10.1172/JCI112465.

2.   Cogan E, Svoboda M, Abramow M. Mechanisms of lithium-vasopressin interaction in rabbit cortical collecting tubule. Am J Physiol 1987;252(6 Pt 2):F1080-7. DOI: 10.1152/ajprenal.1987.252.6.F1080.

3.   Cogan E, Nortier J, Abramow M. Impaired hydroosmotic response to vasopressin of cortical collecting tubules from lithium-treated rabbits. Pflugers Arch 1990;416(6):694-703. DOI: 10.1007/BF00370617.

4.   Cogan E, Debieve MF, Philipart I, Pepersack T, Abramow M. High plasma levels of atrial natriuretic factor in SIADH. N Engl J Med 1986;314(19):1258-9. DOI: 10.1056/NEJM198605083141921.

5.   Cogan E, Debieve MF, Pepersack T, Abramow M. Natriuresis and atrial natriuretic factor secretion during inappropriate antidiuresis. Am J Med 1988;84(3 Pt 1):409-18. DOI: 10.1016/0002-9343(88)90260-4.

6.   Cogan E, Schandene L, Crusiaux A, Cochaux P, Velu T, Goldman M. Brief report: clonal proliferation of type 2 helper T cells in a man with the hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med 1994;330(8):535-8. DOI: 10.1056/NEJM199402243300804.

7.   Carpentier C, Verbanck S, Schandene L, Heimann P, Trepant AL, Cogan E, Roufosse F. Eosinophilia Associated With CD3(-)CD4(+) T Cells: Characterization and Outcome of a Single-Center Cohort of 26 Patients. Front Immunol 2020;11:1765. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01765.

8.   Carpentier C, Schandene L, Dewispelaere L, Heimann P, Cogan E, Roufosse F. CD3-CD4+ Lymphocytic Variant Hypereosinophilic Syndrome: Diagnostic Tools Revisited. J Allergy Clin Immunol Pract 2021. DOI: 10.1016/j.jaip.2021.01.030.

9.   Cogan E. Preventing fraud in biomedical research. Front Cardiovasc Med 2022;9:932138. DOI: 10.3389/fcvm.2022.932138.

 

 

Contribution scientifique :           

En tant que pédiatre endocrinologue, notre approche se concentre sur l’établissement de liens entre la pratique clinique et la recherche de laboratoire. Notre équipe de recherche se concentre sur les effets de l’exposition précoce aux perturbateurs endocriniens sur le développement cérébral. Nous étudions les effets de ces perturbateurs sur le contrôle de la puberté et de la reproduction par l’hypothalamus ainsi que sur le développement de l’hippocampe. Parmi les 85 000 substances chimiques enregistrées en Europe et aux Etats-Unis, 1000 d’entre elles sont considérées comme des perturbateurs endocriniens, capables d’interférer avec le système endocrinien et de favoriser le développement de pathologies telles qu’hypofertilité, diabète, obésité, cancer et troubles de l’attention. La période fœtale et néonatale apparait particulièrement sensible à ces effets, l’exposition durant cette période de la vie conduisant à des effets délétères tout au cours de la vie. Alors que la plupart des études se sont concentrées sur les cibles périphériques des perturbateurs que sont les gonades, nous nous concentrons sur les effets de ces substances chimiques sur le développement cérébral.

Nos travaux actuels se concentrent sur les effets des perturbateurs endocriniens sur la puberté et fertilité féminine, domaine très peu étudié jusqu’à ce jour. La puberté résulte du réveil d’une machinerie hypothalamique complexe qui conduit à la réactivation de la sécrétion pulsatile de gonadolibérine (GnRH). La puberté normale est essentielle à l’acquisition des capacités de reproduction et de nombreuses études dont les nôtres indiquent que la puberté humaine est affectée par les perturbateurs endocriniens. Ces modifications pubertaires pourraient indiquer des problèmes ultérieurs de fertilité. A l’aide d’un modèle rongeur, nous avons montré qu’une exposition postnatale à des doses très faibles de bisphénol A, un composé plastique ubiquitaire, entraîne un retard de la maturation neuroendocrine de la sécrétion de la GnRH. Cet effet implique une altération de la transmission GABAergique, ce qui laisse supposer que les effets du bisphénol A sur le cerveau pourrait s’étendre bien au-delà de l’hypothalamus. Pour la première fois, nous avons ensuite montré que l’exposition adulte à cette dose très faible de bisphénol A perturbait le contrôle hypothalamique de l’ovulation par les gènes « horloges ».

Chaque fœtus est exposé à une centaine de perturbateurs endocriniens durant la grossesse. Dans une perspective translationnelle, nous étudions les effets sur le contrôle de la reproduction et du comportement maternel de mélanges de substances à doses environnementales durant la gestation et la lactation chez le rat femelle. Nous avons montré que ce mélange perturbe le contrôle hypothalamique de la puberté et de la reproduction et avons identifié les mécanismes épigénétiques qui expliquent ces effets et leur transmission aux 3 générations suivantes (non directement exposées aux substances), posant ainsi la question des effets de ces polluants sur les générations à venir. Nous avons également identifié une altération du comportement maternel causée par une diminution de la signalisation dopaminergique hypothalamique transmis également sur plusieurs générations. Nous avons montré que contrairement aux altérations du comportement maternel, les anomalies de la reproduction sont transmises via les cellules germinales.

Une exposition périnatale à certains perturbateurs de la fonction thyroïdienne tels que les biphényls polychlorés est associée à des troubles de l’apprentissage chez le rongeur tout comme chez l’humain. Ces dernières années, nous avons développé une série de modèles rongeurs permettant d’étudier les effets des perturbateurs endocriniens sur les neurones nouvellement formés de l’hippocampe. Les modèles que nous avons développés permettent d’identifier les effets d’un stress environnemental sur le développement de l’hippocampe alors qu’il a été estimé récemment que l’exposition aux perturbateurs endocriniens contribue substantiellement aux pathologies neurodéveloppementales avec un coût de plus de 150 milliards par an pour la Communauté Européenne.

LES MALADIES DE LA COAGULATION SANGUINE : DE L’EXPERTISE LOCALE AUX AMBITIONS GLOBALES 

Mes études de médecine, ma spécialisation ultérieure en médecine interne et ma thèse de doctorat en sciences biomédicales (orientation toxicologie) ne me prédestinaient ni à l’hématologie ni aux troubles de la coagulation sanguine.

L’opportunité, qui m’a été offerte en 1998, de redynamiser l’Unité d’hémostase-thrombose des Cliniques universitaires Saint-Luc, a marqué le début d’une carrière dans une discipline dont les deux dernières décennies ont été marquées par des développements extraordinaires.

Dès le début de cette réorientation, c’est au domaine de l’hémophilie que j’ai souhaité me consacrer avec un intérêt croissant et nourri par une année de formation dans le prestigieux centre d’expertise du Royal Free Hospital à Londres dirigé par le Professeur CA LEE.

A mon retour, je me suis attelé à développer un centre d’hémophilie qui a recruté un nombre croissant de patients et parmi lesquels plusieurs études ont été menées avec succès. Ces recherches ont concerné, entre autres, les modalités de traitements, les fondements génétiques, les conséquences musculo-squelettiques et les implications économiques de l’hémophilie. Au-delà de cette maladie rare, j’ai développé une expertise dans les autres maladies hémorragiques héréditaires et acquises, rares ou fréquentes.

Parallèlement, je me suis impliqué activement dans la prise en charge des maladies thrombotiques tant artérielles que veineuses, stimulé par l’introduction des nouveaux anticoagulants oraux qui ont révolutionné la prise en charge des patients concernés.

Aujourd’hui, animé d’une grande curiosité, stimulée par de nombreuses collaborations internationales et désormais entouré d’une équipe multidisciplinaire reconnue, je tente de contribuer au mieux à la meilleure connaissance, sensibilisation et prise en charge des troubles de la coagulation sanguine.

Les enjeux sont multiples. Il s’agit d’améliorer le diagnostic précoce des maladies hémorragiques rares, d’implémenter les nouveaux traitements dont la thérapie génique, de sensibiliser la population à l’implication fréquentes des troubles de la coagulation, certainement les femmes présentant des hémorragies gynécologiques anormales. Il s’agit aussi d’encourager la bonne utilisation des médicaments anticoagulants et antiplaquettaires alors que les maladies thrombotiques représentent un enjeu majeur croissant de santé publique.

Au-delà de mes responsabilités locales comme chef de service, c’est à travers d’autres missions telles de celles de Rédacteur en Chef de la revue Haemophilia (Wiley), de mon rôle comme membre du conseil d’administration de la Fédération Mondiale de l’Hémophilie (FMH/WFH) et ancien Président de l’EAHAD (European Association of Haemophilia and Allied Disorders), que je tente d’apporter ma contribution à la production de connaissances, à leur diffusion et à leur concrétisation en initiatives au profit du plus grand nombre de patients à travers le monde.

LA DOULEUR CHRONIQUE POST-CHIRURGIE : UNE MALADIE, PAS SEULEMENT UN SYMPTÔME 

Le nombre global de procédures chirurgicales réalisées chaque année est estimé à plus de 300 millions.  Plus de 50% de ces procédures sont effectuées dans un contexte de chirurgie ambulatoire ou de court séjour.  Avec le développement des protocoles de revalidation accélérée, le contrôle de la douleur postopératoire qui conditionne surtout la récupération fonctionnelle du patient, reste un défi dont les enjeux socio-économiques dépassent le côté humain et éthique.  Actuellement, l’amélioration de la prise en charge périopératoire ne peut se faire que sur base d’une individualisation ou personnalisation du traitement c.à d. choix de l’abord chirurgical, de l’anesthésie intraopératoire et de l’analgésie postopératoire.   Une première approche repose sur l’application de recommandations spécifiques à chaque procédure chirurgicale, basées sur une analyse objective de la litérature.  Ces recommandations sont formulées par un groupe international d’experts, regroupant   chiurgiens et anesthésistes dont je fais partie (PROSPECT) et sont régulièrement mises à jour.

Depuis les premières observations (1990) provenant des cliniques de la douleur où 20% des patients associaient l’origine de leur douleur chronique à une intervention chirurgicale, le problème des douleurs chroniques post-chirurgie (DCPC, durée de 3 mois et plus) a été de plus en plus étudié.   On estime actuellement que 3 à 6% des patients vont présenter des DCPC avec un impact négatif sur leur qualité de vie journalière (fonctionnalité, autonomie, sommeil, humeur…).  Près de la moitié de ces DCPC ont une composante neuropathique.  Leur prévention est naturellement devenue une priorité en tant que critère de qualité des soins de santé.   Ici aussi les enjeux socio-économiques sont extrêmement importants : coût des soins, maladie-invalidité des patients et risque pour certains d’entre eux de développer une dépendance aux analgésiques prescrits (« crise des opiacés » surtout observée aux USA, Canada et Australie).  Si les facteurs de risque sont connus, les stratégies préventives  périopératoires restent peu efficaces probablement par manque d’individualisation des traitements utilisés.  Une approche intéressante est le suivi rapproché des patients à risque non seulement pendant leur séjour à l’hôpital mais surtout après leur retour à domicile ou départ en revalidation afin de leur proposer un traitement analgésique optimal et de contrôler la prise d’analgésiques dont ils pourraient devenir dépendants.  Ce suivi est réalisé grâce au développement des unités/services de douleur dite « transitionnelle » qui travaillent en collaboration étroite avec les chirurgiens et les médecins généralistes (création d’une unité de douleur transitionnelle depuis 2012 aux Cliniques Universitaires St Luc).  Finalement, il est important de mentionner que le problème des douleurs chroniques (20% de la population mondiale est concernée) a retenu l’attention de l’OMS.  Les douleurs chroniques de différentes origines, y compris les DCPC et post-traumatiques, sont maintenant inclues dans la nouvelle classification internationale des maladies (ICD-11 adoptée en 2019).  Des experts internationaux mandatés par l’IASP (International Association for the Study of Pain) ont travaillé en collaboration avec l’OMS pour finaliser cette classification.  J’ai eu l’honneur de diriger le groupe de travail consacré aux DCPC et post-traumatiques avec un collègue australien.  Le but ultime de ce travail de longue haleine était d’augmenter la visibilité et la reconnaissance de la douleur chronique en tant que maladie à part entière.

 


COMPRENDRE LA LÉSION CÉRÉBRALE AIGUE EN RÉANIMATION

La prise en charge des patients cérébrolésés a connu, depuis ces trois dernières décennies, une révolution technologique. Bien que l’examen clinique reste un élément central de l’évaluation, du suivi et du pronostic, il reste néanmoins limité chez le patient avec troubles de la conscience. En tant que neuro-réanimateur, l’objectif de la prise en charge, consiste, après le contrôle des agressions cérébrales primaires (ex. drainage d’hématome intracrânien, embolisation d’anévrisme, drainage d’une hydrocéphalie), à limiter les agressions cérébrales secondaires centrales (ex. récidive de saignement, épilepsie, hypertension intracrânienne) et systémiques (ex. réduction de la pression de perfusion cérébrale, hypoxémie, hypocapnie, anémie ou fièvre). Toutes ces mesures conduisent à assurer une adéquation entre les apports énergétiques et le métabolisme cérébral, afin de prévenir l’apparition d’ischémie cérébrale secondaire, qui peut impacter négativement le devenir des patients.

Nous avons développé sur le site Erasme de l’Hôpital Universitaire de Bruxelles (HUB) une expertise dans la prise en charge de ces patients basée sur l’intégration du monitorage neurologique multimodal (NMM). Le NMM invasif associe une mesure de pression intracrânienne (PIC), une sonde de mesure de pression tissulaire cérébrale en oxygène (PtiO2), un cathéter de microdialyse (MD) cérébrale et une électrode intra-parenchymateuse d’électroencéphalogramme (iEEG). Le monitoring non-invasif associe l’EEG, la mesure pas spectroscopie de l’oxygénation cérébrale (rSO2), l’échographie et la pupillométrie automatisée. L’interprétation de ces données obtenues par le NMM a permis de mieux connaitre la pathophysiologie de la lésion cérébrale aigue et développer différents projets de recherche visant à améliorer la pratique et la prise en charge de ces patients. La présentation de certains de ces projets de recherche publiés au cours de ces dernières années ainsi que les projets actuellement en cours vont décrire les points plus importants de ma carrière scientifique à l’HUB.

 

MÉDECINE NUCLÉAIRE 

J’ai eu la chance de débuter ma formation en médecine nucléaire au CHU de Liège 3 mois après l’installation d’une méthode d’imagerie qui, en moins de 10 ans, allait se révéler incontournable en routine clinique. Il s’agit de la tomographie à émission de positons (PET), bientôt couplée à un scanner à rayons X (CT), pour former le PET/CT. La décision d’extraire le PET scan des laboratoires de recherche dans lesquels il était confiné, pour le transformer en instrument clinique, montre le talent visionnaire de mon prédécesseur, le Pr Pierre Rigo. Il m’a ainsi été donné le privilège de contribuer à la validation clinique de l’exploration du métabolisme glucidique par PET scanner au [18F]FDG dans des indications devenues incontournables en pathologie cancéreuse, notamment digestive, pulmonaire ou hématologique (1). Un séjour de 2 ans à Philadelphie, sous la supervision du Pr Abass Alavi (UPENN), m’a permis de tâter du bench, avec le développement préclinique de radiotraceurs visant à vérifier l’expression du transgène en thérapie génique à l’aide du système HSVtk ou à quantifier l’hypoxie tumorale (2). J’y ai également côtoyé des physiciens de renommée internationale, tels que Gerd Muehllehner et Joel Karp, ce qui m’a permis d’investiguer divers aspects méthodologiques liés à l’instrumentation PET ou aux paramètres d’acquisition et de reconstruction des données (3).

Les cinq premières années de ma carrière m’ont ainsi permis de collaborer avec des pionniers, des visionnaires et des experts dans tous les domaines qui contribuent à faire de la médecine nucléaire la synthèse unique, et assez improbable, de la biologie, de la chimie, et de la physique au service de la clinique. La suite n’a été que de tâcher d’être à la hauteur de la confiance placée initialement en moi, en développant un centre clinique au CHU, en construisant une équipe multidisciplinaire, et en essayant de suivre au plus près, voire parfois de précéder, les évolutions technologiques majeures qui se succèdent à un rythme effréné dans le domaine de la médecine nucléaire. Les plus récents sont le développement des couples de radioligands diagnostiques et thérapeutiques (la radiothéranostique) et l’émergence de l’intelligence artificielle (4,5). L’ouverture récente de l’Institut de Cancérologie Arsène Burny, à la création duquel nous avons consacré beaucoup de temps et d’énergie, est ainsi déterminante pour créer les conditions nécessaires à la prise en charge optimisée du patient cancéreux, par une médecine nucléaire de pointe associée à une imagerie radiologique oncologique dédiée, dans un service  unique et donc aux activités pleinement coordonnées.

  1. Hustinx, R., et al. (1998). "Clinical evaluation of whole-body 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the detection of liver metastases." Ann Oncol 9(4): 397-401.
  2. Hustinx, R., et al. (2001). "Imaging in vivo herpes simplex virus thymidine kinase gene transfer to tumour-bearing rodents using positron emission tomography and." Eur J Nucl Med 28(1): 5-12.
  3. Hustinx, R., et al. (2000). "Impact of attenuation correction on the accuracy of FDG-PET in patients with abdominal tumors: a free-response ROC analysis." Eur J Nucl Med 27(9): 1365-1371.
  4. Herrmann, K., et al. (2022). "Joint EANM, SNMMI, and IAEA Enabling Guide: How to Set up a Theranostics Center." J Nucl Med 63(12): 1836-1843.
  5. Hustinx, R., et al. (2022). "An EANM position paper on the application of artificial intelligence in nuclear medicine." Eur J Nucl Med Mol Imaging 50(1): 61-66.

 

 

 

           

 

LA FORMIDABLE RÉVOLUTION TECHNOLOGIQUE DU CT SCANNER AU SERVICE DE L’HOMME ET DE LA SCIENCE

Le CT scanner (CT) ou tomodensitométrie a été inventé par Sir Godfrey Hounsfield au début des années 1970 et a été considéré comme une des avancées majeures en radiologie depuis la découverte des rayons X. Cette découverte lui a valu en association avec Allen Cormack un prix Nobel de médecine et physiologie en 1979. Les premiers CT étaient d’abord dédiés à l’étude du cerveau mais très rapidement la technique s’est étendue à l’étude de l’entièreté du corps humain. Le principe de la TDM est d’utiliser un faisceau de rayons X dont l'absorption par l'organisme est mesurée selon de multiples incidences par un système de détection. Les informations quantitatives issues des interactions du rayonnement et de la matière constituent des données numériques. Ces données sont traitées et reconstruites secondairement par l'ordinateur en une image selon un calcul matriciel. Les premiers CT nécessitaient des temps d’acquisition et de reconstruction des images fort longs (de l’ordre de 30 minutes pour un CT cérébral). Jusque en 1989, la technologie CT reposait sur l’acquisition séquentielle à l’aide d’une rangée de détecteurs (technique mono coupe). Cette technique consiste en une succession d'acquisitions de coupes axiales indépendantes les unes des autres. Au début des années 1990, l'introduction du scanner spiralé a constitué une révolution technologique autorisant l'acquisition d'un volume sans discontinuité anatomique. Des applications diverses en ont découlé, en particulier les techniques d'angioscanographie, mais également toutes les techniques de reconstructions tridimensionnelles. A partir de 1992, nous avons assisté à une accélération des vitesses d’acquisition grâce au développement de CT scanners double coupe et très rapidement ensuite des technologies multi-coupe permettant une acquisition simultanée de plusieurs coupes par unité de temps. Cette amélioration technique a permis d'obtenir des coupes infra-millimétriques sur de larges volumes d’exploration et d’imager l’entièreté du thorax par exemple en une courte apnée chez des patients dyspnéiques. L’introduction de techniques de synchronisation cardiaque pendant l’acquisition CT ont autorisé l’exploration non invasive du cœur et des artères coronaires. Certains modèles de CT scanners de dernière génération permettent actuellement l’acquisition d’un volume de 16 cm en un tour de spire et ainsi évaluer la perfusion myocardique et pulmonaire en une rotation (< 1 seconde). L’amélioration des vitesses de post-traitement ont permis également la réalisation d’explorations virtuelles comme la colonoscopie. De façon concomitante, sont apparus de nouveaux algorithmes de reconstruction appelés itératifs qui ont permis de réduire la dose d’irradiation délivrée au patient tout en améliorant la qualité d’image. Dernièrement, les algorithmes développés par l’intelligence artificielle devraient encore améliorer la qualité d’image avec des doses d’irradiation encore moindres.Depuis plus de 10 ans, est apparue une nouvelle technique tomodensitométrique appelée CT à double énergie, qui fait référence à l’utilisation de deux spectres d’énergie lors de l’acquisition des images; on l’appelle également de façon courante TDM spectrale. En faisant l'acquisition d'images du même objet à différentes énergies (habituellement à 80kVp et 140 kVp), la TDM spectrale est non seulement capable de restituer la structure anatomique de l'objet imagé (TDM conventionnelle) mais également d’approcher la composition d'un élément contenu dans l'objet (TDM spectrale). Il est ainsi possible par exemple d’analyser la répartition de l’iode au sein du volume imagé, soustraire automatiquement l’iode injecté dans le volume examiné, diminuer le volume de produit de contraste injecté en reconstruisant les images dans différents domaines virtuels d’énergie.  Récemment, les détecteurs de rayons X à comptage photonique avec discrimination spectrale ont été développés dans le domaine de la tomodensitométrie médicale. Ceux-ci ont le potentiel non seulement d'améliorer la qualité de l'imagerie par rayons X, comme l'augmentation de la résolution spatiale, mais aussi d'ouvrir un champ nouveau d'applications comme l'imagerie spectrale multiénergétique avec une différenciation encore plus grande des matériaux.

Retraçant rétrospectivement mon parcours, je réalise combien j’ai eu la chance, tout au long de celui-ci, d’avoir été entouré de membres éminents de notre Compagnie.

Dès le début de mes études de médecine, le Professeur GEREBTZOFF m’a donné un penchant inaliénable pour la neuroanatomie. Ensuite le Professeur FRANCK m’a transmis son expérience inégalable de la séméiologie neurologique. Anatomie et neurologie ont trouvé dans la neurochirurgie la source de mon épanouissement. Je fus le dernier assistant engagé par le Professeur BONNAL et le premier neurochirurgien croisé dans son service fut le docteur BORN à qui je voue une admiration pour son talent chirurgical et sa rigueur.

Très tôt, le goût pour la recherche s’est fait sentir et c’est à l’occasion de mon travail dans le laboratoire du Professeur GEREBTZOFF que j’ai eu la chance de rencontrer le Professeur BROTCHI. Avec beaucoup de plaisir, nos chemins se sont souvent croisés ultérieurement. Lorsque le Professeur Gustave MOONEN m’a proposé de travailler sous sa direction, il a radicalement orienté mon avenir. Il me suggéra d’étudier la moelle épinière traumatique, vaste sujet qui allait me conduire à remettre en question des dogmes aussi tenaces que celui émis par RAMON Y CAJAL : le système nerveux central lésé ne se répare pas… Mes travaux ont porté sur le développement d’un modèle expérimental de lésion médullaire mimant la situation observée chez l’être humain, sur l’étude de l’évolution naturelle de cette lésion, des stratégies de réparation par divers transplants cellulaires, et sur la reconstruction tridimensionnelle de la moelle lésée par des matrices orientées. Ce travail, soutenu par le FNRS, la FMRE, la Fondation Léon Fredericq, m’a conduit à présenter, déjà en 1994, devant cette Compagnie, des résultats de la transplantation de cellules de Schwann syngéniques adultes.

Parallèlement, et dans le contexte de mon activité clinique, l’étude des lésions médullaires a concerné le syndrome centro-médullaire cervical aigu traumatique exploré par l’IRM et corrélé aux données cliniques et anatomopathologiques de moelles disponibles dans de vastes neurothèques, dont celle des Professeurs KAKULAS (Perth, Australie) et BUNGE (Miami, É.-U).

Ma pratique clinique s’est initialement et naturellement attachée à mon domaine d’intérêt en recherche fondamentale, se dirigeant vers la traumatologie rachidienne et crânienne. Plusieurs publications ont eu pour sujet le traitement chirurgical des fractures de la base du crâne. Dès le début de mon activité chirurgicale, mon attrait s’est aussi porté vers la neurochirurgie vasculaire et surtout l’exclusion chirurgicale des anévrismes intracrâniens que je continue de pratiquer régulièrement générant une collaboration scientifique Europe-Canada, vers la pathologie hypophysaire pour laquelle le CHU de Liège possède une longue expertise et vers les tumeurs cérébrales, dont les schwannomes vestibulaires, les méningiomes et surtout les gliomes. Ces derniers font l’objet d’une intense activité de recherche grâce à une interaction très étroite avec le Giga Neuroscience de l’ULiège.

Enseigner a toujours été un puissant moteur à ma motivation universitaire. Commencé très tôt avec les démonstrations de neuro-anatomie dans le service du Professeur GEREBTZOFF, l’enseignement s’est poursuivi pendant tout mon parcours me menant à assurer le cours de neurochirurgie aux étudiants dès 2004. Avec le même enthousiasme, de nombreuses conférences, des démonstrations de dissection, des retransmissions en direct d’opérations pour le festival Imagésanté, la création de podcasts destinés aux étudiants, la présidence de la Société belge de Neurochirurgie ont ponctué cette fonction. Plus récemment, ma nomination au poste de Président du Département des Sciences cliniques a donné à cette mission une dimension pédagogique supplémentaire en élargissant mon champ d’action à l’ensemble des cours destinés aux étudiants du master de médecine.


LE CONCEPT « ONE HEALTH » DANS L’APRÈS COVID

Depuis près de vingt ans, le concept « One Health » qui peut se traduire en « Une seule santé » s’est imposé progressivement comme la meilleure manière de rencontrer des problèmes sanitaires qui se développent à l’interface entre population humaine et animales. Le virus responsable de la grippe aviaire à potentiel pandémique, dont l’épidémiologie est influencée par la dynamique migratoire des oiseaux sauvages et par les modes d’élevage et de commercialisation de la volaille en est un excellent exemple. La question de la résistance aux antibiotiques et des politiques visant à réduire leur usage en agriculture et en santé humaine en est une autre. Porté par les organisations internationales comme l’OMS, la FAO, l’OIE ou le PNUE, ce principe « One Health » se définit aujourd’hui comme une « approche intégrée et unificatrice qui vise à équilibrer et optimiser durablement la santé des personnes, des animaux et des écosystèmes ». Le fait même de reconnaître que notre santé ne peut être considérée isolément de ce qui nous entoure est une évolution remarquable, mais ce concept peine à se faire des acteurs de terrain. Il y a plusieurs raisons à cela. Tout d’abord, l’opérationnalisation du « One Health » s’est surtout focalisée autour de certains thèmes auxquels les professionnels de santé ne sont pas forcément exposés dans leur pratique quotidienne : zoonoses, maladies tropicales négligées, résistance aux antibiotiques, virologie. Ensuite, le concept a une composante institutionnelle forte parfois éloignée des réalités du terrain médical. Enfin, dans sa définition première, qui croise santé humaine, animale et environnementale, le concept n’intègre pas la dimension sociale ou collective de la santé. L’exposé introduira la notion complémentaire de « santé commune » qui envisage la santé à l’échelle de l’individu, de la société et des écosystèmes, pour montrer comment cette approche permet de mieux intégrer les facteurs sociaux qui furent déterminants dans la lutte contre la pandémie de Covid-19. 

 

 

 

 

 

 

A LA RECHERCHE DE MÉDICAMENTS D'ORIGINE NATURELLE 

Mes travaux de recherches sont développés au sein du Centre Interdisciplinaire de Recherche sur les Médicaments (CIRM, https://www.cirm.uliege.be ), dont j’assure la direction depuis octobre 2020, et plus particulièrement au sein du laboratoire de Pharmacognosie http://www.lpg-uliege.be ), qui en fait partie. Au niveau de l’enseignement, j’assure au sein du Département de Pharmacie de l’Université de Liège les enseignements relatifs à la pharmacognosie, à la phytochimie et à la phytothérapie.

Mes recherches sont principalement consacrées à l’identification de substances naturelles (= métabolites) possédant des propriétés biologiques intéressantes et valorisables dans le domaine médical. En 25 années de carrière scientifique, plus d’une centaine de composés naturels ont été purifiés, isolés, testés pharmacologiquement, et leur structure élucidée. De nouvelles techniques métabolomiques développées au sein de notre centre de recherche ont notamment été utilisées pour contribuer à l’identification de métabolites d’intérêt. Parmi les substances identifiées ces dernières années, plus de quarante possédaient une structure nouvelle, et quatre possédaient un squelette complètement original. Parmi ces produits, on peut particulièrement citer la poupartone (cyclohexénone), la strychnobaillonine (alcaloïde bisindolique de squelette original) et la strychnohexamine (seul alcaloïde trisindolique naturel connu à ce jour). Est également particulièrement intéressante la série des alcaloïdes bisindoliques (groupes de la strychnopentamine et de la sungucine) possédant des propriétés antiplasmodiales ou anticancéreuses prometteuses. Ces travaux bénéficient de la mise en place au sein du CIRM d’un savoir-faire en chromatographie préparative et d’une plateforme RMN, ainsi que d’une plate-forme d’évaluation in vitro et in vivo des propriétés antipaludiques. Cet outil est à l’origine de nombreuses collaborations nationales et internationales. Je me suis donc particulièrement spécialisé ces dernières années dans la purification de substances naturelles possédant des propriétés antipaludiques potentielles, principalement à partir de plantes traditionnellement utilisées et donc sélectionnées sur une base ethnopharmacologique, ce qui explique ma forte implication dans des projets de coopération internationale avec des pays africains, comme par exemple le Rwanda. Outre l’objectif d’identifier une nouvelle molécule pouvant in fine devenir un médicament, il peut aussi s’agir de valoriser l’utilisation locale de plantes médicinales sous forme de médicaments traditionnels améliorés (MTA) tels que recommandés par l’OMS. Enfin, je travaille également sur le développement de méthodes de contrôle de médicaments à base de plante (phytomédicaments), notamment  comme expert à la Direction Européenne pour la Qualité des Médicaments du Conseil de l’Europe à Strasbourg (Pharmacopée Européenne). En conclusion, l’ensemble de ces travaux ont mené à ce jour à de nombreux subsides de recherche, notamment européens, à plus de 200 publications dans des journaux nationaux et internationaux et à la promotion ou co-promotion de plus de vingt thèses de doctorat.

 

 


ÉTUDE DES INTERACTIONS ENTRE LES GAMMAHERPÈSVIRUS ET LE SYSTÈME IMMUNITAIRE DE LEUR HÔTE : QUAND DES VIRUS NOUS AIDENT À MIEUX COMPRENDRE LE FONCTIONNEMENT DU SYSTÈME IMMUNITAIRE

Les gammaherpesvirus (γHVs) sont parmi les virus les plus répandus au sein des populations animales et humaines. Ainsi, le virus d'Epstein-Barr (EBV) et l’herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi infectent respectivement environ 90% et jusqu'à 50% des êtres humains dans le monde. Ces virus ont d'abord été étudiés car ils sont associés à une série de pathologies importantes telles que la mononucléose infectieuse, des cancers comme le lymphome de Burkitt ou le sarcome de Kaposi chez les personnes immunodéprimées et même la sclérose en plaques. Cependant, à côté de ces maladies, les infections par les γHVs restent asymptomatiques chez la plupart des individus immunocompétents mettant en évidence le grand degré d'adaptation de ces virus à leurs hôtes. Notre laboratoire tente de décrypter ces interactions hautement régulées afin d'apporter de nouvelles perspectives dans notre compréhension de la persistance de certaines infections virales mais aussi plus généralement sur le fonctionnement de notre système immunitaire.

Nous nous sommes d’abord intéressés à l’échappement de la réponse immune humorale. En effet, étant donné que ces virus persistent au sein de leur hôte pendant la vie entière, ils doivent donc être capables de se transmettre en présence d’une réponse humorale à leur encontre. A cette fin, ils peuvent utiliser certaines de leurs glycoprotéines comme leurre pour détourner la réponse immunitaire des cibles de neutralisation et favoriser l'infectivité des virions par le biais d'une infection dépendante des récepteurs Fc. Par ailleurs, la plupart des glycoprotéines d’entrées subissent des changements de conformation qui ne révèlent les cibles de neutralisation qu’une fois qu’elles ne peuvent plus être atteintes par les anticorps. Enfin, ces virus exploitent les sucres liés à leurs glycoprotéines comme des boucliers les protégeant de la reconnaissance par le système immunitaire. Comprendre ces différents mécanismes nous permet de mieux identifier les cibles prioritaires de neutralisation afin de développer de meilleurs vaccins, une approche appelée vaccinologie structurale. Cela permet également d’envisager l’utilisation à l’encontre de ces infections de nouvelles molécules, telles que des lectines ciblant les sucres de surfaces, en complément des anticorps neutralisants puisque l’échappement de l’un favoriserait la reconnaissance par l’autre.

A côté de ces mécanismes d’évasion de la réponse immune humorale, nous voulons également comprendre comment ces infections virales persistantes influencent sur le long terme la réponse immune de l’hôte. En effet, les microorganismes symbiotiques et pathogènes sont des facteurs environnementaux majeurs qui jouent un rôle fondamental dans l'induction, la formation et la fonction des réponses immunitaires de l'hôte. Cette interaction ne se limite pas à l'induction de la tolérance aux microorganismes commensaux ou à l'immunité contre les agents pathogènes, mais s'étend à de multiples aspects de l'homéostasie de l'hôte, comme le métabolisme, par la régulation du système immunitaire inné. Jusqu'à récemment, la plupart des études sur le microbiome se concentraient sur les bactéries et l'influence d'autres agents, tels que les virus, a été sous-estimée. En particulier, les virus qui infectent chroniquement les mammifères, comme les γHVs, influencent beaucoup plus la physiologie de l'hôte que la simple destruction des tissus qui a fait l'objet jusqu’à ce jour de la majorité des travaux sur les virus. Ainsi, nous avons pu montrer que ces virus influençaient sur le long terme les cellules myéloïdes de l’organisme tant au niveau local que systémique. Ces interactions complexes ont non seulement un effet sur le développement des réponses immunes à l’encontre de ces virus eux-mêmes mais également des réponses à l’encontre d’autres virus, d’allergènes ou d’auto-antigènes. Nos résultats suggèrent que cette empreinte laissée par ces infections virales pourrait être un facteur environnemental majeur expliquant la variation des réponses immunes entre individus. Mieux comprendre cette variation permettra sans aucun doute de développer de nouvelles approches thérapeutiques adaptée à chaque patient en fonction de son historique infectieux.

DU FACTEUR TAU À LA PATHOLOGIE TAU 

En 1975, Weingarten et al. identifient la protéine tau comme un facteur qui favorise la polymérisation des dimères de tubuline en microtubules (1). Dix ans plus tard, Jean-Pierre Brion et al. visualisent tau comme le constituant majeur des paires de filaments appariées en hélice (PHF) s’accumulant dans les neurones en dégénérescence dans la maladie d’Alzheimer (2). Actuellement, six isoformes majeures de protéines tau ont été identifiées dans le cerveau humain. Elles possèdent trois (3R) ou quatre domaines de liaison aux microtubules (4R) générées par épissage alternatif à partir d’un gène unique situé le chromosome 17. Ces six isoformes s’agrègent pour former les PHF (3).

Il existe une progression spatio-temporelle de la neurodégénérescence liée à l’agrégation de tau et les protéines tau-PHF dans le cerveau des patients atteints de MA. Cette progression est très bien corrélée au statut cognitif de ces patients (4,5). Cependant, la protéine tau ne s’agrège pas seulement dans la maladie d’Alzheimer mais également dans de nombreuses maladies apparentées appelées tauopathies. Là encore, les symptômes cliniques sont bien corrélés à l’agrégation de la protéine tau même s’il existe une grande hétérogénéité de la pathologie tau dans les tauopathies : sous-populations cellulaires différentes (neurones, astrocytes…), différentes isoformes de protéines tau (3R ou 4R), différentes structures filamenteuses (6,7,8).

La découverte des mutations sur le gène de tau, MAPT, dans certaines formes familiales de dégénérescence lobaire fronto-temporale permet non seulement de confirmer le lien tau et neurodégénérescence mais aussi de développer des modèles expérimentaux des tauopathies (3,9). Cela contribue à comprendre la complexité de la pathologie tau : la protéine tau pourrait s’agréger du fait de changements de sa concentration, d’épissage alternatif, de modifications post-traductionnelles, de conformation, de dégradation… (3,6,10). Cette agrégation de tau pourrait même avoir une fonction physiologique de neuroprotection (11,12).

Ces dernières années, la protéine tau a été impliquée dans d’autres fonctions biologiques et dans d’autres organes que le cerveau. Tau est une protéine impliquée dans la signalisation à l’insuline en se liant entre autres à la phosphatase PTEN (13-15); tau protège les acides nucléiques et participe à l’organisation de la chromatine (16-19); tau est sécrétée de façon physiologique et pathologique, elle a des propriétés de type prion (6,20,21). Tau est retrouvée physiologique dans les muscles, le rein, le pancréas… mais aussi de façon pathologique dans certains cancers où elle leur permet d’acquérir une résistance à la radio-/chimio- thérapie (22,23).

Tau est donc une cible thérapeutique dans les tauopathies et les cancers. Plusieurs approches ciblant tau sont en cours de développement ou en essai clinique (6,24,25). Les petites molécules qui modulent sa phosphorylation, sa conformation, sa dégradation ont donné différents résultats, de l’abandon à l’essai clinique (26-30). Récemment les oligonucléotides anti-sens et l’immunothérapie sont deux approches majeures pour cibler cette protéine tau (31-35).

Tau reste une protéine mystérieuse à la fois protectrice et tueuse où son environnement homéostasique a un rôle essentiel (36-40).

1. Weingarten MD, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1975;72(5):1858–62.

2. Brion JP, et al. Arch Biol Brux. 1985;95:229–35.

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40. Sexton C, et al. Alzheimers Dement. 2022;18(5):988–1007.

LYMPHATIC VESSELS IN CANCER, INFLAMMATION AND IMMUNITY 

My research has generally focused on the regulatory roles of lymphatic vessels – in maintaining fluid balance, shaping local inflammatory environments, and managing adaptive immune responses. These play out particularly in cancer and chronic inflammation, where first understanding these roles are fundamental to subsequently designing strategies to control them for therapeutic reasons. We have uncovered fundamental roles for lymphatic endothelium in (i) controlling immune cell trafficking out of tissues and into lymph nodes, (ii) activating and modulating adaptive T cell responses, (iii) shaping the tumor immune microenvironment, (iv) promoting T cell memory, and (v) shaping chronic allergic airway responses. Together, these findings support an emerging viewpoint that lymphatic vessels play critical roles in fine-tuning immune responses that are important for resolving inflammation and preventing autoimmunity while promoting immunological memory. 

RÉCEPTEURS NUCLÉAIRES, MALADIES MÉTABOLIQUES ET CARDIOVASCULAIRES

Au sein de l’UMR 1011, que je dirige, nous étudions les mécanismes biologiques et moléculaires contrôlant le développement et la progression de l’obésité, le diabète, la maladie du foie gras et leurs complications cardiovasculaires, afin de développer des stratégies préventives et thérapeutiques. Nous étudions la régulation des gènes impliqués dans ces pathologies et les conséquences de leur dérégulation, avec un intérêt particulier pour des facteurs de transcription spécifiques : les récepteurs nucléaires qui constituent des cibles thérapeutiques potentielles. Nos études précédentes ont caractérisé les récepteurs nucléaires, tels que PPARs, FXR et Rev-erbs, en tant que régulateurs métaboliques et cibles pharmacologiques. Nos études ont permis une meilleure compréhension des effets secondaires des ligands synthétiques des récepteurs nucléaires utilisés actuellement dans les thérapies ou en cours de développement. Durant les dernières années, nous avons contribué significativement à :

•    démontrer l’implication des récepteurs nucléaires dans les perturbations du métabolisme et de l’équilibre énergétique;

•    démontrer le rôle régulateur des récepteurs nucléaires dans les processus inflammatoires dans le foie, tissu adipeux et la paroi vasculaire;

•    mieux comprendre les mécanismes moléculaires par lesquels les récepteurs nucléaires modulent la progression des maladies métaboliques et cardiovasculaires.

Les objectifs actuels de notre laboratoire visent à comprendre la contribution des récepteurs nucléaires dans la pathophysiologie du diabète de type 2, puis à évaluer le potentiel thérapeutique de ligands sélectifs pour ces récepteurs dans la prévention et le traitement des maladies métaboliques et leurs complications cardiovasculaires. Plus précisément, les objectifs de recherche sont :

•    de mieux comprendre les fonctions de récepteurs nucléaires émergeant comme des régulateurs métaboliques importants (PPAR, FXR, Reverbα, RORα et les récepteurs orphelins);

•    d’étudier la contribution des cellules du système immunitaire dans la pathophysiologie du diabète et des maladies cardiovasculaires et leur régulation par les récepteurs nucléaires;

•    d’identifier et de valider les récepteurs nucléaires et les cofacteurs qui leur sont associés en tant que possibles cibles thérapeutiques innovantes.

Ces travaux ont donné lieu à la publication de >900 articles. Prix: ISI (# citations); Highly Cited Researcher de Clarivate Analytics 2018 & 2022; classement 2022 des Top 1000 Scientists en médicine par Research.com (#177 mondial et #1 en France; research.com/scientists-rankings/medicine).

Web of Science (02/2022): citations: 75177; h-index: 141; moyenne des citations/article: 73 Google Scholar (11/2022): citations: 121538; h-index: 174.

 

DE LA MÉGACARYOPOÏESE NORMALE AUX NÉOPLASMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS

J’ai initialement une formation médicale et au cours de mon internat en médecine à Paris, je me suis intéressé à l’hématologie qui était quasiment à l’époque la seule discipline médicale couplant médecine et biologie. J’ai alors décidé pour mieux comprendre les maladies hématologiques de faire des études scientifiques avec d’abord un master, puis une thèse de sciences de 3ème cycle.

J’ai alors effectué les débuts de ma carrière de recherche dans l’unité INSERM de Jean Rosa et dans l’équipe de Mme Janine Breton Gorius à l’hôpital Henri Mondor en travaillant initialement sur l’érythropoïèse et la mégacaryopoïèse, puis au cours des années sur la mégacaryopoïèse. Les circonstances ont voulu que je me consacre essentiellement à une carrière scientifique à l’INSERM en ne gardant initialement que des gardes en hématologie et une consultation, puis uniquement une consultation hospitalière.

Mes principaux apports scientifiques ont été la mise au point chez l’homme des premières cultures de mégacaryocytes, puis de caractériser la différenciation mégacaryocytaire à l’aide d’anticorps monoclonaux, puis d’étudier en détail la polyploidisation des mégacaryocytes et le rôle du cytosquelette d’actine dans la formation des proplaquettes. Deux découvertes essentielles ont été faites au cours de cette recherche : - avec l’équipe de PH Roméo la mise en évidence que GATA1 n’était pas seulement un facteur de transcription essentiel pour l’érythropoïèse, mais également pour la mégacaryopoïèse – avec F. Wendling de montrer que le récepteur orphelin MPL était le récepteur de la thrombopoïétine, facteur alors présomptif de la régulation de la formation des plaquettes, ce qui a conduit à purifier et identifier la thrombopoïétine et à cloner son gène

En parallèle de ce travail fondamental, nous avons appliqué ces connaissances à de nombreuses pathologies, en particulier à la caractérisation des leucémies aiguës érythroblastiques et mégacaryoblastiques et à la compréhension du mécanisme de nombreuses thrombopénies congénitales. Cependant le fait que la surexpression de la TPO chez la souris induisait une maladie proche de la myélofibrose primaire nous a poussé à travailler sur les néoplasmes myéloprolifératifs, d’abord sur le mécanisme du développement de la myélofibrose, puis sur la physiopathologie des néoplasmes myéloprolifératifs. C’est à ce moment que nous avons développé une collaboration étroite avec S. Constantinescu (Bruxelles).

Nous avons été les premiers à montrer que JAK2V617F était la principale mutation motrice des néoplasmes myéloprolifératifs et que cette mutation localisée dans le domaine pseudo kinase entraînait une activation constitutive de JAK2 en présence de récepteurs homodimériques comme MPL et R-EPO. Nous avons alors développé différents modèles murins qui nous ont permis de récapituler la pathogénie humaine et de servir de plateforme préclinique pour en particulier étudier les effets de l’IFN sur la maladie JAK2V617F. Nous avons pu montrer chez les patients que JAK2V617F entraînait une amplification du clone mais essentiellement dans les stades terminaux de la différenciation. Une minorité de patients avait une amplification du clone au niveau des progéniteurs. L’étude de ces patients nous a permis de montrer la présence de mutations ou de délétion dans le gène TET2 et nous avons pu montrer que l’on retrouvait fréquemment des mutations de TET2 dans la plupart des hémopathies malignes myéloides. Nous avons pu alors montrer que les mutations de TET2 entraînaient un avantage clonal aux cellules souches mutées. Ce résultat a ensuite été confirmé chez la souris dans un modèle de souris TET2 KO développé avec O. Bernard.

Nos travaux plus récents ont été centrés sur les mutations de la calréticuline, mutations motrices les plus fréquentes après JAK2V617F. Avec l’équipe de S Constantinescu nous avons montré que la transformation était essentiellement liée à une activation de MPL par les mutants de la calréticuline qui se comportaient un peu comme une thrombopoïétine anormale. La modélisation de la maladie chez la souris a surtout montré que les mutants de la calréticuline agissaient essentiellement sur les cellules souches hématopoïétiques avec un effet beaucoup plus important que JAK2V617F et sur la lignée mégacaryocytaire. Très récemment dans un travail collaboratif avec la compagnie INCYTE nous avons pu montrer que des anticorps dirigés spécifiquement contre la calréticuline mutée était capable de cibler les cellules initiatrices de la maladie et d’entraîner une rémission prolongée de la maladie offrant des perspectives thérapeutiques encourageantes.

Ma carrière professionnelle a été largement dominée par une pratique clinique en médecine interne et une recherche clinique portant sur les maladies autoimmunes et systémiques. J’ai également exercé des fonctions de responsabilité dans diverses institutions françaises dans le domaine de la Santé. Les divers travaux exercés au sein de sociétés savantes internationales et nationales m’ont valu un certain nombre de témoignages de reconnaissance que je détaillerai brièvement.

1° Pratique clinique en médecine interne et recherche clinique : de 1981 à 2014 j’ai exercé les fonctions de chef de service de Médecine Interne à l’hôpital Avicenne de Bobigny, puis à l’hôpital Cochin. C’est grâce à l’exercice clinique que j’ai développé la recherche dans les maladies systémiques et autoimmunes, particulièrement dans le lupus systémique, la sclérodermie systémique, le syndrome de Gougerot-Sjögren et les vascularites systémiques. L’accomplissement le plus important a été réalisé dans le domaine des vascularites systémiques ou j’ai été largement impliqué dans la description, la classification et surtout le traitement de ces maladies. Ceci a pu être mené à bien grâce au Groupe Français d’Étude des Vascularites que j’ai crée il y a plus de 40 ans.

  • J’ai mis au point le traitement des vascularites dues à des agents infectieux viraux et montré que la périartérite noueuse due au virus de l’hépatite B pouvait être guérie par un traitement antiviral et un traitement adjuvant d’échanges plasmatiques. Ce principe thérapeutique a été largement appliqué aux cryoglobulinémies dues au virus de l’hépatite C.
  • J’ai été le promoteur de l’utilisation du cyclophosphamide par voie intraveineuse à la place de la forme orale dans l’induction de la rémission des vascularites nécrosantes.
  • J’ai également mis au point le traitement d’entretien des vascularites associées aux ANCA par le rituximab selon un schéma qui a été ensuite adopté par les autorités de Santé internationales (FDA et EMA).

2° Responsabilités organisationnelles françaises et sociétés savantes internationales :

  • J’ai été membre de la commission qui a créé les centres de références Maladies Rares en France.
  • J’ai aussi présidé durant quatre ans le Centre National de la Recherche Clinique qui a la charge d’attribuer les crédits de recherche clinique aux équipes qui soumettent des projets.
  • J’ai également présidé le Conseil scientifique de l’Établissement Français du Sang.
  • Enfin j’ai été membre du Collège de la Haute Autorité de Santé et président de la Commission de la Transparence qui évalue les médicaments en France.

3° Sociétés savantes et reconnaissances nationales et internationales.

  • J’ai présidé plusieurs sociétés savantes françaises et internationales : Société Française de Médecine Interne, Société Française d’Hémaphérèse, World Apheresis Association.
  • Un certain nombre de distinctions m’ont été données, parmi lesquelles : Master de l’American College of Rheumatology, Honorary Fellow of the Royal College of Physicians, Honorary Fellow of the American College of Physicians, Honorary Fellow of the European Federation of Internal Medicine, Professeur Honoraire de la Faculté de Médecine de Lima (Pérou).

ÉPIDÉMIOLOGIE CLINIQUE ET POPULATIONNELLE EN PÉDIATRIE 

Dans les pays avec des économies avancées, la population comprise dans la tranche d’âge allant de la période post-néonatale précoce à l’âge adulte a deux particularités principales : avoir le taux de mortalité le plus bas des différents âges de la vie et être immature. Les conséquences au niveau de la population de ces particularités sont que les enfants sont très souvent malades, notamment durant la première enfance, mais que l’issue de ces affections est dans l’immense majorité des cas favorable. Il en résulte une attente contradictoire de la part des parents, et plus généralement de la société, que (i) les procédures médicales invasives soient minimisées, (ii) que les événements graves (décès, retards diagnostiques) soient aussi minimisés et (iii) que ces affections puissent ‘‘guérir vite’’. Cette triple attente créée des contraintes cliniques et de santé publique majeures : (i) faire un tri précoce et efficace entre les rares affections graves et les affections bénignes au sein desquelles elles sont ‘‘noyées’’, (ii) avoir une obligation de résultats de 100%, et (iii) disposer d’‘‘un médicament pour tous les symptômes’’, efficace et sans danger. Le tout chez des patients dont l’immaturité rend les signes cliniques moins performants, les données pharmacologiques adultes non transposables et les conséquences à long terme des stratégies suboptimales parfois désastreuses.

Mon groupe de recherche produit des connaissances nouvelles pour éclairer les questions cliniques et de santé publique générées par les particularités de la pédiatrie en évaluant de manière précise les bénéfices, les risques et le rapport bénéfice-risque de différentes stratégies. Nos travaux ont pour objectif d’avoir des retombées pratiques en pédiatrie quel que soit le niveau de soin : programmes de prévention, de dépistage et de repérage en population, soins dans les cabinets des médecins de premier recours et les services d’Urgences ou d’hospitalisation conventionnelle ou de réanimation. Notre objectif est d’optimiser les soins courants avec une démarche mêlant une évaluation des pratiques, une évaluation de la performance en situation réelle et de l’applicabilité des recommandations de pratique clinique, et la production d’outils et de stratégies diagnostiques ou thérapeutiques et de recommandations de pratique clinique valides. Nos travaux nécessitent parfois le développement d’outils méthodologiques épidémiologiques. Nos travaux peuvent schématiquement être présentés sous trois axes : (i) prédiction diagnostique, (ii) analyse systémique des soins suboptimaux, et (iii) pharmaco-épidémiologie. Nous déterminons les thèmes de recherche au sein de ces axes en fonction de la morbi-mortalité qui leur est associée en population. Nos travaux ont ainsi abordé des problématiques variées en infectiologie, endocrinologie, oncologie, gastro-entérologie, pneumologie, nutrition ou protection de l’enfance. Beaucoup de nos travaux sont conduits dans le cadre de collaborations académiques nationales et internationales, de collaborations avec les autorités de santé ou des industriels.

 

 

 

 

GÉNÉTIQUE DES DIABÈTES, DU MULTIFACTORIEL AU MONOGÉNIQUE

La génétique a réalisé d’énormes progrès récemment, tant au niveau des connaissances que des technologies, avec des applications et perspectives en santé publique qui évoluent très rapidement. Depuis le début de ma carrière, j’ai consacré mes recherches à l’étude génétique des maladies, initialement en participant au développement des stratégies et méthodes d’analyse génétique et à l’établissement des cartes génétiques, puis en contribuant au décryptage génétique de maladies monogéniques et multifactorielles, principalement les diabètes juvéniles.

L’activité de recherche du groupe « Génétique des diabètes » que je dirige à l’Institut Cochin cible plus particulièrement les effets génétiques forts dans les diabètes. La plupart des cas de diabète juvénile sont diagnostiqués diabète de type 1 (DT1), une maladie reconnue comme multifactorielle, faisant intervenir des facteurs génétiques et des risques liés à l’environnement. Les études d’association pangénomique (GWAS) ont permis d’identifier, en plus des gènes HLA associés avec à un risque élevé de DT1, plus de 90 gènes associés au DT1 avec un risque modeste. Constatant que ces gènes ne pouvaient pas expliquer la totalité de l’héritabilité du DT1, nous avons de longue date fait l’hypothèse de l’existence de formes monogéniques de diabète, que nous recherchons par des études génétiques dans des cohortes de patients et familles de diabétiques sélectionnés selon des critères cliniques, familiaux et populationnels. L’étude de formes cliniques particulières de diabètes (diabètes néonataux et diabètes syndromiques) nous a permis d’identifier plusieurs gènes responsables de formes monogéniques de diabète, dont EIF2AK3 (syndrome de Wolcott-Rallison), GLIS3 (diabète néonatal et hypothyroïdie congénitale) et ONECUT1 (diabète néonatal, hypoplasie du pancréas et absence de vésicule biliaire). Nous avons également mis en évidence des contributions génétiques spécifiques de populations, comme par exemple au Liban, où des mutations bialléliques du gène WFS1 sont une cause monogénique significative de diabète juvénile, non nécessairement syndromique. Les gènes responsables de formes monogéniques de diabète appartiennent à diverses voies métaboliques essentielles au développement, au fonctionnement et à la survie des cellules beta pancréatiques sécrétrices d’insuline, dont le développement du pancréas, diverses fonctions de la cellule beta, la réponse immune, et peuvent également concerner plusieurs organes. Certains de ces gènes sont partagés entre plusieurs formes de diabète, comme le gène GLIS3 (diabète néonatal syndromique monogénique récessif et diabète multifactoriel de type 1 et de type 2), et le gène ONECUT1 (diabète néonatal syndromique monogénique récessif, diabète monogénique dominant, diabète de type 2 multifactoriel). Ainsi, ces formes monogéniques de diabète peuvent être considérées comme des «modèles humains», qui permettent de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans les diabètes et dont l’intérêt dépasse donc les seules formes monogéniques. Ces recherches ont des conséquences et des perspectives importantes en santé publique, en permettant le diagnostic de ces formes monogéniques, l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et dans certains cas l’optimisation du traitement en fonction du gène altéré (médecine de précision). Ces traitements pourraient également bénéficier aux formes fréquences de diabète, du fait des mécanismes partagés entre diabètes. Enfin, nous devons rester extrêmement vigilants, particulièrement dans le cas du diabète où la demande est forte, pour que les outils génétiques maintenant disponibles soient utilisés à bon escient et dans la limite de leur informativité et de leur capacité prédictive.

SANTÉ NUMÉRIQUE ET INTELLIGENCE AUGMENTÉE 

S’il est accepté que la bonne maîtrise de l’information est un des enjeux majeurs pour assurer la qualité et la sécurité de la pratique médicale, force est de constater que la production des soins reste une industrie dangereuse. On estime en effet que les erreurs médicales sont actuellement la troisième cause de mortalité après les pathologies cardiovasculaires et les cancers. Ces erreurs découlent souvent d’insuffisances dans la communication et le traitement des informations.

Autant dire que les espoirs sont nombreux de voir les outils numériques palier ces déficiences. Depuis des décennies, on s’attelle d’ailleurs au développement de systèmes d’information hospitaliers, de dossiers médicaux informatisés, et d’outils d’aide à la décision médicale. Puis il s’est agi de connecter les différents professionnels des réseaux de soins avec des outils de cybersanté et de télémédecine. Enfin, les patients et leurs familles ont intégré ces démarches de numérisation, avec des outils leur permettant de participer plus activement à leur prise en charge médicale et au maintien de leur bonne santé.

En parallèle, la numérisation de la biologie avec le séquençage du génome, le développement du World-Wide-Web et des réseaux sociaux, des capteurs biomédicaux et des communications mobiles bidirectionnelles, ouvrent la voie au traitement intelligent de ces masses de données, et permettent d’envisager de mieux comprendre le monde, les déterminants de la santé et les comportements humains, pavant ainsi la voie à une médecine de précision, dite médecine des quatre « P »: personnalisée, participative, prédictive et préventive.

Enfin, la renaissance de l’intelligence artificielle grâce à ces masses de données et à l’augmentation de la puissance des ordinateurs, ouvre des possibilités fascinantes et au moins autant de défis éthiques et sociétaux.

Qu’il s’agisse de l’autonomisation de patients connectés, du transfert des rôles entre professionnels de la santé, de l’automatisation de certaines tâches, ou des enjeux de la durabilité de nos pratiques médicales et de nos systèmes de santé, nous devons construire les bases d’une intelligence augmentée, où le meilleur des technologies du numérique entre en synergie avec le meilleur des capacités humaines. C’est à cette condition que la santé numérique tiendra ses promesses.

En guise d’illustration, j’ai posé la question suivante à une intelligence artificielle : ChatGPT :

« Quel est le futur de la santé numérique ? »

Sa réponse, traduite de l’anglais par une autre intelligence artificielle, DeepL :

« L'avenir de la médecine numérique passera probablement par un recours accru à la technologie pour améliorer la prestation des services de santé. Cela pourrait inclure l'utilisation de la réalité virtuelle pour la formation et la simulation, la surveillance à distance des patients à l'aide de dispositifs portables, et l'utilisation de l'intelligence artificielle pour aider au diagnostic et à la planification des traitements. En outre, comme de plus en plus de données médicales sont disponibles, l'utilisation d'algorithmes d'apprentissage automatique pour identifier des modèles et des tendances dans ces données pourrait contribuer à améliorer la précision des diagnostics et des traitements. Dans l'ensemble, l'utilisation des technologies numériques en médecine a le potentiel d'améliorer la qualité et l'accessibilité des soins de santé pour les populations du monde entier. »

Samedi 18 février 2023 - Séance publique ordinaire

Samedi 25 mars 2023 - Séance publique ordinaire

Samedi 29 avril 2023 - Séance autour de la Médecine de guerre organisée par le Lieutenant-Général Pierre Neirinckx

Samedi 27 mai 2023 - Séance sur la douleur aiguë et chronique et la physiologie de la douleur

Samedi 24 juin 2023 - Séance publique ordinaire

Samedi 9 septembre 2023 - Séance solennelle de remise des Prix (Période 2022)

Samedi 23 septembre 2023 - Séance conjointe avec la KAGB sur l'invalidité liée au BLAST (Zaventem et Maelbeek)

Samedi 21 octobre 2023 - Séance sur les conséquences des dérangements climatiques sur les populations

Samedi 25 novembre 2023 - Séance sur les maladies inflammatoires chroniques

Samedi 16 décembre 2023 - Séance du Président