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Séances 2022


Vendredi 24 juin 2022 - Symposium en présence de Sa Majesté la Reine Mathilde

Les sessions plénières en 4 langues seront bientôt disponible sur notre chaine Youtube

 

quelque photos de l'événement



24 septembre 2022 à 9h. - Symposium conjoint avec l'Académie nationale de Pharmacie (AnP).

Vaccins : de la conception à la pharmacovigilance

 Koen BRUSSELMANS (Sciensano QA vaccines, AFMPS, KULeuven)

Vaccination has a huge impact on the reduction of infectious diseases worldwide. As vaccines are intended to prevent disease, they are administered to the broad population including newborns, children and elderly. Therefore, it is of utmost importance that the quality of vaccines is strictly controlled during their development and production.

Each vaccine needs to be approved by the regulatory authorities before it can be marketed. A marketing authorisation file of a vaccine should contain all the details on the manufacturing process, vaccine characteristics, vaccine testing, vaccine stability, as well as information from toxicology studies in animals and data from safety and efficacy studies in humans. Only when found acceptable and sufficient by the regulatory authorities, a license is granted for a vaccine.

In addition, vaccine manufacturers are inspected by the authorities on a regular base, to verify if vaccine production occurs in accordance with the marketing authorisation file and in agreement with the ‘good manufacturing practices’ (GMP) legislation.

A vaccine batch is defined as the yield of a single production run in a fermentor that is further purified and filled in vials or syringes. The manufacturer has to test each new vaccine batch according to its specifications: a fixed set of test methods for the essential quality parameters with strict acceptance criteria which are included in the marketing authorisation file. In Europe, a unique additional level of quality control exists for vaccines: they also need to be tested by an independent official medicines control laboratory (OMCL) that is part of the EDQM network. An OMCL will repeat the most important specification tests on each vaccine batch. To release a vaccine batch to the market, the test results from both the manufacturer and the OMCL must comply with the acceptance criteria of the vaccine specifications.

Due to this unique control strategy at different levels, vaccines have the most stringent quality control of all medicinal products in Europe.

 

 

Jamila LOUAHED (Head of Vaccines Global Research and Development, GSK Belgium), invitée

The COVID-19 pandemic is an important reminder of how our world would look in the absence of vaccination.  According to the World Health Organization (WHO), only access to clean drinking water rivals vaccination in its ability to help save lives and to reduce disability.  Vaccines are often the only realistic protection against infectious diseases which can pose significant public health risk, as they are often acute in onset, have limited treatment options and can result in death or significant morbidity in otherwise healthy populations. Furthermore, due to the unpredictable incidence and risk of transmission, the cost of disease outbreak and management, and the social and economic damage can be significant.

The key trends of innovation in vaccines are new life science capabilities to better understand new and existing pathogens, new technologies, and new partners. These trends will enable us to expand the benefits of vaccines into new prophylactic areas and develop new therapeutic vaccines.

This acceleration of technological progress provides us with significant advances: unlocking new fields, improving vaccine’s efficacy, faster, simpler, and more efficient development and manufacturing – all elements that are key in a situation like the current COVID-19 pandemic and the opportunities to have an increasingly important role in health and well-being.

 

 

Patrick COUVREUR (Université Paris-Saclay), membre étranger de l'ARMB et membre titulaire honoraire de l’AnP

Les catastrophes sanitaires sont parfois à l’origine de grandes découvertes qui, en apportant une contribution importante à la prévention ou au traitement de maladies graves peuvent faire date dans l’histoire médicale de l’humanité. C’est le cas de l’épidémie du SARS-CoV-2 : la découverte de vaccins ARNm représente, en effet, une révolution, à la fois scientifique et technologique. Le principe en est pourtant simple : un ARN-messager (ARNm) modifié est encapsulé au sein de nanoparticules lipidiques. La séquence codante de l’ARNm modifié permet de produire la protéine « spike » du virus et induire l’immunité vaccinale, tandis que la nanoparticule lipidique va servir de transporteur pour délivrer l’ARNm à l’intérieur des cellules immunocompétentes. L’exposé traitera de ce dernier aspect. Les acides ribonucléiques utilisés pour la vaccination (ARNm) ou pour le développement de nouveaux médicaments (ARNm, ARN interférents, microARN) sont, en effet, des biomolécules particulièrement fragiles, sensibles aux exo- et endonucléases ; leur poids moléculaire élevé et leur caractère polyanionique sont autant de freins à leur pénétration intracellulaire. C’est la raison pour laquelle les vaccins et médicaments à base d’ARN ont mis tant de temps à se développer avant d’aboutir à une réalité clinique. Celle-ci est devenue aujourd’hui possible grâce au développement de nanoparticules lipidiques équipées de lipides ionisables. L’encapsulation dans des nanovecteurs a, en effet, constitué une étape décisive pour l’efficacité de l’ARN, en promouvant son export du compartiment endo-lysosomal vers le cytoplasme cellulaire. A côté de la vaccination, cette plateforme nanotechnologique ouvre maintenant des perspectives séduisantes pour l’application à d’autres vaccins mais aussi dans le domaine thérapeutique avec l’utilisation d’ARN-messagers ou de petits ARN interférents pour exprimer ou réprimer des protéines en vue de guérir des maladies graves dans le domaine de l’oncologie, des maladies neurologiques, cardiovasculaires ou encore en infectiologie.

 

Nathalie GARÇON (CSO de l’Institut de Recherche Technologique BIOASTER), membre correspondant national de l’AnP 

Muriel MOSER (Unité de recherche en immunologie, ULB), invitée

Jamila HAMDANI (AFMPS), membre titulaire de l’ARMB

La pharmacovigilance est définie par l’Organisation Mondiale de la Santé comme étant l’ensemble des activités qui ont trait à la détection, l’évaluation et la prévention des effets indésirables des médicaments.

En temps de crise COVID-19, comment ces trois activités ont-elles été mises en œuvre ? Comment une agence des médicaments s’est-elle préparée à la surveillance des effets indésirables dans le contexte de la première campagne majeure de vaccination de masse du 21e siècle ? Comment les signaux de pharmacovigilance ont-ils été traités ? Comment les actions prises ont-elles été communiquées ? Comment a-t-on géré l’incertitude ?

Tels sont les thèmes qui seront brièvement abordés lors de ce retour d’expérience du point vue d’une cellule d’évaluateurs dans une agence réglementaire des médicaments et des produits de santé.

 

 

 

 

Samedi 22 octobre 2022 - Séance consacrée au CSIS organisée par Mme la Pr Danielle Balériaux, Présidente du CSIS et M. Bernard Harmegnies (Président du Comité d'avis)

29 janvier 2022 - Accueil des nouveaux membres belges et étrangers

The JAK-STAT Pathway and the Molecular Bases of Myeloproliferative Neoplasms and Secondary Acute Myeloid Leukemia

During my doctoral work in the lab of Emile Van Schaftingen (UCLouvain, 1995-2000), I cloned and sequenced the gene encoding human phosphoserine phosphatase. By characterizing the mechanism of this enzyme, I spearheaded the discovery of one of the largest family of phosphotransferases. The article reporting this finding1 has been cited more than 285 times, highlighting the foundational impact of this work. In 2001, I moved to the laboratory of James Bardwell at the University of Michigan, USA. There, I became interested in the pathways that form disulfide bonds, which are required for the folding and stability of many secreted proteins, both in prokaryotes and eukaryotes. Importantly, I engineered a new pathway for forming disulfide bonds in bacteria, research which was published in Science in 20042. Excitingly, this report included the first evidence that proteins from the thioredoxin family bind iron-sulfur clusters, fundamental biochemistry that has been well characterized across living cells I started my own group at the de Duve Institute (UCLouvain, Brussels) in 2005. I decided to combine my expertise in biochemistry (PhD work) and microbiology (postdoctoral work) to contribute to a better understanding of the mechanisms by which bacteria adapt to always changing environmental conditions and respond to stress. I highlight our major discoveries below.

The first major breakthrough of my lab was the identification of a new reducing system that protects single cysteine residues from oxidation by reactive oxygen species in the periplasm3. This discovery (published in Science in 2009) went beyond the state of the art in the field by discovering that sulfenic acid formation is a major post-translational modification in the periplasm.

A second groundbreaking achievement of my lab, in collaboration with F. Barras (CNRS, France), was the discovery of a new electron transfer pathway, widely conserved throughout Gram-negative bacteria, which also rescues periplasmic proteins from oxidative damage and is crucial in maintaining the integrity of the bacterial cell envelope4. This important discovery, which expanded our understanding of a biochemical process fundamental to life, was published in Nature in 2015.

A third outstanding contribution of the lab to the field of bacterial stress responses resulted from our work on the lipoprotein RcsF5,6. RcsF is a lipoprotein that is anchored in the outer membrane of Enterobacteriaceae and

that functions as a sensor of damage to the outer part of the cell envelope. In collaboration with N. Typas (EMBL, Germany), we discovered the elegant mechanism by which RcsF senses envelope damage. Those findings, which opened new avenues of investigation into the translocation of lipoproteins across the outer membrane and into how bacterial cells monitor the integrity of their extracytoplasmic compartment, were published in Cell in 20145.

In a follow-up study, published in Nature Chemical Biology6in 2020, we solved, in collaboration with Han Remaut (VUB-VIB), the structure of a complex between BamA, the core component of the BAM machinery, and RcsF.

A fourth important finding was the discovery that physical tethering of the outer membrane to the peptidoglycan is required for envelope stiffness and stress sensing. This work, published in two articles (PLOS Biology7in 2017 and Nature Communications8in 2020-in collaboration with Yves Dufrene (UCLouvain)) revealed that the cell architecture has been evolutionary optimized for inter-compartment communication and to withstand mechanical stress.

In another major study, published in Nature Chemical Biology9, we report that optimal trafficking and targeting of envelope lipoproteins to the outer membrane depend on intrinsically disordered linkers displayed by half outer membrane lipoproteins at their N-terminus.

Finally, my lab also reported the identification of E. coli CnoX as a novel type of protein folding factor that is essential for cell survival when E. coli is exposed to bleach, a powerful oxidant released by macrophages and neutrophils to kill invading bacteria. This work was published in Molecular Cell in 201810.

Taken together, these achievements -which are not exhaustive -highlight the major impact of my lab on microbecentered fields as well as the broader scientific community. My lab’s focus on questions important to both fundamental science and biomedical fields promises that we will continue to pioneer methods and investigations that will pave the way for exciting breakthroughs with diverse applications.

1. Collet, et al. (1998) J. Biol. Chem. 273, 14107-14112

2. Masip, et al. (2004) Science 303, 1185-1189

3. Depuydt, et al. (2009) Science 326, 1109-1111

4. Gennaris, et al. (2015), Nature 528, 409-412

5. Cho, et al. (2014) Cell 159, 1652-1664

6. Rodriguez-Alonso, et al. (2020) Nat. Chem. Biol. 16(9):1019-1025

7. Asmar, et al. (2017) PLoS Biol. 15, e2004303

8. Mathelié-Guinlet, et al. (2020) Nat. Commun 11, 1-11

9. El Rayes, et al. (2021) Nat. Chem. Biol., 17(10):1093-1100

10. Goemans, et al. (2018) Mol. Cell 70, 614-627.

 

Contributions scientifiques majeures : 

Profils d'expression génique associés au pronostic et à la réponse à la chimiothérapie dans le cancer du sein
Mon groupe a été parmi les premiers à utiliser le profil d'expression génique comme outil pronostique et prédictif, ayant notamment abouti au développement du grade génomique (Sotiriou et al. J Natl Cancer Inst. 2006), une signature d'expression génique dont la valeur pronostique a récemment été validée dans l’étude BIG 1-98 (Ignatiadis et al. JAMA Oncol. 2016). Nous avons été aussi les premiers à démontrer que le dénominateur commun déterminant les performances pronostiques de diverses signatures géniques est la prolifération, principalement pour les tumeurs ER-positives et HER2-négatives (Sotiriou et al. Nat Rev Cancer 2007 ; Sotiriou et al. N Engl J. Med. 2009, Haibe-Kains et al. J Natl Cancer Inst. 2012). Ces résultats ont influencé le recrutement des patientes dans l'essai de phase III MINDACT dans lequel mon groupe a été activement impliqué (Cardoso et al. N Engl J Med. 2016, Piccart et al. Lancet Oncol 2021). Depuis lors, ces signatures géniques sont utilisées en routine clinique pour guider la prise en charge thérapeutique des patientes.
Caractérisation de l'hétérogénéité du cancer du sein au niveau génomique
Dans le cadre de l’ICGC (International Cancer Genome Consortium), mon groupe a été impliqué dans la mise en évidence du premier profil mutationnel du cancer du sein en utilisant le séquençage de l'exome et les gènes clés impliqués dans la carcinogenèse mammaire (Stephens et al. Nature 2012). En collaboration avec le Sanger Institute, nous avons aussi montré l'étendue de l'hétérogénéité intra-tumorale caractérisant le cancer du sein avec la présence de mutations précoces (clonales) et tardives (sous-clonales) (Yates et al. Nat Med. 2015; Yates et al. Cancer Cell 2017). Nous avons aussi été parmi les premiers à rapporter les profils mutationnels qui caractérisent le cancer du sein lobulaire, certaines mutations identifiées pouvant potentiellement être considérées comme cibles thérapeutiques telles que des mutations dans les gènes ERBB2, ERBB3 et des gènes impliqués dans la voie PI3K (Desmedt et al. J Clin Oncol. 2016). Ces résultats constituent la base pour le développement des études cliniques innovantes à l’ère génomique.
Caractérisation du microenvironnement immunitaire du cancer du sein
Nous étions parmi les premiers à mettre en évidence l’importance du microenvironnement immunitaire dans la prédiction d’une récidive et de la réponse à un traitement de chimiothérapie aussi bien dans les tumeurs de type triple négative que HER2 amplifiées (Desmedt C et al. Clin Cancer Res. 2007; Ignatiadis et al. J Clin Oncol. 2012 ; Loi S, et al. J Clin Oncol. 2013; Fumagalli et al. JAMA Oncol. 2016; Ignatiadis et al. J Natl Cancer Inst. 2019). Récemment, nous avons étudié le rôle de la voie de signalisation RANK dans la modulation de l'activation immunitaire dans le cancer du sein luminal (Nguyen B et al. Nat Commun 2020). Nos résultats ont, d’une part, contribué au développement de l’immunothérapie dans le cancer du sein triple négatif et HER2 et, d’autre part, ouvrent de nouvelles perspectives pour l’utilisation de l’immunothérapie dans le cancer du sein luminal, considéré comme peu immunogénique.
Caractérisation moléculaire du cancer du sein triple négatif et de son microenvironnement tumoral
Récemment, mon groupe a mis en évidence les altérations génomiques et le microenvironnement caractérisant les différents sous-types moléculaires du cancer du sein de type triple négatif (Bareche Y et al. Annals of Oncol 2018; Bareche Y et al. J Natl Cancer Inst. 2019). En particulier, nous avons montré que chaque sous-type moléculaire était associé à des processus biologiques spécifiques tels qu’immunité, angiogenèse, métabolisme mais aussi associé à une composition et une localisation de cellules immunes spécifiques. Nos résultats ouvrent ainsi la voie au développement de nouvelles approches thérapeutiques ciblées, en ce compris l’immunothérapie pour les patientes ayant un cancer du sein triple négatif.
Étude de la dissémination métastatique du cancer du sein
Dans le but de comprendre la dissémination métastatique du cancer du sein, nous avons établi des arbres phylogénétiques sur base de données de séquençage à partir d’une série d’autopsies permettant de collecter un nombre important d’échantillons tumoraux pour chaque patiente. Ces analyses ont mis en évidence deux voies distinctes de dissémination métastatique, la dissémination parallèle avec la dissémination de différents clones tumoraux de la tumeur primaire vers les différents sites métastatiques et la dissémination en cascade où un précurseur métastatique commun dissémine vers les différents sites métastatiques, celle-ci étant la plus fréquente dans le cancer du sein (Brown et al. Nat Commun 2017, Venet et al. EBiomedicine 2020). Nos résultats ont mis en évidence les propriétés intrinsèques aux cellules tumorales et responsables de la dissémination à distance, suggérant l’importance d’une détection précoce du précurseur métastatique commun dans la prise en charge de la maladie résiduelle minimale.

Contributions scientifiques : 

L’utilisation des greffes osseuses a connu un essor croissant avec le développement de la chirurgie de reconstruction et de préservation des membres en oncologie. Les besoins grandissant et le problème de la sécurité des greffes, auxquelles un risque de transmission de maladies, particulièrement d’origine virale, a été associé, ont conduit au développement de procédés de traitements visant à accroître la ressource en greffes osseuses et à réduire le risque de transmission de maladie, tout en optimisant ou conservant les propriétés biologiques et mécaniques des greffes osseuses. Mes travaux ont largement couvert ces différents aspects, démontrant l’intérêt de certains traitements sur le plan biologique (meilleure incorporation des greffes décellularisées ; expression plus favorables des facteurs de morphogenèse osseuse) et transformer les effets potentiellement négatifs de ces traitements sur les propriétés mécaniques de l’os natif pour en tirer un avantage, comme dans des techniques de reconstruction par allogreffes morcelées impactées.

Différentes approches mécaniques et biologiques ont été explorées pour améliorer le résultat des reconstructions par allogreffe osseuse massive et nos travaux nous conduisent à envisager de combiner les traitements appliqués aux petites greffes aux greffes massives moyennant une décellularisation par l’arbre vasculaire et recellularisation par les cellules de l’hôte avant réimplantation. Une autre approche adresse la néo-formation d’une membrane périostée par ingénierie tissulaire et cellulaire.

Mes recherches ont également porté sur l’optimisation des soins en chirurgie d’arthroplastie de hanche et de genou, et particulièrement la prévention, le diagnostic et le traitement des infections d’implants orthopédiques. De nouvelles approches thérapeutiques à base de cocktails enzymatiques, de phages ou de lysines de phages sont actuellement en évaluation comme traitement adjuvant au traitement médical par antibiotiques et chirurgical par débridement dans des modèles in vitro et des modèles animaux.

Enfin, la prise en charge des traumatismes et des séquelles traumatiques dans des pays avec paucité de moyens constitue un troisième axe de mes recherches. J’ai conduit des travaux anatomiques portant sur l’innervation du genou, afin d’améliorer le traitement des douleurs du genou par radiofréquence lorsque la chirurgie n’est pas accessible ou a failli à résoudre le problème, la conception et l’évaluation d’un fixateur externe développé localement pour le traitement des fractures ouvertes, et enfin poursuit un travail quant à l’analyse des besoins médicaux et la définition d’itinéraires et de procédures de soins adaptés pour la prise en charge des patients traumatisés en Afrique sub-saharienne.

Principales contributions scientifiques : 

Livres :

  1. F. SCHUIND, F. BURNY
    New techniques of osteosynthesis of the hand. Principles, clinical applications and biomechanics with special reference to external minifixation
    Karger A.G., Basel, Suisse, 1990 (156 pages, 40 figures, 32 tables)
  2. F. SCHUIND, K.N. AN, W.P. COONEY, M. GARCIA-ELIAS (Editors)
    Advances in the biomechanics of the hand and wrist
    Plenum Press, New-York, London, 1994 (522 pages, 174 figures)
  3. F. SCHUIND, K.N. AN (Editors)
    Recent advances in upper extremity arthroplasty
    World Scientific, Singapore, 1997 (364pages, 174 figures)
  4. F. SCHUIND, R. LEMAIRE, L. DE SMET (Editors)
    Posttraumatic or postoperative upper extremity algodystrophy
    Acta Orthopaedica Belgica, 2001 (148 pages, 56 figures, 29 tables)
  5. F. SCHUIND, S. DE FONTAINE, J. VAN GEERTRUYDEN, P.N. SOUCACOS (Editors)
    Advances in upper and lower extremity microvascular reconstructions
    World Scientific, New Jersey, London, Singapore, Hong Kong 2002 (234pages, 102 figures)
  6. L. DE SMET, F. SCHUIND (Editors)
    Difficult problems and complications at the forearm
    Sauramps Médical, Montpellier, 2012 (319 pages, 27 chapters)

Numéros spéciaux de journaux médicaux : 

  1. W.P. COONEY, F. SCHUIND (Editors)
    Upper extremity pain dysfunction : somatic and sympathetic disorders
    Hand Clinics, vol. 13, nr 3, Aug. 1997
  2. F. SCHUIND (Editor)
    Advances in hand functional and outcome evaluation

    Hand Clinics, vol 19, nr 3, Aug. 2003
  3. F. SCHUIND (Editor)
    Les trente ans du Service d'Orthopédie-Traumatologie de l'Hôpital Erasme
    Revue Médicale de Bruxelles, vol 32, n° 6 (supplément) 
  4. F. SCHUIND, F. MOUNGONDO, L. VAN OVERSTRAETEN (Editors)
    Use of sonography in hand/upper extremity surgery - innovative concepts and techniques
    Hand Clinics, vol 38, n° 1, Feb. 2022

 

 

 

 

Résumé des activités scientifiques, de recherche et des contributions personnelles

Celles-ci se distribuent et se retrouvent dans quatre registres en relation avec notre activité clinique en tant que chirurgien cardiaque (1), notre intérêt particulier pour la pathologie valvulaire en général et celle de la valve mitrale tout spécialement (2) et puis notre charge d’enseignement de l’anatomie à l’ULg (3) et notre implication au sein de l’ «unité de recherche en pédagogie des sciences morphologiques » au sein du département d’anatomie de l’ULg. (4)

(1)  Notre activité en chirurgie cardiaque, au-delà des résultats clinique reconnus et du service renduà de très nombreux patients a sous-tendu nos travaux d’Agrégation sur l’assistance cardiaque par muscles striés squelettiques transformés, c’est-à-dire rendus « non fatigables » par un programme d’électrostimulation  progressive permettant la transformation des fibres 2 en type 1 puis utilisés dans des configurations de cardiomyoplastie (renforcement externe du cœur défaillant) ou bien d’aorto-myoplastie, une sorte de contre-pulsion aortique tirant parti de la contraction musculaire du muscle latissimus dorsi transposé en intra-thoracique. Nous avons réalisé la première intervention réussie de cardiomyoplastie en Belgique et avons contribué à définir par nos recherches à Liège et Paris, à la fois, la validation expérimentale de ce concept, ses exigences au plan du métabolisme et de la biomécanique musculaire et enfin les modalités de son efficacité en clinique.

Notre activité en chirurgie coronaire nous a amené à introduire en pratique clinique l’utilisation de l’artère radiale en tant deuxième greffon artériel de choix après les artères thoraciques internes. Nous avons publié des recommandations de traitement pharmacologique permettant de lutter contre le spasme péri-opératoire et réalisé une étude de perméabilité avec contrôle angiographique.

Nous avons décrit une technique d’abord de l’artère interventriculaire antérieure située en position intra-myocardique, une difficulté significative de la chirurgie coronaire.

Notre tropisme pour la pathologie mitrale, nous a amené à décrire des anomalies rares telles que la valve mitrale à double orifice, le cœur tri-atrial et à reconnaitre et documenter les différentes pathologies ou circonstances cliniques ou la valve mitrale interfère avec la chambre de chasse du ventricule gauche et devient obstructive en même temps qu’insuffisante. Notre expertise en chirurgie réparatrice des valves atrio-ventriculaires et en pathologie du LVOT est reconnue.

Enfin, ayant opéré le changement de notre activité cardiaque conventionnelle vers l’approche mini-invasive, nous avons publié récemment sur les procédures interventionnelles basées sur de nouvelles technologies et réalisées conjointement avec les Collègues cardiologues (Prof Legrand et Prof Lancellotti)

(2) Parallèlement, nous menons une recherche fondamentale transversale sur la dégénérescence myxoïde (DM) des valves, première cause d’insuffisance mitrale dans les pays occidentaux. Dans le cadre du Giga et plus spécifiquement au sein du Laboratoire de biologie des tissus conjonctifs de L’ULg (Professeurs A Colige & B Nusgens) nous avons étudié les caractéristiques histologiques et transcriptomiques du tissu valvulaire myxoïde. Nos travaux montrent, après confirmation au niveau protéique et tissulaire, que la DM se caractérise par une accumulation du collagène type I et des protéoglycans versican, biglycan et décorine qui résulterait plus d’un déficit de dégradation par les métalloprotéases que d’une augmentation de synthèse (Cardiovascular Pathology, 2012).

Parallèlement, nous avons observé dans la DM une diminution de l’expression des gènes codant pour la famille des métallothionéines (MT-1/2) impliquées dans la résistance au stress oxydatif et avons montré sur des VICs en culture issues de valves saines que leur répression par si-RNA activait la voie du TGFß2, diminuait l’activité de l’aggrécanase ADAMTS 1 et augmentait la charge en versican (Cardiovascular Research, 2012).

Par ailleurs, l’étude de notre modèle de VICs soumises à des contraintes cycliques d’étirement équi-biaxial (Flexercell 4000) a permis d’établir le lien entre les contraintes mécaniques, les voies de signalisation effectrices dépendant du cytosquelette d’actine et l’expression du CTGF, acteur de remodelage des tissus /organes exposés à un stress mécanique et de fibrose dans de nombreuses pathologies (Journal of Molecular and Cellular Cardiology,2019).

Cette recherche transversale laisse entrevoir la possibilité d’interférer pharmacologiquement avec le remodelage myxoïde.

(3) En tant que Professeur en charge de l’enseignement de l’anatomie (principalement tête et cou et sus diaphragmatique ) nous tirons parti du potentiel  du  département d’anatomie pour structurer une recherche sur des sujets anatomiques assez classiques mais non définitivement tranchés tels la réalité, les modalités de présentation anatomique et l’intérêt pour le chirurgien thoracique de la veine intercostale suprême de Braune ou bien la distribution fine des muscles pectinés au sein de l’oreillette droite ou encore l’anatomie détaillée et revisitée du feuillet antérieur de la valve tricuspide.

(4) enfin, et toujours dans le cadre du département d’anatomie de l’ULg, sous la houlette du Professeur Bonnet et du Dr Defaweux, nous avons acquis une grande expertise en matière d’exploitation des techniques numériques pour l’enseignement des sciences morphologiques via la mise à disposition de nos étudiants de ressources digitales, de MOOC, de travaux pratiques virtuels, d’exercices formatifs en ligne et même d’examens à distance particulièrement utiles dans cette période de distanciation imposée. L’intérêt de notre unité pour la pédagogie, nous amène à analyser de manière critique l’impact de ces approches innovantes sur la qualité de l’apprentissage et à être des référents en la matière au niveau ULg et international.

 

Contributions scientifiques 

Je suis diplômé pharmacien (1996) et titulaire d’un diplôme d’études approfondies (1998) puis d’un doctorat en sciences pharmaceutiques (2000) de l’Université de Liège. C’est au sein de cette université que j’ai commencé mes activités de recherche dans le domaine de la Chimie Pharmaceutique sous la Direction du Professeur Jacques DELARGE. J’ai notamment conçu et développé des modulateurs du thromboxane A2. Un certain nombre de ces produits ont été brevetés et leurs applications pharmacologiques étudiées dans le cadre de collaborations nationales et internationales dans le domaine de la thrombose et de l’hémostase ainsi que dans différentes applications cardio-vasculaires notamment avec l’équipe des Professeurs Raymond LIMET, Vincent D’ORIO et Philippe KOLH. Ces travaux ont fait l’objet d’une cinquantaine de publications dans des journaux internationaux comme le journal of medicinal chemistry, blood et trends in pharmacological sciences.

J’ai poursuivi des recherches dans le développement et l’utilisation d’inhibiteurs de l’anhydrase carbonique comme agents anticancéreux lors d’un séjour post doctoral à Florence (Italie). Ces recherches ont été poursuivies à l’Université de Namur dès mon entrée comme chargé de cours en collaboration avec le Professeur Bernard MASEREEL. Ces travaux ont abouti à la publication de 19 articles dans des revues internationales. Parallèlement, fort de cette expérience et des collaborations dans le domaine de la thrombose et de l’hémostase et des médicaments qui présentaient des risques cardiovasculaires comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (COXIBs), j’ai orienté mes recherches et mon expertise dans le domaine de la pharmacologie appliquée, la toxicologie et la pharmacovigilance notamment en tant que co-fondateur des centres de recherche du Namur Thrombosis and Hemostasis Center (NTHC) et du Namur Nanosafety Center (NNC). Au sein du NTHC, nous avons développé de nombreux outils de suivi (monitoring) applicables à la clinique des médicaments anticoagulants directs oraux, de patients atteints de thrombopénie induite par l'héparine, de risques thrombotiques chez les patients atteints de différents cancers hématologiques ou d’hémoglobinurie paroxystique nocturne pour ne citer que quelques exemples.

Ces travaux ont fait l’objet de plus de 90 publications internationales. Nous avons mis à profit notre expertise dans les techniques analytiques sur le sangs pour étudier au sien du Namur Nanosafety Center (NNC) les effets des nanomatériaux sur l’hémostase primaire, secondaire ainsi que la fibrinolyse. Ces travaux ont abouti à la publication d’une vingtaine d’articles scientifiques. Plus récemment, l’actualité nous a amené à orienter notre expertise dans la validation de techniques sérologiques de suivi des patients atteints de COVID-19 et des vaccins contre le COVID-19. Nous avons ainsi publié 29 articles scientifiques sur le COVID-19, son impact sur le risque thrombotique et le suivi sérologique des personnes vaccinées.

Parallèlement, des travaux de pharmacoépidémiologie et pharmacovigilance ont pu être développés, notamment dans le cadre d’analyse de base de données des effets indésirables qui ont aussi abouti à une dizaine d’articles dans des revues internationales pour certains en collaboration avec Jamila Hamdani.

En conclusion, l’ensemble de ces travaux ont amené à ce jour à plus de 250 publications dans des journaux nationaux et internationaux dans le domaine assez large des médicaments, de la médecine et de la santé publique ainsi que la promotion ou co-promotion d’une dizaine de thèses de doctorat et plus d’une dizaine de financements de bailleurs de fonds nationaux et internationaux, notamment de projets européens.

 

Contributions scientifiques

A la fois médecin et chercheur, Hugues de Thé a introduit une nouvelle manière d’aborder la recherche sur les cancers à travers l'étude des bases de la réponse aux médicaments. Ses travaux ont ouvert de nouvelles voies thérapeutiques dans le traitement d'une forme de leucémie.

Il a entamé ses travaux de recherche sur les relations entre la transcription des gènes et le développement des cancers. Après la découverte d’un récepteur à l’acide rétinoïque (dérivé actif de la vitamine A, qui joue un rôle important de contrôle de la prolifération et de la différenciation cellulaires) et du premier élément de réponse à cette hormone avec A. Dejean dans le laboratoire de Pierre Tiollais à l’Institut Pasteur, il a apporté une contribution décisive à la caractérisation de PML/RARA, le gène à l'origine de la leucémie aiguë promyélocytaire en 1990. Cette leucémie est hypersensible à l'acide rétinoïque, qui induit la différenciation des blastes in vivo, premier exemple de thérapeutique par différenciation.

Il va alors consacrer toutes ses recherches à la compréhension de l'action de la protéine PML/RARA, montrant que celle-ci exerce des effets dominant-négatifs, aussi bien sur la régulation de la transcription (bloquant ainsi la différenciation) que sur l’organisation des corps nucléaires PML, mystérieux domaines impliqués dans le contrôle de la sénescence.

Il va démontrer que l'arsenic et l'acide rétinoïque, les deux médicaments hyperactifs et sélectifs dans cette maladie, induisent la dégradation de la protéine PML/RARA, l'arsenic ciblant directement sa partie PML et l'acide rétinoïque sa partie RARA. Utilisant des modèles animaux de cette leucémie, il a démontré que l'induction de la dégradation de PML/RARA par l’acide rétinoïque ou l’arsenic est bien à l’origine de leurs bénéfices cliniques et que la combinaison de ces deux agents guérit définitivement la maladie par un mécanisme impliquant la reformation des corps PML et l’activation de la sénescence par P53. Des essais cliniques directement inspirés de ses travaux ont conduit à la guérison définitive de la quasi-totalité des patients, faisant de la leucémie aiguë promyélocytaire le premier exemple d’une leucémie guérie par des traitements ciblés.

Ses travaux actuels cherchent à étendre les mécanismes qu'il a décryptés à d'autres formes de leucémies. Des travaux récents ont pu mettre en évidence un rôle thérapeutique de l'arsenic en combinaison avec l'interféron dans des modèles murins de syndromes myéloprolifératifs, à travers le ciblage direct de PML par l'arsenic. De même, il a pu établir que l'oncogène NPM1c se lie à PML, désorganisant les corps nucléaires. La chimiothérapie induit la reformation de ceux-ci et, ex vivo, PML est nécessaire à la réponse. Ainsi, l'implication de PML dans la réponse thérapeutique est beaucoup plus large que l'étude de la leucémie aiguë promyélocytaire ne le laissait supposer.

Il a également apporté des éclairages très originaux sur des problématiques fondamentales de biologie cellulaire, comme l’assemblage et le rôle des corps nucléaires PML, ou de biochimie, comme le couplage activation transcriptionnelle/dégradation ou la séquence sumoylation/ ubiquitination dans la dégradation des protéines.

 

 

Présentation par le Professeur Jean-Michel Foidart, Secrétaire perpétuel

Contributions majeures à la recherche

• Discipline: Immunologie, Recherche fondamentale translationnelle
• Intérêt de recherche primaire: Immunopathogenèse des maladies inflammatoires chroniques (Maladie de Crohn, Colite Ulcéreuse, allergie, psoriasis, dermatite atopique et sclérodermie)
Intérêt de recherche secondaire: Hématologie (Leucémie Lymphoïde Chronique). 

(I) Nous avons été parmi les premiers chercheurs à mettre en évidence l'expression et la régulation anormale du CD23 sur des cellules B isolées du sang de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC)(Blood,1988) (Collaboration avec le Pr D. Bron, ULB). Le CD23 est aujourd'hui considéré comme une caractéristique du lymphocyte B dans la LLC, et utilisé dans le monde entier en routine dans le diagnostic de la maladie. Nous avons également démontré que le tauxsérique de CD23 soluble (sCD23) est un paramètre biologique important permettant de prédire si un patient au stade précoce de la maladie restera asymptomatique ou développera une maladie qui progressera rapidement (Blood,1996) (Collaboration avec le Pr D. Bron, ULB, Pr H Merle-Béral et Pr JL-Binet, Pitié-Salpétrière, Paris). De plus, le taux sérique de sCD23 peut être utilisé pour surveiller la maladie résiduelle minimale chez les patients atteints de LLC. Nous avons contribué à la validation de la méthodologie CBA pour mesurer le taux sérique de sCD23 (Collaboration avec le Pr H Merle-Béral et Pr JL-Binet, Pitié-Salpétrière).
(II) Nous avons étudié les mécanismes contrôlant la mort cellulaire des cellules B malignes dans la LLC. Nous avons été le premier groupe à rapporter qu'une cytokine, interleukine -4 (IL-4), présente des propriétés anti-apoptotiques dans la mort cellulaire classique dépendante des caspases (J. Exp. Med. 1992). Ensuite, nous avons rapporté pour la première fois en 1999 un nouveau mode de mort cellulaire, à savoir la mort cellulaire « indépendante » des caspases (Nature Medicine, 1999, 11: 1277) (Collaboration avec le Pr D. Bron, ULB). Nous avons donc été des pionniers dans la recherche sur la mort cellulaire indépendante des caspases. Ces études ont démontré que la liaison du CD47 par un mAb anti-CD47 ou son ligand naturel, la thrombospondine (TSP-1), induit ce type de mort cellulaire indépendante des caspases dans les cellules B-LLC. En collaboration avec le Dr S. Susin, Institut Les Cordeliers, Paris, les mécanismes biochimiques et moléculaires ont été caractérisés en détail; ils ont permis d’ identifier la première molécule effectrice de ce nouveau type de mort cellulaire (PlosMed, 2015, Adv Blood cells, 2019). Cette mort cellulaire est désormais définie comme «mort cellulaire programmée de type nécrose (PCD)». D’autres groupes de chercheurs ont récemment proposé de manipuler la voie CD47 pour induire
l'élimination des cellules tumorales in vivo, et le ciblage de CD47 a été initié chez des patients cancéreux réfractaires (essais cliniques à Stanford ainsi que dans 4 sociétés Pharma / Biotech).
Ma contribution dans la compréhension des mécanismes qui contrôlent la prolifération des lymphocytes B dans la LLC (les publications les plus importantes: Blood 1996, 88: 4259-4264; J. Exp. Med. 1992, 176: 1319-1327; Nature Med 1999, 5: 1277-1284) a été reconnue par le «Prix Albert Sezary» décerné par l'Académie Nationale de Médecine Française en 2001.
(III) Nous avons identifié un nouvel axe de rétrocontrôle négatif dans le système immunitaire, à savoir le CD47 et ses deux partenaires, la thrombospondine (TSP-1) et la protéine régulatrice, le « Signal Inhibitory Receptor alpha » (SIRP-α). Nous avons montré que les cellules dendritiques humaines (DC) sont régulées in vitro par l’axe CD47/TSP et CD47/SIRP-α. Nous avons identifié les DC humaines comme une source importante de TSP-1 (J. Exp. Med, 2003). Notre équipe a aussi démontré que le CD47 est un régulateur d'autocontrôle de la migration des phagocytes mononucléaires (MNPs) immunogènes SIRP-α+ in vivo chez la souris (Embo J. 2006), et a ensuite mis en évidence le rôle critique de cette sous-population de MNP M. Sarfati ( 2022)
dans l'induction de la colite expérimentale (J. Exp Med, 2009) (Collaboration avec le Pr D. Franchimont, ULB) et de l'asthme expérimental (JACI, 2009 et JACI, 2011) (Collaboration avec le Pr B. Lambrecht, Ghent University), pathologies qui peuvent être prévenues par l'administration de la protéine soluble CD47-Fc. Nous avons ensuite identifié l’équivalent humain des cellules  murines SIRP-α+ colitogèniques dans les tissus inflammatoires de patients atteints de la maladie de Crohn, et montré qu’elles peuvent être aussi ciblées par la protéine de fusion CD47-Fc (J. Exp. Med, 2013). Notre équipe a ensuite étudié les propriétés moléculaires, fonctionnelles et l’hétérogénéité des SIRP-α+ MNPs (Collaboration avec le Dr N Hacohen and A-C Villani, MIT, Boston) ainsi que montré la présence d'autres cellules innées (basophiles), dans l’intestin et les ganglions mésentériques de patients atteints maladies inflammatoires chroniques de l’intestin(
Maladie de Crohn et de colite ulcéreuse (JACI, 2014; JLB, 2014; Frontiers Immunol, 2019; Mucosal Immunol, 2019; JCC, 2019, EJI, 2021, Current protocols in Immunology,2021)). L’étude du profil immunitaire, le rôle du réseau cytokinique et les interactions cellulaires impliquées dans l'immunopathogénèse des maladies inflammatoires chroniques, qui incluent également les maladies inflammatoires cutanées (psoriasis, dermatite atopique) (JACI, 2015; JDSc, 2017; JID, 2017, JID 2021) et la sclérodermie (Autoimmunity, 2016, JID, 2017), sont actuellement au centre de nos activités de recherche. Nous étudions les caractéristiques communes et différentielles ( phénotypiques, moléculaires et fonctionnelles) des cellules immunitaires impliquées dans les maladies inflammatoires chroniques afin d’identifier de nouvelles thérapeutiques spécifiques à chacune des pathologies.

Contribution scientifique 

Peu après la première alerte d'un nouveau syndrome transmissible chez les hommes homosexuels aux Etats-Unis en 1981 (MMWR, 1981), alors jeune assistant en virologie médicale et maladies infectieuses, Philippe Vande Perre a initié des travaux de recherche sur le SIDA chez des patients africains hospitalisés à l'hôpital universitaire de Bruxelles (Clumeck et al, NEJM 1984). En 1983, il a réalisé une première enquête au Rwanda pour étudier l'émergence du SIDA et évaluer sa possible propagation en Afrique centrale. Les premiers cas de SIDA en Afrique ont été décrits simultanément au Rwanda (Vande Perre et al. Lancet 1984) et en République démocratique du Congo (Piot P et al, Lancet 1984) dans un numéro de Lancet qui a fait date. Avec le soutien des gouvernements belge et rwandais, Philippe Vande Perre a rapidement décidé de s'installer à Kigali, au Rwanda, pour créer un laboratoire de rétrovirologie et un groupe de recherche rwando-belge afin de mieux comprendre cette nouvelle maladie. L’évidence d’une transmission hétérosexuelle du VIH s’est imposée dans une étude sur les travailleuses du sexe (Van de Perre et al, Lancet 1985).

En 1983, le SIDA a été décrit pour la première fois chez huit enfants de parents à risque, à Newark, aux États-Unis (Oleske J et al, JAMA 1983). En 1986, Philippe Vande Perre et ses collègues ont créé la première cohorte prospective observationnelle d'enfants exposés au VIH au Rwanda (la cohorte ETME), avec le soutien de l'Union européenne. Cette étude a permis de déterminer le risque de transmission et de décrire les facteurs de risque de la transmission mère-enfant (TME) (Lepage et al, AIDS 1991). Chez les nourrissons de la cohorte ETME dont les mères ont déclaré une infection par le VIH dans la période post-partum, Philippe Vande Perre et ses collègues ont identifié l'allaitement comme un mode important de transmission du VIH (Van de Perre et al, NEJM 1991). Cette découverte a d'abord été accueillie avec scepticisme par la communauté scientifique, mais elle a rapidement ouvert une nouvelle ère en termes de progrès scientifiques et de programmes de prévention de santé publique. Dans la même cohorte, les mécanismes de transmission du VIH par l'allaitement maternel ont commencé à être décryptés en démontrant le rôle protecteur de la réponse immunitaire maternelle (Van de Perre et al, Lancet 1993), ouvrant la voie à une éventuelle immunoprophylaxie active ou passive. 
En 1994, après neuf ans de résidence permanente au Rwanda, Philippe Vande Perre et sa famille ont dû quitter le pays en raison du contexte de tensions politiques et sécuritaires. Avec sa famille, il a décidé de s’installer au Burkina Faso où il a d'abord coordonné la recherche sur le sida, puis dirigé le Centre Muraz, un centre régional de recherche en santé situé à Bobo-Dioulasso. Il y a été coordinateur et co-investigateur principal de deux essais cliniques pionniers sur la prévention de la TME du VIH par des régimes antirétroviraux simplifiés :
- l'essai Ditrame qui a démontré l'efficacité et la sécurité d'une courte prophylaxie maternelle à la zidovudine (deux articles du groupe d'étude Ditrame dans Lancet 1999) ;
- l'essai Kesho Bora, soutenu par l'OMS, qui a démontré l'innocuité et l'efficacité du traitement antirétroviral maternel (Kesho Bora Study Group, Lancet Infectious Diseases 2011).
En effet, pour de nombreuses mères infectées par le VIH en Afrique (mais aussi dans d'autres pays), l'alimentation de substitution du nourrisson n'est pas une option, et il est important de trouver des stratégies prophylactiques adaptées. Philippe Vande Perre et ses collaborateurs ont démontré l'importance de la réplication du VIH dans le lait maternel et la glande mammaire comme condition préalable à sa transmission (Manigart et al, J Infect Dis 2004).
En 2000, Philippe Vande Perre a déménagé avec sa famille à Montpellier, dans le sud de la France, où il a rejoint la prestigieuse faculté de médecine de l'Université de Montpellier, en tant que professeur de médecine et de virologie. Depuis lors, il dirige le département de bactériologie-virologie du CHU de Montpellier et a créé une unité de recherche très active sur la "Pathogenèse et le contrôle des infections chroniques et émergentes" (PCCEI) accréditée par l'INSERM et par l'Université de Montpellier. Dans cette unité de recherche, les partenariats pour la recherche et le renforcement des capacités avec des groupes de recherche et des universités africaines constituent un pilier fondateur. Cette unité de renommée internationale est profondément impliquée dans l'innovation et la recherche sur le lait maternel et sur la transmission par l'allaitement du VIH et d'autres virus. Par exemple, les travaux de l’Unité PCCEI ont permis de démontrer l'implication dans la transmission des réservoirs cellulaires du VIH dans le lait maternel, et d’identifier les cellules CD4+T quiescentes et activées comme des réservoirs importants du VIH dans le lait en lien avec la transmission (Van de Perre et al, Sci Transl Med 2012). Plus récemment, des sous-types cellulaires rares ont été identifiés dans le lait maternel, tels que les cellules T invariantes associées à la muqueuse et les cellules lymphoïdes innées qui pourraient protéger contre l'infection de la glande mammaire, et des cellules souches qui pourraient faciliter la transmission du VIH. Nous avons également démontré l'existence d'un microchimérisme mère-enfant induit par l'allaitement maternel qui pourrait favoriser la maturation du système immunitaire du nourrisson mais aussi, dans certains cas, la transmission virale (Moles et al, Pediatr Allergy & Immunol 2018).
En 2005, avec ses collègues Chipepo Kankasa (Université de Lusaka, Zambie) et Thorkild Tylleskär (Université de Bergen, Norvège), Philippe Vande Perre a créé un consortium de recherche afro-européen, le consortium PROMISE, consacré à la recherche sur la prévention de la TME (PTME), avec des intervenants au Burkina Faso, en Ouganda, en Afrique du Sud, en Zambie, en France, en Norvège et en Suède.
Au sein du consortium PROMISE, il a coordonné deux essais historiques sur la PTME :
- l'essai PROMISE-PEP (au Burkina Faso, en Uganda, en Afrique du Sud et en Zambie) qui a démontré la sécurité et l'efficacité exceptionnelle de la prophylaxie postnatale du nourrisson avec un antirétroviral (lamivudine ou lopinavir/ritonavir) pendant toute la période d'allaitement pour prévenir la transmission du VIH par l'allaitement (Nagot et al, Lancet 2016) ;
- l'essai PROMISE-EPI en cours (Burkina Faso et Zambie) sur l'extension de la stratégie " tester et traiter " proposée par l'OMS pour les femmes enceintes et allaitantes, en identifiant les enfants exposés au VIH lors de la deuxième visite du programme élargi de vaccination dans le but de les protéger par une prophylaxie infantile pendant l'allaitement (Mennecier et al, Contemp Clin Trials 2021).
D'autres virus transmissibles par l'allaitement, tels que le HTLV-1, le cytomégalovirus, le virus d'Epstein-Barr et certains arbovirus sont aussi explorés par l’équipe de l’Unité PCCEI (Van de Perre P, Pediatr Allergy & Immunol 2021).
Enfin, après avoir considéré que dans les pays à forte prévalence et incidence du VIH – tel qu’en Afrique Australe -, l’objectif de l'OMS d'élimination de la TME du VIH ne pourra pas être atteint avec les ressources et les stratégies existantes, Philippe Vande Perre a conceptualisé et coordonne un programme de recherche unique basé sur l’immunoprophylaxie passive à l’aide d’anticorps monoclonaux humains neutralisant le VIH en Afrique du Sud (Van de Perre et al, Lancet 2021). Ce programme comprend deux essais de phase 1/2 : l'essai Sambulelo (soutenu par le MRC sud-africain et par l'ANRS), et l'essai PedMab (soutenu par l'Union européenne) pour tester la sécurité, la pharmacocinétique et l'efficacité de deux anticorps monoclonaux neutralisant le VIH à action prolongée (VRC07-523LS et CAP256LS), seuls ou en association. Ces essais ouvriront la voie à l'élimination définitive de la transmission du VIH aux nouveau-nés, aux nourrissons et aux enfants partout dans le monde qui permettra de sauver des centaines de milliers de vies.
Tous les projets menés en Afrique sont associés à une forte composante de renforcement des capacités et, outre ses activités d'enseignant à la faculté de médecine, Philippe Vande Perre est ou a été engagé en tant que superviseur et mentor auprès de plus de 30 étudiants africains de master et de doctorat d’université.
La découverte en 1991 (Van de Perre et al, NEJM 1991) que l'allaitement maternel est un mode de transmission du VIH a constitué une avancée cruciale et a profondément modifié la façon dont la transmission du VIH aux enfants était perçue et gérée. Quelques mois plus tard, en avril 1992, Philippe Vande Perre a été invité par l'OMS/UNICEF à la première consultation d'experts sur l'alimentation des nourrissons et la transmission du VIH. Depuis lors, il a été invité à 20 consultations et réunions d'experts de l'OMS/UNICEF/ONUSIDA (VIH, alimentation des nourrissons, stratégie vaccinale) qui ont formulé des recommandations internationales sur la PTME du VIH (souvent basées sur les essais et les études qu’il a coordonnés) : introduction de la prophylaxie simplifiée à la zidovudine en 2004, de la prophylaxie infantile ou maternelle en 2010, du traitement maternel et de la prophylaxie infantile en 2013, et de la stratégie étendue "tester et traiter" chez les femmes enceintes et allaitantes en 2017.
La surveillance menée par l’OMS montre clairement que le déploiement remarquable de ces stratégies successives a eu un impact considérable sur les vies sauvées : le nombre annuel de nouvelles infections pédiatriques a diminué de 420 000 en 2004 à 160 000 en 2015. Cependant, depuis 2015, les infections pédiatriques résiduelles par le VIH plafonnent, n'atteignant pas le niveau requis pour confirmer l'élimination (c'est-à-dire moins de 20 000 par an). L'objectif du programme d'immunoprophylaxie à base d'anticorps monoclonaux neutralisant le VIH à longue durée d'action piloté par Philippe Vande Perre est d'éliminer enfin ces infections résiduelles.

Scientific Achievements

La partie essentielle des travaux du Pr Van Obberghen a concerné les dérégulations de la sécrétion et de l’action de l’insuline et leur rôle dans la pathogenèse du diabète de type 2. Parmi ses multiples contributions les 3 suivantes ressortent : 1) La démonstration du rôle physiologique de l’activité tyrosine kinase du récepteur de l’insuline, 2) L’identification de dérégulations de la signalisation de l’insuline et leur contribution à la pathogenèse de la résistance à l’insuline du diabète de type 2, 3). La démonstration de l’implication des microARNs dans les origines développementales du diabète de type 2. Les contributions scientifiques du Dr Van Obberghen ont été récompensées par plusieurs prix nationaux et internationaux prestigieux dont la Médaille d’Argent et d’Or Morgagni de la Faculté de Médecine de Padoue, le prix Jacobaeus de la Fondation NovoNordisk , le prix Oscar Minkowski et Claude Bernard de l’Association Européenne pour l’Etude du Diabète (la plus haute distinction de l’Association), la Médaille Paul Langerhans de la Société Allemande du Diabète, la Distinguished C.R. Kahn Lecture du Joslin Diabetes Center, Harvard Medical School, la Médaille de Membre Honoraire de l’Association Européenne pour l’Etude du Diabète, le Prix Roger Assan de la Société Francophone du Diabète (la plus haute distinction de la Société), le prix Gilberte et Jacques Tacussel de l’Académie Nationale de Médecine (France), et la Médaille d’Excellence de l’Université Côte d’Azur (2016,-18,-19,-21).

E. Van Obberghen (VO) is a true pioneer in the fields of insulin action, insulin resistance and diabetes. His early work focused primarily on the mechanism of insulin receptor (IR) functioning. He showed that IRs have a tetrameric structure with 2 insulin binding alpha subunits linked to 2 transmembrane ß subunits, and that insulin can regulate its action by increasing its receptor degradation [1]. He showed that IR autoantibodies mimic both the early and late effects of the hormone, establishing the concept that the receptor conveys all hormone actions [2, 3] and provided evidence for defective IR tyrosine kinase activity in insulin-resistant animals with diet-induced obesity, mimicking human obesity [4]. Using receptor chimeras he established intermolecular transphosphorylation and transactivation between IR β subunits [5]. His group used 2-hybrid systems to map interaction domains between the IR and its substrates. He thus uncovered important differences between IRS-1- and IRS-2-mediated signaling. Subsequent work focused on defining mechanisms of insulin resistance. His group demonstrated that serine phosphorylation of IRS proteins decreases insulin action. He showed that insulin augments Socs-3 expression leading to a negative feedback loop regulating insulin action. Importantly he found that in obesity, increased Socs-3 expression is TNF-alpha dependent thus bridging Socs-3 and TNF-alpha induced-insulin resistance [6]. In truly novel experiments, VO showed that AGE products and lipid peroxidation products can also induce insulin resistance, thus linking insulin resistance and diabetes complications, as well as demonstrating the vicious cycle between altered glucose/lipid metabolism and dysregulation of insulin action in diabetes [7]. Most recently VO focused on the role of miRNAs in pancreatic ß cells and in diabetes. In pioneering studies, he showed that in ß cells miRNA expression can be regulated by glucose, and in turn miRNAs regulate glucose-induced biological responses [8] . Remarkably, he has also identified the key role of miRNA misexpression in fetal programming of diabetes in the progeny exposed to maternal malnutrition [9, 10]. Collectively, this is a most remarkable body of work which has contributed in a most significant fashion to our understanding of altered insulin action and of type 2 diabetes.

10 Selected Publications

1. Van Obberghen E, Kasuga M, Le Cam A, Hedo JA, Itin A, Harrison LC. Biosynthetic labeling of insulin receptor: studies of subunits in cultured human IM-9 lymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 1981;78(2):1052-6.

2. Van Obberghen E, Rossi B, Kowalski A, Gazzano H, Ponzio G. Receptor-mediated phosphorylation of the hepatic insulin receptor: evidence that the Mr 95,000 receptor subunit is its own kinase. Proc Natl Acad Sci U S A. 1983;80(4):945-9.

3. Van Obberghen E, Spooner PM, Kahn CR, Chernick SS, Garrison MM, Karlsson FA, Grunfeld C. Insulin-receptor antibodies mimic a late insulin effect. Nature. 1979;280(5722):500-2.

4. Le Marchand-Brustel Y, Gremeaux T, Ballotti R, Van Obberghen E. Insulin receptor tyrosine kinase is defective in skeletal muscle of insulin-resistant obese mice. Nature. 1985;315(6021):676-9.

5. Ballotti R, Lammers R, Scimeca JC, Dull T, Schlessinger J, Ullrich A, Van Obberghen E. Intermolecular transphosphorylation between insulin receptors and EGF-insulin receptor chimerae. EMBO J. 1989;8(11):3303-9.

6. Emanuelli B, Peraldi P, Filloux C, Chavey C, Freidinger K, Hilton DJ, Hotamisligil GS, Van Obberghen E. SOCS-3 inhibits insulin signaling and is up-regulated in response to tumor necrosis factor-alpha in the adipose tissue of obese mice. J Biol Chem. 2001;276(51):47944-9.

7. Demozay D, Mas JC, Rocchi S, Van Obberghen E. FALDH reverses the deleterious action of oxidative stress induced by lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal on insulin signaling in 3T3-L1 adipocytes. Diabetes. 2008;57(5):1216-26.

8. El Ouaamari A, Baroukh N, Martens GA, Lebrun P, Pipeleers D, Van Obberghen E. miR-375 targets 3'-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 and regulates glucose-induced biological responses in pancreatic beta-cells. Diabetes. 2008;57(10):2708-17.

9. Dumortier O, Hinault C, Gautier N, Patouraux S, Casamento V, Van Obberghen E. Maternal protein restriction leads to pancreatic failure in offspring: role of misexpressed microRNA-375. Diabetes. 2014;63(10):3416-27.

10. Dumortier O, Roger E, Pisani DF, Casamento V, Gautier N, Lebrun P, Johnston H, Lopez P, Amri EZ, Jousse C, Fafournoux P, Prentki M, Hinault C, Van Obberghen E. Age-Dependent Control of Energy Homeostasis by Brown Adipose Tissue in Progeny Subjected to Maternal Diet-Induced Fetal Programming. Diabetes. 2017;66(3):627-39.

 

 

Contributions scientifiques 

Celle-ci a porté d’abord sur le contrôle hormonal de la croissance. En effet, les années 1978-1985 furent très riches dans ce domaine: caractérisation de la somatomédine-C/insulin-like growth factor I, le médiateur périphérique de l’hormone de croissance (growth hormone, GH), du peptide hypothalamique stimulant la GH par l’hypophyse (somatocrinine ou GH releasing hormone) et disponibilité de GH biosynthétique pour usage clinique. Ma thèse d’Agrégation de l’Enseignement Supérieur à l’ULB en 1986 s’intitulait Les troubles de la croissance chez l'enfant: applications diagnostiques de la somatomédine C et de la somatocrinine. J’ai poursuivi des études sur le contrôle hormonal de la croissance à Montréal (rat Zucker génétiquement obèse comme modèle de croissance indépendante de la GH, effets de la GH chez les enfants présentant un syndrome de Turner ou de Prader-Willi), mais je me suis aussi progressivement intéressé aux maladies thyroïdiennes de l’enfant.
Pour concrétiser la réorientation de ma carrière scientifique, j’ai passé une année sabbatique à l’Université Paris VII-Denis Diderot en 2001-2002 pour y étudier divers aspects de l’hypothyroïdie congénitale. Cette maladie pose des défis biologiques et de santé publique. Elle résulte le plus souvent d’une anomalie du développement ou dysgénésie, dont la cause demeure obscure. La dysgénésie thyroïdienne la plus fréquente est un défaut de migration lors de l’embryogénèse résultant en une glande ectopique au niveau lingual. Ma contribution conceptuelle est d’avoir montré, avec des collègues de l’ULB dont Gilbert Vassart, que les jumeaux monozygotiques sont discordants pour la dysgénésie thyroïdienne. Par ailleurs, le groupe français a démontré au même moment que le risque relatif pour un parent de premier degré d’un enfant avec hypothyroïdie congénitale par dysgénésie thyroïdienne d’être lui-même atteint est de 40 fois supérieur à celui de la population générale (un sur 100 vs un sur 4,000). Pour réconcilier ces observations contradictoires, nous avons élaboré un modèle de double hit: variants de prédisposition dans l’ADN germinal (premier hit) et évènement génétique ou épigénétique dans le tissu thyroïdien lui-même (deuxième hit). L’identification de ce deuxième hit est rendue particulièrement ardue car elle requiert accès à des thyroïdes linguales, qui ne sont que très rarement réséquées. Pour valider les gènes de prédisposition identifiés par l’étude de l’exome de patients atteints, nous étudions leur effet sur la morphogénèse thyroïdienne dans un modèle animal, le poisson-zèbre.
L’hypothyroïdie congénitale est une des causes les plus fréquentes de déficience intellectuelle évitable: en l’absence d’un traitement précoce, cette déficience sera irréversible. Dans les pays à hauts revenus, cette déficience a disparu depuis près de 50 ans grâce à l’instauration d’un dépistage biochimique systématique chez les nouveau-nés, dont le sang séché sur papier buvard est envoyé à un laboratoire central. Faire bénéficier de ce triomphe de la santé publique les 70% d’enfants dans le monde qui n’y ont pas accès est un défi auquel je me suis récemment intéressé. L’approche par envoi de prélèvements à un laboratoire central n’étant pas possible pour des raisons logistiques dans de nombreux pays à faibles revenus, nous pensons que le dépistage devra être basé sur des tests délocalisés (‘Point of Care Test ou POCT,). Un POCT spécifique pour le dépistage de l’hypothyroïdie congénitale est en cours de développement. Son déploiement demandera une formation du personnel travaillant dans les pays concernés, de la sage-femme au pédiatre, activité à laquelle je me suis aussi attelé.
Je ne doute pas que les discussions interdisciplinaires avec les membres de l’ARMB enrichiront ma recherche dans les années à venir.C

26 février 2022 à 9h. - Séance publique ordinaire

Le Professeur Paul-Jacques Kestens, membre honoraire de notre Compagnie s’est éteint discrètement au petit matin du 7 novembre 2021. Il prenait ainsi silencieusement congé du Monde dont il s’était déjà humblement retiré dans sa paisible campagne brabançonne, loin de l’éclat de l’univers solaire dans lequel, sa carrière durant, il avait vécu avec un panache inégalé, laissant parmi ses collègues, ses élèves et ses amis, une profonde empreinte de son exemple et de sa personnalité. Tel l’Empereur s’éteignant voici deux siècles dans la pénombre du noir rocher de Sainte Hélène après avoir été l’ultime et visible héritier des Lumières, notre maître aurait pu dire, dans son ultime soupir, se retournant sur son passé : «  Quel Roman que ma vie ! ».

Né à Anvers en 1929, il fut diplômé docteur en médecine de l’Université catholique de Louvain en 1954 puis chirurgien en 1958, avec pour maîtres insignes, les professeurs Jean Morelle et Georges Debaiseux ; ce dernier étant à l’époque le chirurgien des Souverains. Il compléta ensuite sa formation par deux séjours à l’étranger, l’un à  l’hôpital Edouard Herriot de Lyon d’abord, comme élève de Pierre Mallet-Guy, l’autre ensuite comme Fellow de la Fulbright Foundation,  au côté de Bill Mac Dermott, au Massachusetts General Hospital de Boston.

En 1962, il fut nommé chef de clinique adjoint dans le service de chirurgie du Professeur Jean Morelle, et ensuite maître de conférence à l’UCL en 1964. Il devint successivement chargé de cours en 1965, chef du service de chirurgie de l’appareil digestif en 1969, professeur en 1970, professeur ordinaire en 1972 et chef du département de chirurgie en 1973. Au côté du Professeur Jean-Jacques Haxhe, son indéfectible compagnon de route, il fut l’un des pères fondateurs des Cliniques universitaires St Luc. Membre du Centre médical en 1976, il entra au Conseil d’administration des Cliniques Saint Luc en 1977, et assura la présidence du département de chirurgie et services associés de 1980 jusqu’à son éméritat en 1995.

Membre de nombreuses sociétés savantes, président fondateur d’Eurochirurgie, il fut entre autres membre de Académie nationale de Chirurgie de Paris, où il laissa parmi ses pairs illustres, le souvenir durable de la fulgurance de son esprit vif, critique et novateur. Durant deux mandats successifs, il siégea enfin au Conseil Supérieur de la Santé où la clairvoyance de ses analyses, la sagesse de ses avis et la parfaite équité de ses jugements fut unanimement appréciée. En reconnaissance de tous ces services éminents, rendus au Pays et à son rayonnement à l'étranger, le Roi lui conféra les insignes de Grand Officier de l'Ordre de Léopold.

Grand médecin et grand patron selon le modèle de son maître lyonnais Pierre Mallet-Guy, il associait à un sens clinique aigu, une intelligence pragmatique vive dans le choix de ses indications et ensuite, le don du geste opératoire naturel, souvent virtuose et toujours élégant. Sa thèse, préfacée par Jacques Caroli et menée sur la perfusion du foie isolé chez le chien, est un modèle de la méthode expérimentale Bernardienne. Rassemblant une myriade d’observations physiologiques et biochimiques, elle fut un travail prémonitoire et indispensable à l’essor de la greffe hépatique. Consacrant ensuite l’essentiel de ses contributions scientifiques à la chirurgie hépato-bilio-pancréatique, il initia dès 1968 à l’hôpital Saint Pierre de Louvain, puis aux cliniques Saint Luc avec Jean-Bernard Otte, un programme de transplantation hépatique de niveau internationalement reconnu. On lui doit également de nombreux travaux sur la chirurgie de l’hypertension portale ainsi que l’invention, avec Marc Reynart, de la laparostomie rétropéritonéale dans le traitement de la pancréatite aigüe nécrotico-hémorragique.

Personnage flamboyant, au naturel débonnaire et parfois volontiers théâtral, il avait le verbe haut et le sens inné de la formule lapidaire qui clôturait toute controverse et marquait indissolublement les esprits. Maître impérieux et exigeant, mais toujours bienveillant envers ses élèves et clairvoyant pour leur avenir, il a formé, dans un souci constant d’excellence et de progrès, d’innombrables générations de chirurgiens de toutes les disciplines confondues, qui gardent en eux l’empreinte de son exemple et de ses hautes valeurs.

Grand Seigneur dans l’esprit des Princes du sang qu’incarnaient les Mandarins d’autrefois, Mr Kestens fut pour nous, qui avons connu le déclin de ce monde aujourd’hui révolu, l’un des derniers représentants tangibles de cette aristocratie médicale où les héritiers des compagnons de Saint Côme, maîtres chirurgiens, titulaires de la noblesse d’épée, s’opposaient aux savants descendants des archiâtres de la confrérie médicale, fiers d’incarner en face d’eux, la noblesse de robe.  

L’antagonisme binaire entre les deux castes aux talents complémentaires se cristallisait lors des échanges martiaux du staff médico-chirurgical du mardi matin, qui s’apparentaient à des duels d’aigles aux quels assistaient les jeunes internes et externes médusés.  Semblables aux chevaliers du ciel du premier conflit mondial, les pilotes des 2 escadrilles rangées en bataille, chirurgiens à gauche, médecins à droite, échangeaient entre eux des rafales destinées à taquiner sans l’abattre, l’adversaire, qui n’était pas un ennemi. Sur le négatoscope, il ne fallait pas que le novice effectuant ses premiers vols mette à l’envers le cliché radiologique de l’estomac ou du cadre colique, ou confonde une cholécystographie orale avec la cholangiographie intraveineuse. Terrassé alors par une admonestation orageuse, frappant comme la foudre ou le feu, la toile de son biplan déchirée de toutes parts, l’infortuné s’efforçait d’atterrir sans trop de dommages, se dissimulant ensuite dans les derniers rangs de l’assemblée. Le ballet du grand cirque aérien terminé, ses camarades compatissants lui portaient alors secours afin de lui éviter de périr dans les flammes du déshonneur. Le pauvre bougre savait alors qu’il valait mieux pour lui se mettre en retrait quelques jours et rétrograder humblement au bloc opératoire d’un ou deux rangs dans les places réparties protocolairement autour de l’opéré : à droite, première main ; à gauche, seconde main ;  à côté de celle-ci, 1er aide, et enfin près des pieds, derrière l’infirmière, dans la table d’instruments, second aide.  La disgrâce n’était jamais durable, elle se clôturait habituellement par une accolade paternelle bienveillante et par l’acquisition durable d’un sobriquet coloré. Puisé dans le champ lexical du « Petit Haddock  illustré », celui-ci comprenait généralement un substantif animalier et un qualificatif affectueux comme : misérable Tourteau, infâme Kroumir, ou encore vilain Scolopendre. J’eus moi-même droit à « malheureux apprenti anatomiste » et ensuite à « peintre d’eau-douce », suite à un détail qui le chagrinait dans l’ illustration d’une technique opératoire qu’il m’avait demandé d’exécuter. Chacun l’aura compris : ce personnage hors norme, au vocabulaire coloré, était tellement truculent que chaque année, il faisait sans discussion possible, le rôle-titre des revues de médecine et ravissait le public étudiant.

Après le staff médico-chirurgical, le second événement rituel de la semaine était le grand tour des malades. Celui-ci était convoqué le samedi matin à 8h, au lendemain du grand programme opératoire du vendredi qui s’était généralement terminé dans le nuit et poursuivi en joyeuse escapade dans les troquets bruxellois où la bonne humeur communicative et l’humour ravageur du maître avaient, comme d’habitude, fait merveille.  Alors que les jeunes adjoints avaient encore les yeux assoupis ou la gueule bois, le grand patron s’y présentait  frais comme un gardon. Jovial et impassible, il dirigeait avec majesté le cortège qui se déroulait derrière lui dans les deux longs couloirs du service de chirurgie de l’appareil digestif. Entrant dans chaque chambre en premier, accompagné par le chef de clinique empressé et les assistants responsables de l’opéré, il se présentait sobrement au malade avec le seul titre qui faisait sa qualité : « Docteur Kestens ».  La main droite glissée dans le tablier, entouré de son aéropage à la recherche d’un compliment ou d’une faveur, indifférent à ce manège, il n’avait d’attention que pour le malade. Il était là, humble et tout à son devoir, tel l’Empereur habillé de sa simple redingote grise, au milieu de son état-major de maréchaux empanachés, couverts de broderies, de croix et de rubans.  Se grattant fréquemment l’oreille à l’aide d’un crayon ou d’un trombone en signe d’attention, le maître posait quelques questions, toisait le débit des drains et la feuille de surveillance, regardait attentivement le malade dans son ensemble, attentif au moindre détail, puis examinait les plaies, posait la main sur un ventre et donnait à l’infirmière des ordres brefs, nets et précis. Au sortir de la chambre, il adressait au collaborateur en charge un sentiment, une remarque, une remontrance parfois, un conseil souvent,  qui s’avéraient toujours pertinents. Le tour terminé, il saluait son monde avec grâce et distinction avant de rejoindre la côte, où il aimait se retirer pour le weekend. Jeune assistant junior, je m’imprégnais, silencieusement et en retrait, de ce spectacle singulier et lumineux à la fois ; j’apprenais ainsi le savoir-faire et surtout le savoir-être du métier. Comme tous mes collègues, j’étais profondément fier d’être l’humble disciple de ce maître d’exception et l’un des élèves d’une école d’excellence dont le rayonnement dépassait les frontières.

Mais c’est dans l’exercice opératoire que le maître révélait la plénitude de son talent. Comme tous les chirurgiens d’exception, il avait un sens inné du geste naturel, léger, atraumatique et élégant. Pince et ciseaux caressaient les structures, guidés par une intelligence vive des plans, des loges, des accolements, des croisements  et de la vitalité des tissus, si bien que tout se passait sous son regard d’aigle survolant le champ d’exposition anatomique, avec une aisance étonnante, comme si rien de l’univers intérieur qu’il pénétrait avec tact et respect, ne pouvait résister à sa volonté d’y déloger le malin et d’y remettre ensuite un ordre indolore et silencieux. Combien de fois ne l’ai-je pas vu ainsi éclaircir, en quelques coups de patte félins, des situations inextricables dans lesquelles ses jeunes - ou moins jeunes - chefs de clinique s’étaient longuement enlisés. Lumineuse, la solution venait ainsi d’une voie d’issue magistralement tracée au milieu de l’obstacle réputé infranchissable,  s’ouvrant comme la mer rouge partageant ses flots sous le bâton de Moïse, ou se déliant comme le nœud gordien de Samarcande, tranché sans remord et sans dommage, par le glaive d’Alexandre. Si, selon l’affirmation de Sir Harvey Cushing, « la chirurgie est bien l’expression d’une pensée en action », elle ne pouvait trouver en d’autres mains, plus emblématique démonstration de cette évidence.  Aux yeux de tous, la figure de notre maître s’apparentait dès lors à celle qu’endossait le Connétable d’autrefois, surmontant la mêlée et triomphant de tous les combats incertains.

Ainsi fut-il avant tout un grand capitaine, dont l’esprit avait une ligne directrice droite et claire et dont la main ne tremblait point lorsqu’elle devait agir. Comme tous les grands capitaines, il savait affronter l’adversité, aimait surprendre et bousculer la destinée, avait soif d’entreprendre et de reculer les frontières possible. Général d’armée à l’hôpital, entouré d’un petit état-major de fidèles lieutenants, il commandait par la seule force de l’exemple, une noria d’officiers-chirurgiens dispersés dans tout le Royaume, en dehors de ses frontières, et au-delà des mers aussi. Imprégnés de sa volonté, ceux-ci n’avaient plus besoin de ses ordres pour savoir ce qu’il attendait d’eux. Amiral sur le navire de l’existence, il guidait aussi la flottille familiale, enrichie de nombreux compagnons d’équipage, tenant fermement la barre contre le vent et les marées. Avec sa force d’âme, et avec la tendresse de son cœur qui savait se révéler sensible à la fragilité d’autrui, il aura aidé beaucoup de malades, mais aussi ses proches, à surmonter les tragédies de la vie. Lorsqu’ au terme de son voyage, il atteignit l’extrémité du Monde, là où l’Océan semble disparaître dans l’infini, là où les vagues de l’esprit, doucement s’amenuisent et où l’onde de la pensée s’échappe, silencieuse, vers les nuages, c’est sereinement, la main dans la main de son épouse assoupie, qu’il s’évada vers l’invisible poursuite de sa destinée.

Lorsqu’ainsi un chevalier connétable tombe, il se trouve toujours autour de lui maints écuyers pour reprendre ses armes et relever ses couleurs. Un maître ne meurt jamais; il se perpétue dans le mythe auquel son âme a donné à voir, le temps fugace de son existence, un corps visible et l’invisible et éclatante vitalité de son esprit.

Le professeur Paul Jacques Kestens avait été élu membre de l’Académie Royale de Médecine de Belgique en 1990 et il la présida en 2000. Durant de très nombreuses années, il fut un acteur assidu des travaux de la 3e section. Aimant les lieux habités par l’Histoire et habillés de quelque prestige, il aimait, naturellement, l’Académie. Entre ces murs qui ont autrefois résonné au son de sa voix de stentor, il reste à jamais présent dans nos souvenirs. C’est pourquoi, Madame, chère famille, l’Académie vous apporte ici ses plus sincères condoléances et vous assure que, dans le cœur et dans l’esprit de chacun de ses membres, demeure de l’œuvre de votre époux et de votre père, une mémoire vive et reconnaissante.

Faisant un ultime écho à la faconde de feu notre collègue et au théâtre de son existence ici brièvement évoquée, permettez-moi, Mr le Président, Mr Le Secrétaire Perpétuel, chers amis, de conclure cet hommage avec ces quelques vers paraphrasant la plume d’Edmond Rostand, que chacun ici entendra, avec émotion, résonner dans son âme :

 Il est quelque chose peut être, que notre maître nous laisse,

De son Savoir, de son Verbe, de ses Gestes merveilleux,

Quelque chose qui, en nos regards autrefois, est entré lumineux,

Puis en nos souvenirs aujourd’hui, a glissé silencieux,

Mais qui en nous demeure, sans pli, sans tache,

Et fait de nous tous, les héritiers de son panache.

Mesdames et Messieurs les Académiciens,

Chers Collègues,

Mesdames, Messieurs,

Il est de coutume au terme d’une année de Présidence de faire l’énumération de ce qui a fait la vie de la Compagnie. Bien sûr, la pandémie de covid 19 a perturbé le monde, confiné les peuples et ralenti cette vitesse qui conditionnait auparavant notre quotidien. On ne peut aujourd’hui aussi passer sous silence ce qui se passe en Ukraine, être pris d’un effroi glacial en assistant à cette guerre d’un autre temps sur le territoire de l’Europe, en songeant aux vies sacrifiées, aux enfants à l’enfance une fois de plus outragée, aux valeurs démocratiques bafouées. Mais il nous faut garder l’espoir que la vie triomphera sur la mort, c’est le sens de notre vie comme médecin.

Pour résumer l’année écoulée, nos séances pour la plupart en visioconférence ont été particulièrement suivies, honorées d’exposés scientifiques de premier plan, témoignant de l’avancée remarquable de la science médicale et des traitements qu’elle produit.

Nous avons en début d’année accueilli cinq nouveaux membres belges (Vincent d’Orio, Philippe Kohl, Thierry Pepersack, Yves Poumay et Etienne Thierry) et 8 membres étrangers (Maria José Alonso, Jean-Laurent Casanova, Frédéric de sauvage, Harvey Lodish, André Marette, Philippe Sansonetti, Pierre Soubeyran et Eric Vivier) enrichissant ainsi de personnalités marquantes notre panel d’académiciens.

Puis en février, nous avons eu un symposium sur la chirurgie locomotrice, réparatrice et de transplantation, passionnant par les progrès chirurgicaux actuels et de tout ce qui la dynamise, banque d’os, techniques opératoires et d’anesthésie, prouesses immunologiques lors la greffe.

En mars, ce sont les maladies rares, la génétique et les micro ARN, les thérapeutiques génétiques qui fascinèrent nos esprits.

En avril, la cardiologie et la chirurgie cardiaque eurent droit de cité et les valves nous ont dévoilé leurs secrets.

En juin, l’oncologie médicale et ses progrès fabuleux nous ont mieux fait comprendre que le cancer devient, grâce à ses marqueurs et à ses aspects génétiques, une maladie individuelle ou chacun peut bénéficier d’un traitement sur mesure.

Au début septembre, l’Académie a remis ses prix au terme du travail de ses jurys à 22 lauréats qui ont tour à tour montré l’intérêt de leurs recherches et l’importance de les primer.

Fin septembre, la séance fut consacrée à l’intelligence artificielle et son rôle grandissant en science fondamentale et en clinique, nous persuadant qu’elle serait dorénavant une constante de l’excellence de notre métier.

En octobre, le Lieutenant général Neirinckx, membre de la Compagnie nous éclaira sur les risques bactériologiques encourus sur le plan militaire et civil en nous glaçant les sangs. Puis le Professeur Cogan nous fit une démonstration de la lutte contre les pratiques de soins déviantes.

En novembre, l’ARMB s’est liée à l’ARLLF pour une heureuse rencontre de la médecine et des lettres, soulignant les liens entre littérature et art de guérir. Enfin la séance du Président de décembre, rassembla des exposés remarquables sur la pédiatrie en immunologie, hématologie et sur la mucoviscidose.

Pendant cette année, les deux Académies furent interrogées par le gouvernement à de multiples reprises et ont aussi rendu spontanément des avis sur la capacité de vaccination sûre, accessible et performante contre le COVID-19,  sur la vaccination obligatoire du personnel soignant, sur la santé mentale des enfants et adolescents, sur le rôle des pharmaciens dans la vaccination de la population et sur la stratégie de dépistage du COVD-19, sur les cliniciens chercheurs, sur la reconnaissance des travailleurs de la santé ayant une compétence particulière en nutrition, sur l’administration des anticorps monoclonaux aux patients fragiles, sur les qualifications du pharmacien spécialiste en biologie clinique…

Nous avons également avec Mme la Ministre Glatigny et son administration mis en place la commission de planification de l’offre médicale en Communauté française de Belgique.

Outre ces aspects essentiels de notre fonction, l’Académie sous l’impulsion du bureau et sous la férule de notre Secrétaire perpétuel s’est modernisée, améliorant par l’acquisition d’un matériel informatique performant la dispensation des séances en visioconférence et streaming, avec le concours particulièrement apprécié par beaucoup d’entre nous et du public de Mme Vanessa Costanzo. Les éclairages de nos locaux ont été adaptés pour les mettre davantage en majesté. Les aspects de réseau wifi sont en cours d’amélioration.

Le retard accumulé dans la présentation de nos publications, Bulletins et Mémoires et annuaire,  est en cours de résorption grâce aussi à la diligence remarquable des Pr. Ad. Albert et St. Louryan. La Commission des finances est renouvelée après le travail intense et très efficace du Pr. Adelin Albert et  de feu le Professeur Alain De Wever. Les réunions des sections et de la commission de sélection se sont passées comme d’habitude avec sérénité, de même que les contacts nombreux et chaleureux avec la KAGB. Nous avons rendu visite à plusieurs reprise à S.M. la Reine Mathilde pour la préparation du symposium sur la santé mentale des enfants qui a dû être reporté au 24 juin 2022 pour des raisons sanitaires.  J’oublie probablement plusieurs événements de cette année, tant elle fut riche malgré le climat difficile imprimé par la pandémie, vous m’excuserez.

***

Il se fait, phénomène inusité jusqu’ici, que le Président sortant devient aujourd’hui par vos suffrages le nouveau Secrétaire perpétuel de l’ARMB. Soyez chaleureusement remerciés de m’offrir cette opportunité. Il m’appartient dès lors de vous dire aussi quelques mots en ouverture de ma charge. Je serai le 15ème SP depuis 1841, montrant par-là que longtemps la charge s’exerçait jusqu’à la mort, à l’image des papes. Mais le rythme s’est accéléré depuis le ministère du Baron Alb de Scoville et la modification des Statuts, donnant au SP un mandat de cinq ans, le cas échéant renouvelable selon son âge. C’est bien la question que pose souvent un recruteur à un candidat: « Comment vous voyez-vous et surtout le dossier qu’on vous confie dans cinq ans ? » Cette faculté de se projeter est nourrie par l’optimisme, l’enthousiasme et le réalisme. Mais Victor Hugo ne disait -il pas aussi que « l’utopie est la vérité de demain ». Magnifique projection dans le temps donnant à l’homme l’opportunité de créer, d’étonner et de s’étonner lui-même parfois. Il nous faut donc un plan, un projet pour les cinq années à venir, un souhait partagé qui nous réunisse, « Il n’existe rien de constant si ce n’est le changement » disait Bouddha, très sagement.

Cinq ans pour faire aussi bien que mon prédécesseur sera malaisé, car il a mis une énergie remarquable à représenter la Compagnie, à la faire respecter là où s’exerçait sa représentation, à penser son adaptation nécessaire à la modernité.

Mais notre Académie qui entre dans sa 181ème année mérite à tout le moins les égards que son grand âge justifie, mais aussi de faire vivre intensément la passion qui l’anime : la formidable aventure médicale, ses défis et les avancées thérapeutiques observées, inimaginables il y a peu de temps encore.

La passion se transmet comme un flambeau entre deux athlètes ; l’histoire de l’humanité n’est qu’un long passage de flambeaux : Jules Michelet ne disait-il pas que « l’enseignement, c’était une amitié », de professeur et élève les êtres deviennent donc des amis dans l’admiration réciproque et la passion commune.

Je vous propose avec notre Bureau, nos commissions et nos sections, de réfléchir à notre avenir, à nos relations avec les plus jeunes, étudiants en médecine, en spécialité médicale, chercheurs débutants et accomplis ; d’évaluer notre fonctionnement pour le faire évoluer et lui donner encore davantage de souplesse et de créativité en nous inspirant d’expériences d’autres académies, de penser notre communication pour qu’elle touche aux buts que nous lui donnerons. Et ceci en cueillant ce qui nous est offert, en cultivant notre jardin, en allant au bout des choses avec cette calme fermeté de Montaigne qui disait « qu’il fallait avoir la suffisance de se contenter », car il faut travailler par projet avec modestie mais ouverture d’esprit.

Soyons humbles car le perfectionnement de soi-même est le principe de tout progrès et de tout développement. Une personne mature connait l’ampleur de ce qu’elle ne sait pas et la maturité d’esprit est aussi la capacité à supporter l’incertitude (John Finley).

Je vous souhaite ainsi qu’au nouveau Président et au Bureau une très heureuse année 2022 et vous assure de mon dévouement généreux à notre Compagnie.

 

 

 

C'est un grand honneur pour moi de prendre la présidence de l'ARMB pour 2022.

C’est avec beaucoup d’humilité que je deviens l’un des 33 présidents, sur un total de 143, qui depuis 1841 appartiennent à la première section des sciences biomédicales. Deux présidents récents, également chercheurs fondamentaux et travaillant à l'UCLouvain, les Professeurs Pierre Coulie et Louis Hue ont été une source d'inspiration pour moi en raison de leur excellence dans le domaine de la recherche et en raison de leur engagement.

Sir Francis Bacon, en 1624 dans son ouvrage "La nouvelle Atlantide", décrivait une Académie ou Maison idéale, en réalité un projet d'Institut des Sciences et des Techniques. Dans une île appelée Bensalem, les savants de l'Académie appartenaient à des structures où tous les instruments possibles étaient disponibles pour la science, de la recherche en astronomie aux salles de soins pour la guérison des malades. Le défi était de "découvrir les causes et d'acquérir la connaissance la plus approfondie des forces essentielles et des principes des choses". Afin de dévoiler les secrets de la nature, affirmait Sir Francis Bacon, les savants doivent posséder certaines vertus. Et la première d'entre elles est bien sûr l'excellence. Dans notre Académie, le critère principal et obligatoire pour être élu membre est l'excellence. Citons encore Francis Bacon : "Dans ce monde idéal, la pureté des savants était primordiale et ils évitaient de se mêler au public car cela aurait pu les distraire et déformer leur vision". D'une part, notre travail ne doit pas être faussé par des intérêts politiques ou des pressions du marché. Mais d'autre part, nous devons répondre aux besoins de la société, de nos patients, et donc communiquer, expliquer, fournir les meilleurs conseils possibles aux autorités, et ces conseils doivent s'appuyer sur les meilleures connaissances disponibles aujourd'hui. De même, la société et ses besoins ne doivent pas déformer ou compromettre l'activité scientifique. Ce n'est pas seulement pour le bien de la science, mais aussi pour celui de la société elle-même, car les meilleurs conseils ne peuvent être prodigués que sur base des connaissances les plus précises J'entame cette présidence avec enthousiasme et espoir. Le programme de l'année contient des séances passionnantes, par exemple sur la lutte contre la COVID-19, sur l'imagerie, un symposium de cancérologie mammaire, un Mini-Symposium de pédiatrie, la séance du 18 juin en microbiologie et virologie ou encore une séance sur la fabrication des vaccins en septembre.

Le  23 avril, nous  allons avoir le  plaisir d'organiser  une séance  en  l'honneur du  Prof.

J.-M. Foidart autour de ses découvertes dans le domaine de la biologie des oestrogènes et de nouvelles thérapies, avec la participation d’orateurs de très haut niveau. Ce sera l'occasion idéale de célébrer les nombreuses contributions positives et profondes apportées à notre compagnie par J.-M. Foidart en tant que Secrétaire perpétuel. Le 24 juin, nous espérons avoir l'honneur de recevoir Sa Majesté la Reine pour Sa séance.

Un certain nombre de questions sont en jeu aujourd'hui et l'ARMB sera sollicitée par la société.

Il y a des questions urgentes et d'autres, à plus long terme, qui seront essentielles pour construire un avenir solide. En tant que médecin-chercheur passant la grande majorité de son temps en recherche fondamentale, je suis conscient de l'importance d'attirer les médecins vers la recherche. Les questions de savoir comment attirer les meilleurs étudiants vers la recherche et comment intégrer la vraie bonne recherche à la pratique médicale dans un cadre académique restent primordiales.

Une autre question clé est celle de la cohabitation de l'enseignement, la recherche et

l'administration dans les institutions académiques et les hôpitaux universitaires. La tendance actuelle, en raison d'une administration excessive et d'établissement bien intentionné de règles qui transforment souvent les solutions en problèmes, est de séparer de plus en plus l’autorité administrative tant de l’enseignement que de la recherche et de séparer également l’enseignement de la recherche. Or, toutes ces activités sont interdépendantes. La situation idéale serait celle où l’excellence dans la recherche et l’enseignement conditionne l'attribution d’une autorité administrative.

A l'époque actuelle de transmission rapide de l'information et de spécialisation étroite, les Académies (comme les Ambassades) éprouvent des difficultés à expliquer leurs missions. Pour répondre à ce défi, en 1993, l'ARMB a joué un rôle essentiel dans la création de la Fédération des Académies européennes de Médecine (FEAM), qui compte aujourd'hui 23 académies, dont 14 Académies nationales de Médecine, 6 Académies nationales des Sciences, 2 Académies de Médecine vétérinaire et 1 Académie de Pharmacie.

Le Professeur Albert de Scoville, à l’origine du concept de la FEAM avec son homologue français, suivi des Professeurs André Govaerts, Jänos Fruhling et Pierre-Paul Pastoret de l'ARMB ont joué un rôle extrêmement important dans la phase de démarrage. Ils ont été rejoints par la Professeure Françoise Meunier grâce à laquelle notre compagnie a apporté à la FEAM une contribution majeure. Aujourd'hui c'est la Professeure Dominique Bron qui représente l'ARMB. Au fil des ans, j'ai été impliqué via l'Académie roumaine des sciences médicales dans certains projets de la FEAM visant à harmoniser la pratique médicale et la science biomédicale en Europe. Par exemple, les diagnostics moléculaires diffèrent dramatiquement entre pays, ce qui empêche l'UE d'arriver à une masse critique dans la recherche translationnelle. Grâce aux efforts de nombreux scientifiques et médecins - et je tiens à citer parmi eux les anciens présidents les Profs. Dermoth Kelleher (Royaume-Uni/Irelande), Bernard Charpentier (France) et George Griffin (Royaume-Uni), également membre étranger de l'ARMB - la FEAM est devenue une voix importante en Europe grâce à plusieurs projets en cours. Elle est dotée d’un conseil d’administration fort et d’un personnel actif de 9 membres permanents. À titre d'exemple, la FEAM dirige le rapport demandé par le collège des commissaires de la Commission Européenne sur les programmes de dépistage du cancer en Europe. Cette initiative est menée dans le cadre du projet H2020 SAPEA regroupant cinq filières académiques européennes et représentant plus de 100 Académies en Europe (Science Advice for Policy by European Academies). Je rappelle que les soins de santé restent principalement une responsabilité nationale dans notre UE. La FEAM soutient depuis toujours la nécessité d’une coopération européenne forte dans les domaines de la santé et de la recherche biomédicale, et la réalité de la pandémie COVID-19 en Europe et l’exacerbation des inégalités en santé qui en résulte confirme cette position.

Par rapport à notre Académie, je commencerais par rendre hommage au Prof. Augustin Ferrant, notre ancien Secrétaire perpétuel, pour son travail exceptionnel à l'Académie. J'ai eu la chance collaborer avec lui en hématologie dans notre Université depuis 2004. Il n’a pas pu être présent aujourd’hui car, après avoir accompli son mandat de Secrétaire perpétuel, il s’est rendu au Togo pour y officier en tant que médecin généraliste. J'ai beaucoup appris en travaillant avec notre Secrétaire perpétuel, le Prof. J.-M. Foidart, qui est également le trésorier de la FEAM. Je me réjouis de servir le Bureau cette année avec le Prof. Georges Casimir comme Secrétaire perpétuel, et avec comme membres, les Profs. Isabelle Salmon, Jean-Pierre Brion, Didier Cataldo, Etienne Marbaix et André Scheen. J'ai tiré beaucoup d’enseignements de ma participation aux précédentes réunions des Bureaux avec les Profs Danielle Balériaux, Pierre Coulie, Jacques Crommen et Benoît Lengelé. Nous avons été aidés par l'équipe administrative de l'ARMB gérée par M. Alexandre Buchet. Notre communication a été modernisée avec Mme Vanessa Costanzo. Dans une réunion du Conseil de la FEAM, la Professeure Danielle Balériaux, alors Présidente de l'ARMB, avait suggéré de renforcer la participation des Membres des Académies de la FEAM aux panels d'experts des instances européennes, comme cela se fait pour les panels de subventions de l'UE et d'organiser au niveau de la FEAM le type de processus de révision en vigueur à la Commission. A partir de cette idée, la FEAM interagit à présent avec les Académies afin de mettre en place un tel mécanisme.

Afin de répondre à cette demande sans surcharger les Académies déjà fort actives dans le cadre des activités de la FEAM, une approche systématique est en cours de développement ainsi que l’utilisation d’une base de données qui sera régulièrement mise à jour.

En 1937 Paul Valéry écrivait dans "Notre Destin et Les Lettres" que "l'avenir n'est plus ce qu'il était". C'est plus vrai que jamais. Avant la pandémie du COVID-19, nous étions déjà dans une ère où les faits avérés commençaient à ne plus être les critères essentiels de certaines décisions politiques. Les énormes progrès de la science des données, de l'apprentissage automatique et de l'intelligence artificielle, nous placent dans une situation nouvelle. J’ai pu moi-même le constater ne fût-ce que dans les avancées réalisées dans la compréhension de la prédiction de la structure des protéines par l'apprentissage profond et les réseaux neuronaux avec le logiciel Alpha Fold 2.0. Dans certaines situations, ces évolutions nous apportent des résultats spectaculaires, mais les lois qui sous-tendent le comportement des systèmes biologiques menant à ces résultats restent floues. Récemment, un pionnier de l'IA, le professeur Terrence J. Sejnowski, du Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, CA, USA, a publié un court article de review dans PNAS intitulé "The unreasonable effectiveness of deep learning in artificial intelligence". En effet, nous allons utiliser de plus en plus de résultats obtenus sans comprendre les bases, et sans comprendre pourquoi les outils ont fonctionné. Cela peut être très utile mais toutes ces avancées sont nées d'une quête de compréhension. Le vrai progrès passe par la compréhension.

Finalement, le succès nous rend vulnérables. Le succès du vaccin  antipoliomyélitique et d'autres vaccins antiviraux a conduit le secteur biomédical à utiliser la virologie comme un outil de biologie moléculaire, de transfert de gènes et de biotechnologie, mais la compréhension approfondie de certains aspects de la virologie fondamentale et de l'efficacité des vaccins contre les maladies virales fait toujours défaut, car de nombreuses études importantes ont été abandonnées. La pandémie récente nous a appris à quel point cet abandon était une erreur.

La compréhension approfondie des processus biologiques et des mécanismes pathologiques reste notre priorité à l'Académie et cette compréhension découle de l'excellence de la recherche fondamentale et clinique. C'est parfaitement résumé dans la formule du prof. Christian de Duve : "Mieux comprendre pour mieux guérir".

Monsieur le Président,

Monsieur le Secrétaire perpétuel,

Madame et Messieurs les membres du Bureau,

Mesdames les Académiciennes et Messieurs les Académiciens,

Mesdames et Messieurs,

Nous avons, en 2021, soufflé les 180 bougies de notre Académie, vénérable mais efficace compagnie ! Sa Majesté, la Reine Mathilde en est membre d’honneur depuis 2019. Elle préside tous les deux ans une séance publique au cours de laquelle, elle présente, à nos Ministres de la santé, les recommandations de l’Académie. C’est l’occasion de leur rappeler nos missions.

Son aïeul, le roi Léopold Ier était pourtant réticent à l’initiative de son Ministre Nothomb. Il lui écrivit le 19 septembre 1841 :

« Je ne suis pas du tout partisan du système de faire des choses en elles même utiles et importantes, comme une espèce de puff qui ressemble furieusement au charlatanisme, c'est donc uniquement pour vous faire, à vous personnellement, quelque chose d'agréable que je consens à cette Académie de Médecine ». L'Académie a donc dû faire ses preuves.

Si l’Académie a démontré son importance par le passé, est-elle encore utile au XXIème siècle ? Le KCE, Sciensano, le Conseil supérieur de la Santé ou le comité consultatif de bioéthique rendent aussi des avis, de première ligne. L’Académie -a-t-elle donc encore une fonction ?

Nous remettons de nombreux avis, souvent avec notre Académie-sœur, la KAGB, à la demande d’un de nos gouvernements, fédéral ou régional. Parfois d’initiative, comme lorsqu’un Ministre avait rêvé d’interdire toute forme d’expérimentation animale. Certains avis récents firent la une du Washington Post, du New York Times, d’El Pais, du Guardian, qui titrèrent, à tort, que notre Académie réclamait la condamnation par la justice des parents Végan. Comique méprise où les médias lancent des fake-news énormes par internet.

Certains diront que l’Académie ne doit pas descendre de l’Olympe éthérée ni s’impliquer dans le quotidien. J’affirme qu’elle y gagne ainsi ses vraies lettres de noblesse à condition de rester au-dessus de la mêlée, par des propos justes et mesurés. Nombre de ses membres ont illustré son utilité au cours de la crise sanitaire actuelle par leurs interventions judicieuses. Je cite notamment les professeurs Michel Goldman, Yves Beguin, Jacques Brotchi, Nathan Clumeck, Pierre Coulie, Jean-Michel Dogné, Sophie Lucas. Il faut les remercier chaleureusement.

Pour demeurer irréprochables, promouvoir la recherche et les échanges scientifiques, conseiller les autorités au-dessus de la mêlée, nous devons coopter les meilleurs avec élitisme et circonspection en sélectionnant les orateurs invités à notre tribune. C’est la mission des sections et du Bureau. Il serait sage de réfléchir à l’élargissement du nombre de membres tant se sont multipliées, en 180 ans, les disciplines. Un équilibre doit évidemment être respecté entre le souci de n’élire que les meilleurs dans chaque domaine et la frustration d’évincer de brillantes candidatures de spécialités émergentes. Il m’apparaît donc regrettable de limiter drastiquement le nombre de membres. Une réflexion devrait être menée sur ce thème.

La crise sanitaire a modernisé nos échanges scientifiques. L’équipement de la salle Baudouin pour des vidéoconférences interactives est une fenêtre ouverte au monde scientifique de la planète. La collaboration d’une journaliste expérimentée a contribué à améliorer ces séances. Ces nouvelles modalités de tribunes virtuelles deviendront probablement pérennes. Cette année 2020 fut l’occasion d’admirer la ténacité du Président Jacques Crommen et la réactivité du Bureau. Faire vivre l’Académie dans l’adversité et dialoguer avec les Académies Nationales de Médecine et de Pharmacie de France, ainsi qu’avec le Collège de France furent ses priorités en partenariat avec M. Goldman. Des échanges furent aussi organisés avec nos collègues des USA, du Canada, d’Espagne…

Le site web est une nos meilleures vitrines. Sa modernisation fut initiée sous la présidence du Professeur Moonen, orchestrée par celle du Professeur Balériaux, perpétuée par les Présidents Coulie et Crommen. Le nouveau site naquit enfin sous la présidence du Professeur Casimir. La gestation fut longue, l’enfant se porte bien et s’améliore. Une administration de qualité doit soutenir la réalisation de nos objectifs. Des progrès importants doivent être accomplis dans ce domaine.

Les professeurs Boniver et Moonen ont permis par leur initiative d’éviter l’extinction d’une espèce menacée, celle des cliniciens-chercheurs. Un statut spécifique, fruit d’un accord entre le FNRS, les facultés de Médecine, les hôpitaux académiques et la Ministre Madame Glatigny, voit le jour.Madame Balériaux, dirige le Conseil Supérieur de l’Intégrité Scientifique Ceci implique des contacts importants avec le FNRS et toutes les universités belges et européennes.

Le Président Coulie, immunologiste distingué, eut une présidence sereine avant le cataclysme de mars 2020 quand la pandémie imposa la fermeture de l’Académie. Homme clairvoyant et avisé, il évalua les nombreux Prix dont certains datent de 180 ans. Il fit revoir leurs montants, certains règlements concernant leur attribution, parfois leurs thématiques. La phtisie n’est enfin plus prioritaire !

Enfin, le dernier président, lors de mon mandat, le professeur Georges Casimir a particulièrement montré des qualités scientifiques et humaines de jugement, de pondération et de diplomatie. Il est devenu un ami. La Commission Francophone de Planification de l’Offre Médicale présidée par chaque Secrétaire Perpétuel sera un outil précieux pour nos étudiants, la profession médicale et nos dirigeants.

Vénérable, notre compagnie n’est pas composée de cacochymes, mais de brillants scientifiques, tous intelligents mais pour la plupart, jeunes depuis très longtemps. Il importerait de rajeunir la Compagnie par la création d’une Académie des jeunes, chantier titanesque !

J’ai été impressionné par mes cinq présidents aux personnalités et aux parcours si différents mais tous remarquables. Comme eux, vous êtes actifs et réactifs, vifs, curieux, souvent enthousiastes. Vous m’avez permis de mesurer l’immensité des progrès cliniques et de recherche, accomplis en un demi-siècle. La rencontre avec le récent Prix Nobel, Emmanuelle Charpentier en est un exemple. L’Académie ne vit pas par le Président ni par le Secrétaire Perpétuel, ou le Bureau. C’est vous qui pouvez collectivement la faire vivre et l’animer. Je vous dis donc merci à chacun.

La Maison que j’ai eu le privilège de servir pendant cinq ans est en excellentes mains. Le Bureau est composé de personnalités hors du commun. Le Président en 2022, le professeur Constantinescu, est un homme sage et avisé. Il dirige un important laboratoire à l’Institut de Duve à l’UCLouvain et au Ludwig Cancer Institute à Oxford. Il préside la Fédération Européenne des Académies de Médecine (FEAM), dont notre Académie fut co-fondatrice sous l’égide du professeur de Scoville, 11ème Secrétaire perpétuel. La FEAM interagit étroitement avec la Commission Européenne et les commissaires Européens à la Santé et à l’environnement. Enfin, le nouveau Secrétaire Perpétuel est un chef d’orchestre, virtuose et diplomate, main de fer dans un gant de velours. Je suis certain qu’avec Monsieur le professeur Casimir, notre Académie ne sera pas en déclin, mais se hissera vers de nouvelles et plus ambitieuses réalisations. Merci à tous.

En mars 2020, l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) déclarait la maladie à coronavirus 19 (COVID-19) causée par le SARS-Cov2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) comme une pandémie.  En Belgique, entre mars 2020 et février 2021 (période reprenant les deux premières vagues, avant la campagne de vaccination nationale), plus de 21,000 décès liés au COVID-19 ont été rapportés. On estime qu'au pic de la deuxième vague, 7461 lits (dont 1470 lits de soins intensifs) dans nos hôpitaux Belges étaient occupés par des patients avec une COVID-19, saturant presque nos ressources hospitalières. Les patients âgés, ceux présentant certaines comorbidités (telles que l'obésité, le diabète sucré, des pathologies cardiovasculaires, pulmonaires ou rénales chroniques) mais aussi les patients immunodéprimés ont rapidement été identifiés comme à plus haut risque de développer une forme sévère de COVID-19. Heureusement, la vaccination a permis de diminuer considérablement l'incidence de COVID-19 graves et fatales, y compris chez ces patients vulnérables. Cependant, certains patients sévèrement immunodéprimés (en particulier les patients exposés antérieurement à des traitements anti-lymphocytes B, tels que le rituximab, ou les patients greffés sous immunosuppresseurs) ne développent qu'une immunisation vaccinale partielle.

Plusieurs essais cliniques ont montré que l'administration précoce (c'est à dire à un stade débutant de la COVID-19) d'anticorps monoclonaux neutralisants dirigés contre le SARS-CoV-2 (AcN, tels que l'association casirivimab-imdevimab et le sotrovimab) à une population de patients non vaccinés et présentant des comorbidités était efficace pour prévenir le risque d'hospitalisation ou de décès liés à la COVID-19 (réduction du risque relatif de 70 à 85%). Cependant, les patients immunodéprimés étaient très faiblement représentés dans ces études.

Depuis mai 2021, les Autorités Belges fournissent à nos hôpitaux la possibilité d'administrer un traitement par AcN (initialement le casirivimab-imdevimab de mai à novembre, puis le sotrovimab depuis novembre), à visée d'approche pré-emptive de forme sévère en cas de COVID-19 débutante chez les patients avec des comorbidités mais aussi chez les patients immunodéprimés. Avec maintenant quelques mois de recul par rapport au début de ce programme, l'expérience de plusieurs de nos centres belges est positive et nos données en vie réelle tendent à montrer que le traitement précoce par AcN est très efficace pour prévenir l'hospitalisation ou le décès suite à une COVID-19 chez les patients à haut risque, y compris chez les immunodéprimés qui représentent une proportion importante de nos patients traités.

Malheureusement, il est probable que l'adaptation constante du virus à l'hôte humain et l'émergence de variants risquent de compromettre l'efficacité de ces AcN sur le long terme.

Yves COPPIETERS (Centre de recherche en Epidémiologie, ULB), invité

L’évolution positive de l’épidémie et son meilleur contrôle, entre autres grâce à la vaccination, nous amène à une impression de « tourner la page » de cette pandémie. Retenir les leçons du passé et anticiper des futurs événements moins contrôlables, reste cependant une priorité sociétale et politique. 
Mais quels ont été les bonnes pratiques et les erreurs de gestion de santé publique dans cette crise ? Que nous ont montré les chiffres et comment devions-nous les interpréter ? Est-ce qu'après 20 mois, nous avons des éléments pour évaluer l'efficacité des stratégies qui ont été imposées. 
Notre système de santé est composé d’un ensemble d’organisations, d’institutions et de ressources dont le but principal est d’améliorer la santé, en lien avec les sous-systèmes: économique, social, culturel, politique, législatif. Il est donc temps d’assurer une meilleure coordination de différents sous-systèmes et de services globaux qui travaillent sur un objectif commun d’amélioration de la santé. Cette approche multisectorielle devrait permettre le renforcement de tout le continuum d’interventions dans une prise en charge individuelle et collective, incluant des actions allant des déterminants de la santé à la fin de vie.  
Tous ces éléments seront abordés lors de cette conférence qui proposera un regard critique sur la gestion de la crise et analysera les perspectives pour les prochains mois. 

Marius GILBERT (Service d’Épidémiologie Spatiale, ULB), invité

L'épidémiologie, en tant que discipline scientifique, s'est retrouvée au coeur de la prise de décision et de la gestion de la crise sanitaire par les autorités ainsi que de la communication qui s'est organisée dans les médias.  Elle s'est ainsi fait connaître auprès des décideurs et du grand public, mais cette exposition soudaine, dans un contexte d'urgence, a posé de nombreuses difficultés à celles et ceux qui la pratiquent. Cette "épidémiologie de l'instant" se distingue en effet de l'épidémiologie conventionnelle par de nombreux aspects: les objectifs, la temporalité, les destinataires principaux, la dissémination des résultats et le contrôle de qualité. Les implications pour les épidémiologistes impliqués dans l'aide à la décision et la communication sont nombreuses: problèmes d'accès et de qualité de données, absence de socle de connaissances communes avec les destinataires des résultats, importance de la qualité de la communication, risque d'erreur. L'exposé reviendra sur ces différents éléments, sur la manière dont ils ont influencé la prise de décision et la communication, ainsi que sur les différents enseignements que nous pouvons en tirer.

Samedi 26 mars 2022 à 10h. - Séance publique ordinaire

Chère Madame van Ypersele, Chère Famille,
Monsieur le Secrétaire Perpétuel,
Monsieur le Président,
 Chers Collègues, Chers Amis,

Avec la disparition du Prof. Charles van Ypersele de Strihou, c’est à un membre éminent de notre Compagnie, à un grand médecin universitaire et à un homme d’exception que notre Académie rend hommage aujourd’hui.

Il racontait volontiers que c’était le petit microscope de son enfance qui avait fait naître sa vocation, fasciné qu’il avait été par l’observation de globules rouges roulant dans les vaisseaux palmaires d’une grenouille.

Docteur en médecine de l’UCLouvain en 1957 au terme d’un brillant parcours, il se spécialise en médecine interne, car, dira-t-il, «  je découvre que je n’ai aucun des talents requis pour devenir chirurgien ».
C’est en observant le sauvetage d’un de ses patients, atteint d’urémie terminale, par une toute nouvelle machine, un « rein artificiel » fraîchement installé de l’autre côté de Dyle, à la Clinique St-Raphaël de Leuven que Charles van Ypersele s’intéresse à une spécialité qui est encore dans les limbes : la néphrologie. Il décide de s’y adonner en allant se former chez le Nestor de  cette nouvelle spécialité : Jean Hamburger à Paris.
Necker est alors une ruche bourdonnante où l’on démembre notamment les glomérulo-néphrites.
Charles van Ypresele y rencontre Gabriel Richet avec lequel il se lie d’amitié, lequel Richet le persuade d’aller ensuite se perfectionner auprès d’un autre grand patron, Bill Schwartz au Tufts New England Medical Center de Boston. Conseil qu’il va suivre !
Les deux années qu’il y passe vont façonner son avenir.
Il s’y passionne pour l’équilibre acido-basique et publie ses résultats dans le Journal of Clinical Investigation et dans le NEJM. « J’y apprends aussi, nous dira-t-il, la persévérance, la précision, la vérification de chaque résultat et, dans le même temps, la joie de la découverte et de la discussion parfois talmudique des hypothèses, ainsi que le chemin ascétique de l’écriture ». Il fait là de nouvelles rencontres marquantes, telle que celle de Jérôme Kassirer, le futur Rédacteur-en-chef du NEJM.

Revenu dans son Alma mater en 1963, il fonde simultanément un service de néphrologie clinique et une unité de recherche, car il est convaincu – et nous convaincra tous à sa suite - de la nécessité d’un dialogue constant entre clinique et recherche.
Notez qu’il doit d’abord convaincre l’administration de l’hôpital St-Pierre de Louvain de transformer les toilettes du rez-de-chaussée en salle de dialyse. Il arrive à ses fins et l’inaugure en 1965.
Avec une petite équipe de cliniciens (dont Ronald Kramp et Edgar Coche), de techniciens et d’infirmières, il réussit à mettre en place une unité d’hémodialyse nocturne, avec un schéma initial de 2x12 h /sem.
Le programme s’étoffe rapidement, avec l’adjonction d’une unité d’hémodialyse extra-hospitalière, de la dialyse à domicile et de la dialyse péritonéale, son principe étant que chaque patient puisse choisir la modalité qui lui convient le mieux.
Au fil des années, il forme des dizaines d’assistants qui vont aller fonder des services de dialyse et de néphrologie à travers tout le pays , mais aussi en France, en Suisse au Royaume-Uni et au Chili p ex.,
ces néphrologues constituant un réseau très vivant qu’il réunit régulièrement pour des mises à jour et des protocoles communs.  
La méticulosité de ses observations cliniques - qu’il va transmettre à ses collaborateurs - va l’amener à découvrir de nouvelles pathologies qui affectent les patients dialysés ou transplantés, telles que les hépatites chroniques, dont Michel  Jadoul va creuser
le sillon de la prévention.
Notre maître a par ailleurs l’art de susciter des collaborations fructueuses et de mettre sur pied des études multicentriques.
Voici le seul de  ses nombreux papiers que je vous montre. C’est, je crois, un assez bon exemple de sa sagacité et de sa capacité à fédérer.
Trois patientes viennent d’être hospitalisées pour une insuffisance rénale aigüe. Elles travaillent dans le même labo de recherche à côté de St-Luc, sur la même souche de rat. Van Ypersele discute de ces cas dans un Nephrology Forum en 1979 : il conclut qu’il doit s’agir
d’une contamination contractée au labo. Quelques années plus tard, avec la collaboration du virologue de la KUL, Jan Desmyter, le virus responsable est identifié :
c’est le Hantavirus, dont on découvre qu’il est responsable de la fièvre hémorragique coréenne et de la mystérieuse « néphropathie épidémique » bien connue en Scandinavie.
Van Ypersele lance alors une vaste étude collaborative qui démontre que ce virus est endémique dans des populations de rongeurs, notamment dans notre pays.
 
Charles van Ypersele aura été pour ses assistants et ses étudiants un vrai et grand maître.
Un maître qui, d’abord, fait confiance. A chacun de nous, il donne carte blanche. Ainsi à Olivier Devuyst qui reprend son laboratoire de recherche, avec des thématiques entièrement nouvelles, ce qui le ravit.
Un maître qui, en retour exige.
Exigence dans la démarche clinique. Par exemple : «Expliquez-moi en quoi cette biopsie que vous proposez est susceptible de modifier votre stratégie et l’avenir du patient ».
Exigence dans la communication scientifique : la question « Quand nous montres-tu ta présentation pour le prochain meeting ? » annonçait un exercice souvent redouté, toujours stimulant et ô combien formateur.

Enseignant séduisant, il a la passion de faire comprendre. Il apprend à des générations d’étudiants à trier les indices et à les classer, à formuler des hypothèses diagnostiques puis à soumettre une proposition thérapeutique au crible de l’analyse décisionnelle.
Mais il enseigne aussi ce qui ne s’enseigne pas, mais qui se vit au lit du patient : un profond respect pour la personne malade, dont il fait un partenaire de toute décision thérapeutique… bien avant la  loi sur les droits du patient.
Charles van Ypersele a été président de la Société de Néphrologie ainsi que  de l’European Society of Clinical Investigation, où il a créé un schéma d’échange ayant permis à plus de 300 internes à travers l’Europe de passer un semestre à l’étranger.
En tant que Secrétaire Général de la Fondation cardiologique Princesse Liliane, il a organisé de prestigieuses rencontres entre des sommités de la recherche médicale mondiale.

Last but not least, il a été Président de notre Académie en 2003. Soucieux d’élargir nos horizons, il a a mis sur pied une réunion commune avec le Royal College of Physicians de Londres, avec l’objectif d’y impliquer de jeunes chercheurs.
Dans son discours d’investiture, il nous disait qu’il trouvait qu’il y a, dans notre Académie, « un je ne sais quoi qui fait que l’Académie a du charme », notamment parce que « c’est un lieu de convivialité où les clivages de la société belge s’estompent ».

C’était aussi un homme engagé dans son hôpital et son Université :  avec détermination et beaucoup de clairvoyance il a en effet présidé  le Conseil Médical des Cliniques St-Luc ainsi que le Corps Académique.

Mais à côté du médecin et du professeur, il y avait aussi un humaniste, passionné par l’histoire des hommes, par leur plume ou par leur palette, toujours prêt à partager ce qui le comblait de joie ; une « bonne conversation ». Il y maniait volontiers l’ironie, ce qui amusait beaucoup les uns et en déstabilisait d’autres …

Charles van Ypersele était très attaché à sa famille, à ses 5 enfants  Patrick, Laurence, David, Tanguy et Joël
ainsi qu’à ses 14 petits-enfants.

Sa dernière leçon aura été pour moi sa sérénité souriante dans l’épreuve de sa fin de vie, avec le soutien indéfectible de son épouse.
Oui, c’est à un grand médecin, un grand mentor et un grand humaniste que notre Académie exprime aujourd’hui toute sa gratitude.
Puisse-t-il rester pour nous toutes et tous une source d’inspiration !

Maria-Antonietta BALI (Institut Jules Bordet - ULB)

Outre son rôle clé dans la détection et la stadification des tumeurs, l’imagerie représente un outil incontournable dans l’évaluation de la réponse tumorale aux traitements anticancéreux que soit dans une stratégie thérapeutique curative ou palliative : les changements morphologiques (en termes de taille) observés à l’imagerie lors de traitement anti-tumoral, sont directement corrélés à l’efficacité thérapeutique et au pronostic des patients en termes de survie. Ces critères morphologiques ont été largement validés pour évaluer l’efficacité des médicaments anticancéreux cytotoxiques contribuant également à leur développement. Néanmoins, ces critères ont une performance limitée lorsque certains traitements anti-cancéreux, comme les thérapies ciblées ou l’immunothérapie, qui n’ont pas un mode d’action cytotoxique mais plutôt cytostatique, sont administrés.  

Dans ce contexte, de nouvelles techniques d’imagerie comme les imageries fonctionnelles (imagerie de diffusion, de perfusion, …) ont désormais montré une meilleure performance par rapport à l’imagerie conventionnelle morphologique, car elles permettent d’obtenir des informations quantitatives relatives à la tumeur et à son microenvironnement. Grâce à ces différentes techniques d’imagerie fonctionnelle, plusieurs biomarqueurs quantitatifs sont obtenus, représentatifs des différentes caractéristiques tumorales (composantes cellulaires, vascularisation, perfusion, …) y compris son hétérogénéité. Ces biomarqueurs peuvent en effet être utilisés pour détecter et monitorer à un niveau microscopique, les changements induits par les thérapies cibles ou l’immunothérapie et déterminer leur efficacité bien avant l’apparition des changements macroscopiques détectables par l’imagerie conventionnelle. De ce fait, en utilisant ces biomarqueurs quantitatifs on peut, même à un stade précoce, optimiser les traitements, limiter les effets indésirables et également leurs coûts. En outre, ces biomarqueurs sont de plus en plus intégrés dans des modèles multimodaux pronostiques et prédictifs (-omics) qui incorporent à la fois des données cliniques, génétiques, histologiques, …. Ces évolutions technologiques représentent une réelle avancée vers une médecine personnalisée.

Plus récemment on assiste à l’introduction de l’intelligence artificielle (IA), machine learning et deep learning dans différents domaines de la médecine, en ce compris l’imagerie oncologique. Ces nouveaux concepts bioinformatiques basés sur le développement d’algorithmes complexes et l’utilisation de « big data », contribueront vraisamblablement, via des approches différentes, à améliorer le devenir des patients.

Roland HUSTINX (Service de Médecine Nucléaire et d'imagerie oncologique - CHU de Liège GIGA-CRC in vivo imaging)

L’imagerie médicale, dans toutes ses modalités, vit de façon de plus en plus prégnante la révolution de l’intelligence artificielle (IA). On pense évidemment aux outils d’assistance au diagnostic, qui aident le médecin dans l’interprétation des images. Plus présents encore sont les algorithmes d’IA dans les processus d’acquisition et de reconstruction des images, tant en CT qu’en IRM. Une évolution similaire est perceptible en imagerie nucléaire, avec cependant un certain retard sur la radiologie.

En parallèle, la médecine nucléaire vit sa propre révolution centrée sur l’oncologie, et résumée sous le vocable théranostique ou plus précisément radiothéranostique (car faisant appel aux rayonnements ionisants). Il s’agit ici du couple formé par l’agent d’imagerie, qui va cartographier in vivo la cible moléculaire, et l’agent thérapeutique, qui atteignant cette cible va la détruire par l’émission de rayonnements beta ou alpha. L’exemple le plus représentatif est donné par les ligands du PSMA, protéine transmembranaire hyperexprimée par les adénocarcinomes prostatiques. Ces ligands radiomarqués sont à la base de l’imagerie (lorsqu’ils marqués au Gallium-68 ou Fluor-18) et du traitement (quand ils sont marqués au Lutétium-177).

Dans cet exposé, nous allons montrer comment ces deux révolutions peuvent se rejoindre. Il est vraisemblable que l’IA va contribuer à rationaliser les processus d’imagerie qui précèdent le versant thérapeutique. Il s’agit d’optimiser les ressources via un gain de temps dans l’acquisition des images IRM et en médecine nucléaire, de limiter l’exposition du patient via la réduction de l’activité injectée en médecine nucléaire et de la dose en CT, d’améliorer la qualité de l’information extraite de chacune des modalités d’imagerie, seule ou en combinaison, et de progresser dans la quantification du signal pour proposer une dosimétrie individualisée qui mènera à un traitement sur mesure, pour chaque individu, à tout moment de l’évolution de sa maladie. On voit ainsi se dessiner des algorithmes de soins, optimisés en terme de coût et de bénéfice, s’appuyant sur l’imagerie hybride déployée dans une optique théranostique, et bénéficiant des traitements d’IA dont la puissance peut seule permettre la pleine intégration des données d’imagerie mais aussi cliniques, génétiques et plus généralement de la biologie moléculaire.

 

Samedi 23 avril 2022 à 9h30 - Séance en l'honneur du Professeur Jean-Michel Foidart

Estetrol, a Human Fetal Estrogen from Molecular Biology to the Clinics

Mr. Honorary Perpetual Secretary, dear Professor Foidart, allow me the familiarity of the first name, dear Jean Michel,

For five years you have been the fourteenth perpetual secretary of this illustrious company since 1841.

But times have changed: the number of annual advices of the company has been multiplied by 4 in recent years, the pandemic has placed on the shoulders of the academy major responsibilities that it has had to face quickly, the French community of Belgium confronted with the planning of the medical offer has entrusted our company with it. 

All these responsibilities and many more, such as maintaining the scientific level of our sessions, you have taken up with brilliance, intelligence and firmness as it should be.

it seemed essential to us to thank you for having thus maintained such as the oldest of lords the sword of england at arm's length during the speech from the throne the quality of the royal academy of medicine of Belgium! 

And for this first of all solemnly give you the medal of the academy bearing the face of its founder King Leopold I and on the reverse your name as a badge of thanks from the company for rendered services. 

We thought that honoring you went through the organization of a symposium on the scientific work that has fascinated you throughout your life and also resulted in the creation of one of the fastest growing Belgian pharmaceutical companies today: Mithra notably produces synthetic steroids. 

You will have always been, with as much happiness and efficiency, a researcher, a teacher, a head of department, a perpetual secretary, officiating in all these clothes with ease and rigor.

Your career has been a tremendous success and the academy can take pride in you for having been led by a remarkable organizer.

But it seems to me judicious to let you introduce this session with all the skills that include yours.

Jean-François ARNAL (Université de Toulouse, Unité INSERM)

Les récepteurs aux œstrogènes alpha (ERα) et bêta (ERβb) relayent les effets des  œstrogènes dans les tissus reproducteurs, mais aussi les tissus non reproducteurs, avec  ERα jouant généralement un rôle de premier plan. ERα agit comme un facteur de transcription dans le noyau grâce à deux fonctions d'activation. En dehors du noyau, les ER peuvent s’associer à la membrane plasmique et induire des signaux stéroïdiens rapides/non génomiques/initiés à la membrane (MISS) dans différents types cellulaires, et en particulier dans les cellules endothéliales. Le développement d'outils pharmacologiques qui activent spécifiquement MISS et la génération de souris exprimant une protéine ERα mutée ne permettant plus l’adressage membranaire, ont contribué à la compréhension des effets de cette voie d’activation.

Le principal estrogène qu’est l'estradiol (E2) est un activateur majeur des actions nucléaires et MISS de l'ERα, entraînant de nombreuses actions physiologiques de manière dose-dépendante (cycle oestral, grossesse). L’esterol (E4), un autre œstrogène naturel, physiologiquement produit par le foie du fœtus de primate pendant la grossesse, n’est pas capable d’activer le ERα membranaire et bloque cette voie de signalisation en réponse à l’E2. Il partage cette dernière particularité mécanistique  avec le tamoxifène, utilisé comme traitement adjuvant pour le cancer du sein. Ces deux ligands ont toutefois chacun des actions nucléaires spécifiques.

L'administration orale d'E4 en association avec un progestatif peut bloquer l'ovulation, avec moins d'effet sur l’expression des facteurs  hémostatiques que l'éthinylestradiol, lui conférant ainsi un avantage en médecine pour prévenir le risque thromboembolique.

Ces profil distincts de modulation de ERα invite à revisiter les mécanismes de la modulation tissu-spécifique de ERα, et aide à comprendre et à délimiter leur potentiel en médecine.

 

 

Mitchell D. CREININ, M.D. (University of California Davis Sacramento CA, USA)

Estetrol, a native estrogen with selective action in human tissues, has been developed for clinical use with initial phase 1 clinical trials starting in 2005.  A robust Phase 2 program evaluated different dose of estetrol, in combination with both levonorgestrel and drospirenone, to identify a target product. Phase 2 studies assessed cycle control, ovarian function, and safety parameters, clearly demonstrating the benefit of an estetrol/dropirenone combination. Both of these hormones are relatively “neutral” on the liver and kidney, resulting in different outcomes during phase 2 studies as compared to ethinyl estradiol containing combined contraceptives.  Of particular interest are the novel findings related to hemostatic parameters; for the first time, investigators could study differences in coagulation markers when only the estrogen differed, giving more insight into the impact of various hormone on clotting risk. The findings suggest a potentially lower risk of venous thromboembolic events (VTEs) as compared to ethinyl estradiol products. The phase 3 program included two parallel, multicenter studies – one performed in Europe and Russia, and the other in the U.S. and Canada.  Enrolling more than 3,600 participants, the trials demonstrated high contraceptive efficacy, no difference in pregnancy rates between obese and non-obese participants, excellent cycle control, and a low adverse event profile. The only adverse event that resulted in discontinuation with a rate exceeding 1% was bleeding complaints, with a low rate of 2.8%.  The phase 3 study also provided the opportunity for the first large population evaluation of VTE events. With only one VTE occurring in the two studies, for which 4 or more would have been expected, we begin to see the potential benefits of this combination come to fruition. Still, population-based phase 4 studies are still needed to confirm the low VTE risk with estetrol/drospirenone oral contraceptive.

Ulysse GASPARD (ULiège), membre honoraire 

Contrairement aux dérivés antagonistes des récepteurs de la neurokinine 3 (NK-3 R antagonistes) qui inhibent spécifiquement les bouffées de chaleur par blocage hypothalamique sélectif, les estrogènes (dont notamment l’estradiol, E2), sont non seulement actifs à ce niveau, mais également sur la majeure partie du spectre des symptômes ménopausiques engendrés par la chute de production estrogénique ovarienne : syndrome vasomoteur, syndrome génito-urinaire , mais aussi déclin cognitif et de l’humeur, fonction sexuelle, préservation osseuse, risque cardiovasculaire …Cependant, les estrogènes peuvent accroître le risque de cancer du sein et une thrombophilie préexistante- et dans ce cas, les NK-3 R antagonistes peuvent juguler, sans autre type de risque, le seul syndrome vasomoteur. L’estétrol (E4), d’origine fœtale humaine, présente des propriétés en partie similaires à E2, mais, comme rappelé dans les exposés précédents, présente notamment une métabolisation plus favorable et une action hépatique moindre que l’E2, avec un impact de ce fait moindre sur l’hémostase, et donc potentiellement sur le risque vasculaire. Succédant aux études de Phase 1 et 2a montrant l’efficacité potentielle de l’E4 sur le syndrome ménopausique, une étude de Ph 2b a établi qu’une dose journalière orale d’E4 permet d’obtenir une réduction significative des bouffées de chaleur par rapport à la valeur de base après 4 puis 12 semaines d’administration (-82%) -et aussi par rapport au placebo. Deux études de phase 3 actuellement en cours (efficacité à 12 sem chez 1200 femmes ménopausées) confirment que le traitement par E4 entraine une réduction considérable de la fréquence et la sévérité des symptômes vasomoteurs par rapport au début du traitement et au placebo. Les index de Qualité de Vie liée à la Santé (index MRS en Ph 2 et MENQOL en Ph 3) sont également amplement significatifs. De plus , la trophicité et la fonctionnalité génitales (Genitourinary Symptoms of Menopause, GSM) comprenant les symptômes de sécheresse, dyspareunie , irritation vulvo-vaginales et dysurie sont largement effacés (données de Phase 2). De plus, le métabolisme ménopausique montre une optimisation des lipides avec un accroissement du HDL-C, et une augmentation seulement marginale des triglycérides (vs E2). Le métabolisme glucidique présente une amélioration liée à une réduction significative de l’HbA1C, et un accroissement de la sensibilité insulinique. Contrairement à l’effet des estrogènes sur l’hémostase, les facteurs pro-coagulants ne s’accroissent pas et les anticoagulants naturels ne diminuent pas sous E4 ; il n’y a dès lors pas de perte de sensibilité à la protéine C activée, facteur réduisant le risque thrombotique lié aux autres estrogènes, dont E2. La tolérance clinique est excellente : effets adverses modérés à faibles, comparables aux autres traitements hormonaux ménopausiques. Sur le plan de la sécurité (Ph 2b), après 12 sem d’E4 seul (sans progestérone combinée), les biopsies ne montrent aucune hyperplasie endométriale. Dès lors, les résultats de Phase 2b et partiellement de Ph 3 montrent l’efficacité et la tolérance post ménopausique d’E4 ; la sécurité biologique et clinique sera vérifiée par deux études de Phase 3, à 12 mois. On note des résultats métaboliques et d’hémostase potentiellement supérieurs à ceux de L’E2 à la ménopause.

 

 

Samedi 30 avril 2022 à 10h15 - Séance publique ordinaire

Monsieur le Président,

Monsieur le Secrétaire perpétuel,

Mesdames et Messieurs les Académiciens,

Chères et chers Collègues,

Mesdames, Messieurs,

Ce n’est pas sans émotion que je me présente devant vous pour prononcer l’éloge académique de mon Maître le Professeur Antoine Bremer, m’inscrivant dans une filiation qui vit ce dernier prononcer le 26 février 1983, à cette même tribune, l’éloge de son Maître le Professeur Lucien Deloyers, membre éminent de notre Compagnie.

Antoine Bremer nait à Ixelles, le 12 avril 1923. Fils du neurophysiologiste Frédéric Bremer, il est « tombé tout petit dans la marmite académique».

Il effectue ses études secondaires à l’Athénée Royal d’Ixelles, puis entreprend des études de médecine à l’ULB qu’il termine brillamment en 1948.

Antoine Bremer s’oriente d’emblée vers la chirurgie mais, probablement influencé par son père et l’éminent interniste Paul Govaerts, dont il épouse la fille AnneMadeleine en 1948, il entreprend parallèlement une activité de chercheur. Lauréat de plusieurs bourses belges et américaines, ses premiers travaux concernent l’immunologie puis s’orientent rapidement vers la physiologie digestive. Il effectue un séjour d’un an dans le service du Professeur Wangensteen à Minneapolis où il réalise des expériences sur le rôle du nerf vague dans le contrôle de la sécrétion acide de l’estomac (l’helicobacter pylori était encore à venir !). La défense de sa thèse sur le sujet lui permettra d’obtenir, en 1959, le titre d’agrégé de l’enseignement supérieur.

De retour en Belgique, Antoine Bremer intègre le service du Professeur Lucien Deloyers. Toute sa carrière se déroulera à l’Hôpital SaintPierre de Bruxelles où il sera successivement assistant, adjoint, puis chef de service, à l’issue toutefois d’un long suspense, un autre candidat, André Duprez étant en lice. C’est le décès prématuré de ce dernier qui dispensera la Faculté d’un choix déchirant.

Pratiquant comme son prédécesseur la chirurgie digestive, Antoine Bremer assurera par son exemple la formation de nombreux élèves dont beaucoup deviendront responsables de services de chirurgie digestive du réseau ULB. En tant que chef d’un service de chirurgie générale, il aura à cœur d’assurer le développement harmonieux de chacun de ses départements, orthopédie, chirurgie thoracique, chirurgie vasculaire, chirurgie réparatrice, à l’exception toutefois de la chirurgie esthétique qu’il considérait comme futile et indigne d’être pratiquée dans un service universitaire.

Parallèlement, Antoine Bremer devient, dès 1966, titulaire de l’enseignement de la clinique chirurgicale ; il sera nommé professeur ordinaire en 1974. Lors de sa leçon inaugurale, donnée à l’occasion de sa nomination comme Chargé de cours, il aborde ce qui seront ses préoccupations constantes. Ecoutonsle plaider pour la chirurgie expérimentale : « Le chirurgien est aux prises avec les aspects variés de nombreux problèmes pathologiques de son ressort… Il se doit par conséquent de posséder un bagage culturel solide dans le champ des sciences médicales en général et des connaissances approfondies dans divers domaines particuliers. Seule une participation active à des travaux de recherche lui offrira cet avantage » ; ou quand il cerne la place de l’enseignement de la pathologie chirurgicale dans le cursus des étudiants en médecine :

« La pratique chirurgicale de l’étudiant qui termine ses études de médecine se réduit à quasi rien ; jamais il n’a ni décidé ni effectué luimême la moindre opération… Et pourtant, où estil mieux possible de saisir l’importance des équilibres hydroélectrolytiques qu’en suivant un grand brûlé, un patient en obstruction intestinale ou souffrant d’une fistule digestive haute ? L’exercice intellectuel du diagnostic, de la préparation ou de la réanimation du malade, de la discussion de la thérapeutique et enfin la vérification (ou l’infirmation) de ce diagnostic au cours de l’intervention, quelles remarquables possibilités d’enseignement aux futurs médecins, qu’ils se destinent à la chirurgie, à la médecine interne ou à la psychiatrie ! » ; ou enfin quand il défend le concept de chirurgie générale face à l’éclosion d’unités médicochirurgicales spécialisées :

« Un peu partout les services de chirurgie générale se sont morcelés. Des sections en mal d’indépendance s’en sont détachées et ont donné naissance à divers services spécialisés autonomes. Je me limite à constater les faits. Je considère cependant que l’exagération d’une telle tendance serait préjudiciable à tout le monde, tant il est vrai qu’on ne gagne pas à rétrécir son horizon. La réunion de divers départements au sein d’un service unique ne peut en aucune façon freiner l’épanouissement et le développement de leur spécialité. Elle doit, au contraire, en facilitant les échanges et les contacts interdisciplinaires, les enrichir ».

L’activité chirurgicale du Professeur Bremer, ses tâches de gestion, ses cliniques qu’il prépare avec grand soin, avec l’aide de ses adjoints pour les sujets « non digestifs », lui laisseront désormais peu de temps à consacrer à la recherche, mais il dirigera durant toute sa carrière le Laboratoire de Chirurgie expérimentale qu’avait créé son prédécesseur et sera un guide sûr et efficace dans la rédaction de nombreuses thèses d’agrégation.

Antoine Bremer obtiendra de nombreuses distinctions académiques : président de la Société Royale Belge de GastroEntérologie, membre correspondant ou titulaire d’une dizaine de sociétés scientifiques belges et internationales. Élu membre correspondant régnicole de notre Compagnie le 29 juin 1968, il en deviendra titulaire le 24 juin 1972 et sera admis à l’honorariat le 13 juin 2008.

Mais la froide analyse d’un curriculum, fûtil prestigieux, ne peut rendre compte de la qualité de l’homme. Incidemment, ma première rencontre avec Antoine Bremer fut assez singulière : on connaît l’épisode légendaire du roi de France Charles VII inversant son apparence avec un serviteur pour mettre à l’épreuve l’inspiration divine de Jeanne d’Arc lors de leur rencontre au château de Chinon. C’est cette anecdote qui me vient à l’esprit quand, en 1964, j’effectue l’un de mes premiers stages d’élèvemédecin au sein du service de chirurgie de l’Hôpital SaintPierre, encore dirigé par le Professeur Deloyers. Les chirurgiens, comme la majorité des médecins du royaume, sont partis en grève contre la loi Leburton imposant le conventionnement. Réquisitionnés par l’armée, ils enfilent, certains à grandpeine, leur uniforme militaire.

La hiérarchie du service s’en trouve ainsi perturbée, un jeune assistant, Jacques Flamand, exhibant fièrement sa tenue de LieutenantColonel de réserve aux côtés du modeste caporal Antoine Bremer !

Antoine Bremer était un authentique gentleman. Il émanait de lui une autorité naturelle que lui conférait tant son allure que son comportement. Toujours vêtu sobrement mais avec distinction, le costumecravate était de rigueur ; jamais on ne l’eût vu donner cours en tenue de salle d’opération. Sa courtoisie visàvis des étudiants était unanimement reconnue. En toutes circonstances, il faisait montre d’une parfaite équanimité. Il n’était certes pas de ces chirurgiens pour lesquels la salle d’opération est un théâtre et l’occasion de se donner en spectacle. Il avait à coeur d’assurer luimême la totalité de l’acte opératoire, depuis la pose des champs jusqu’à la suture de la peau.

A une certaine époque, la mode était à la neuroleptanalgésie, que pratiquait son anesthésiste attitré, le Professeur Paul Mundeleer. Il arrivait qu’au cours de l’intervention, le relâchement musculaire du patient soit tout sauf optimal ; cette situation très contrariante qui aurait pu susciter chez le chirurgien une ire réprobatrice, se limitait de la part du Professeur Bremer à une remarque caustique : « Ne faudraitil pas injecter quelque chose à ce malade ? » Ce à quoi Paul Mundeleer répondait invariablement sans se démonter : « C’est parti ! ».

Une fois seulement, j’ai surpris notre Patron se livrer quelque peu : c’était à l’issue d’un repas de service qui s’était déroulé dans une ambiance chaleureuse. A la sortie, il me fit ce constat, un sourire en coin : « Dans le fond, je suis un épicurien contrarié ! ».

Après sa retraite, Antoine Bremer cessa toute activité médicale, ne voulant pas, selon ses propres termes, « jouer les bellesmères ». Il eut ainsi le loisir de se consacrer à ses petitsenfants et à ce qui avaient été ses passions depuis son plus jeune âge, l’observation de la nature, la photographie, particulièrement des oiseaux. Au fil du temps il en avait constitué une impressionnante collection de photos, dont le plus souvent il réalisait luimême tout le processus, de la prise de vue au développement et à l’impression.

Un autre souvenir émerge à ce propos : je me revois traversant à pied en sa compagnie un parc qui séparait l’hôtel du lieu du congrès et le Patron marquant l’arrêt à plusieurs reprises pour attirer mon attention sur le cri d’un chevalier gambette ou le chant d’un moineau friquet. C’était aussi un bricoleur inventif, à qui l’on doit, entre autre, un système d’alarme et de détection des véhicules dans l’allée de son domicile, un mécanisme d’alimentation automatique des oiseaux et bien d’autres créations ingénieuses.

Le Professeur Bremer, qui avait déjà eu en 1972 la douleur de perdre son fils Claude, décédé accidentellement, eut une fin de vie endeuillée en 2013 par la disparition quasi simultanée de son autre fils et de son épouse aimée. Il s’est éteint le 8 janvier dernier, à l’âge de 98 ans. A ses filles, ses beauxfils, ses petitsenfants et ses arrièrepetitsenfants, l’Académie par ma voix présente ses condoléances les plus émues.

Frédéric KRIDELKA (Département de Gynécologie et Obstétrique, ULiège)

Le cancer du col utérin est une maladie viro-induite qui métastasie prioritairement dans les ganglions lymphatiques loco-régionaux, pelviens puis para-aortiques. Parmi les 700 patientes  belges qui développeront cette néoplasie chaque année, 40% en décèderont suite à des lésions secondaires ganglionnaires et/ou parenchymateuses pulmonaires, hépatiques ou osseuses.

Notre groupe de recherche translationnelle au LBTD / Giga Cancer de l’Université de Liège (Pr JM Foidart / Pr A Noël) s’est concentré depuis 12 ans sur la compréhension détaillée du processus de métastase ganglionnaire survenant chez des patientes présentant des cancers cervicaux soit débutants (FIGO 1A1 à 1B2), soit localement avancés (FIGO > 1B3).

Ce sont d’abord des phénomènes de lymphangiogenèse accrue et de redistribution des néo-vaisseaux lymphatiques dans le stroma cervical au front d’invasion tumorale qui ont été mis en évidence. Nous avons ensuite décrit de manière originale un principe de niche ganglionnaire pré-métastatique caractérisée par une immunotolérance induite favorisant l’installation et le développement ultérieur de la métastase dans un environnement ganglionnaire a priori immunocompétent et hostile. Les protéines impliquées dans ce processus ont été identifiées. La périostine, dont le rôle structurel a été décrit, a fait l’objet de travaux récents. L’administration in vivo d’un anticorps anti-périostine dans un modèle murin développé au laboratoire a permis de réduire de manière majeure le nombre de métastases ganglionnaires observées ainsi que la surface moyenne occupée par chacune d’entre-elles.

Ces travaux ouvrent des perspectives cliniques d’individualisation thérapeutique et d’inhibition du processus métastatique ganglionnaire responsable de la majorité des échecs de traitement des patientes souffrant de cancer cervical.

 

Alain CHARIOT (Département de Pharmacie, ULiège)

Cancer is a heterogeneous disease characterized by thousands of mutations targeting cancer cells and by a supportive tumor micro-environment. These mutations ultimately target a dozen of oncogenic signaling pathways that promote cell proliferation and survival. Understanding why these pathways are constitutively activated in cancer is critical to define new therapeutic avenues.

The pro-survival EGFR signaling is constitutively activated in multiple epithelial cancers. The scaffold protein CEMIP, whose expression is enhanced in cancer, limits the activation of pro-cell death pathways by promoting EGFR stability and signaling. CEMIP also actively promotes the resistance to some targeted therapies in colon cancer.

RNF113A is another pro-survival oncogenic protein whose expression is induced in lung cancer cells showing some DNA damage triggered by chemotherapy. RNF113A acts as a spliceosome subunit to provide a signature of pro-survival candidates such as MCL-1. As a result, RNF113A can be defined as a new therapeutic target for tumors addicted to MCL-1 expression.

Cancer cells undergo translation reprogramming to support tumor development and progression. This process is regulated by RNA modifications, which support mRNA translation fidelity. The tRNA-modifying enzyme Elp3 promotes tumor initiation in the intestine as well as breast cancer metastasis. Moreover, Elp3 expression in macrophages also acts as an oncogenic enzyme. Therefore, targeting Elp3 in cancer is a promising therapeutic approach to prevent translation reprogramming seen in cancer cells.

 

 

Laurence RIS (Chef du service de Neurosciences, UMons)

Les êtres humains dépendent fortement de leur vue pour observer et interagir avec les objets et les sujets qui les entourent. C'est pourquoi les déficiences visuelles et la cécité progressive affectent les gens dans tous les aspects de leur vie. Nombre de ces pathologies résultent d'une réduction des entrées visuelles dans le cerveau qui compense alors cette perte sensorielle en adaptant sa structure et sa fonction. Ainsi, les entrées visuelles résiduelles peuvent obtenir un accès plus important dans le cortex visuel, mais celui-ci peut également être réaffecté à d'autres sens, par exemple le toucher dans le cadre de la lecture du braille.

Bien que l'accent ait été mis sur les aspects positifs de la plasticité, celle-ci peut également être la cause d'une inadaptation face aux efforts de réhabilitation. Par exemple, la plasticité intermodale est l'un des facteurs responsables de l'absence ou de la réduction du succès de l'implantation cochléaire. Par conséquent, une thérapie efficace devrait inclure la suppression des altérations intermodales parallèlement à la stimulation du système sensoriel déficient. Bien que les implants électriques puissent aujourd’hui restaurer partiellement la vision et permettre l'identification de lettres, des recherches supplémentaires sont encore nécessaires pour améliorer les systèmes de stimulation mais aussi l'interprétation des signaux d'entrée par le cortex visuel. C'est précisément dans ce contexte que la recherche sur la plasticité chez les animaux de laboratoire est d'un grand secours.

Nous ferons le point dans cette conférence sur les recherches en cours et les perspectives de développement futurs.

Les vaccins, ce que tu dois savoir
1e édition
Michel Goldman (Editeur), Charlotte Martin (Editeur)

Une version version électronique antérieure est disponible online: en français https://www.frontiersin.org/files/pdf/9782889742110.pdf et en anglais https://kids.frontiersin.org/collections/10019/how-to-fight-harmful-microbial-bugs-and-superbugs

Samedi 7 mai 2022 à 9h. - Symposium de Cancérologie mammaire

Monica MORROW, MD (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York)

Axillary surgery in breast cancer is used for staging and to maintain local control in the axilla.  De-escalation of axillary surgery has been possible because the cancers seen today are smaller with lower nodal burden, the number of involved nodes rarely determines the type of adjuvant systemic therapy used, and it is now recognized that systemic therapy contributes to local control.   Sentinel lymph node biopsy (SLNB) has replaced axillary dissection (ALND) as the staging procedure for the clinically node negative axilla.  Four randomized trials have shown that in patients with metastases in 1 – 2 sentinel nodes SLNB alone or with radiotherapy is therapeutic, resulting  in local control and survival equivalent to what is seen with ALND in patients undergoing BCT.  Abnormal nodes on imaging, a positive needle biopsy of nonpalpable nodes , and poor prognostic features are not indications for ALND as most of these patients have metastases in <3 SLNs.  When PMRT is indicated for mastectomy patients, ALND can also be avoided in those with metastases in 1- 2 SLNs.  Metastases in ≥3 SLNs remains an indication for ALND in the setting of initial surgery.   

Neoadjuvant chemotherapy (NAC) is used to decrease the use of ALND in those with clinically node positive disease.  Indications for ALND in patients receiving NAC include locally advanced breast cancer at presentation (T4, N2-3) and the presence of any residual tumor (including micrometastases) in the SLNs after NAC.  Although studies of RT as a replacement for ALND in patients with residual tumor in SLNs are ongoing, the number of positive nodes at ALND in those with SLN metastases post NAC is significantly higher than what is seen in the initial surgery setting, and RT cannot be considered the standard of care at this time.    

 

David PASQUIER (Centre Oscar Lambret, Lille)

Postoperative radiation therapy is currently considered as a standard of care for early-stage breast cancer after breast-conserving surgery and for locally advanced cancer after mastectomy. Earlier cancer diagnosis, improvements in surgery and systemic therapies may have contributed to a reduced rate of local relapse.

The technology has recently evolved significantly with anatomy-based target volume contouring, intensity modulated radiotherapy, deep inspiration breath hold and surface guided radiotherapy.

Moreover, de-escalation of radiotherapy in patients at low risk includes combinations of decreased number of sessions (hypofractionation), size of target volumes, decreased use of a tumour bed boost dose, and accelerated partial breast irradiation. We will also briefly present the trials of radiotherapy omission in well selected patients.

 

Martine PICCART (Institut Jules Bordet - ULB), membre associée   

L’introduction de quatre médicaments ciblant le récepteur HER2 (le trastuzumab, le pertuzumab, le T-DM1 et le neratinib) qui est surexprimé dans un cancer du sein sur six, au sein de la thérapie systémique des cancers du sein « HER2 positifs » localisés (non métastatiques) a permis d’améliorer considérablement les chances de guérison de ce sous type agressif de cancers du sein.

Parallèlement à la poursuite d’une « escalade thérapeutique » pour les patients à haut risque de rechute, menée par l’industrie pharmaceutique, le monde académique s’intéresse aujourd’hui à exploiter au mieux les médicaments ciblés pour éliminer progressivement la chimiothérapie des schémas thérapeutiques.

L’exposé s’efforcera de retracer cette évolution passionnante de la prise en charge des cancers du sein « HER2 positifs » de 2005 à ce jour.

 

François P. DUHOUX (Institut Roi Albert II, Cliniques Universitaires Saint Luc)

Endocrine therapy was the first targeted therapy for breast cancer. It initially consisted in surgical removal of the ovaries, and was later complemented by drugs such as selective estrogen receptor modulators (tamoxifen), aromatase inhibitors (letrozole, anastrozole and exemestane) and selective estrogen receptor degraders (fulvestrant). Endocrine therapy is increasingly used in combination with a range of new molecules which have been approved in the last few years or are in the very late stage of developments. We will cover CDK4/6 inhibitors, mTOR inhibitors and PI3K inhibitors. Combinations of endocrine therapy and any one of these compounds has been proven to increase the efficacy over endocrine therapy alone. We will also briefly cover antibody-drug conjugates, which may be the latest revolution in the field.

 

 

Frédéric E. LECOUVET (Institut Roi Albert II, Cliniques Universitaires Saint Luc), membre titulaire

The concept of oligometastatic disease is presented, with emphasis on the new therapeutic perspectives offered by this concept, and on the importance of the choice of imaging - classic or more recent - for an optimal diagnosis of this condition.

The particular case of breast cancer is considered: characteristics and tropism of metastases, variability according to the histological and molecular status of the primary tumor, stages of the disease where an oligometastatic state can be observed, optimal imaging for a reliable detection of oligometastases, for the choice of the treatment, its guidance, and the monitoring of its effectiveness.

A critical approach underlines the necessity of clinical trials that should be conducted for a reasoned use of modern imaging and metastatic directed therapies in oligometastatic breast cancer.

 

Philippe AFTIMOS (Institut Jules Bordet - ULB)                

Despite many improvements in detection and therapy, MBC remains an incurable disease and the understanding of the mechanisms of metastatic relapse and progression is an unmet need. DNA and RNA sequencing techniques hold the promise of deciphering these processes. While breast cancer evolves from the primary tumor to the metastasis, the bulk of genomic and transcriptomic data has been generated from primary tumors or from metastatic samples collected after multiple lines of therapies, probably capturing the biological effects of therapies. The Breast International Group (BIG) has launched the AURORA molecular screening program for MBC that successfully included ~1100 patients in 60 centers across 11 European countries. Patients were included after a maximum of one line of treatment for MBC. Targeted gene sequencing (TGS) was performed on a sample-by-sample basis on the primary tumor, a paired metastasis, whole blood and DNA extracted from a baseline plasma sample with results reported to the treating physician after annotation by a molecular advisory board. RNA sequencing and SNP arrays were performed on the paired tissue samples in batches. Clinical data and serial “liquid” samples were collected longitudinally. We report the results of the first 381 patients. TGS on paired samples allowed the identification of genes enriched in early metastatic disease (stemness, epigenetics, HRD). RNA sequencing showed subtype switching within pairs in 36% of cases and a metastatic microenvironment enriched with immune permissive cells. The analyses of patient outcomes data have identified a correlation between high tumor mutational burden in the primary tumor and earlier relapse in HR+/HER2- breast cancer. LRP1B mutations were associated with a shorter overall survival. A tier I or II genomic alteration as per ESCAT was identified for 51% of patients while only 7% have received a matched therapy. The AURORA biobank and clinical database will empower future MBC research. 

 

Samedi 21 mai 2022 - Mini-Symposium de Pédiatrie

Françoise SMETS (UCLouvain)

L’importance de la nutrition dans la prévention et le maintien de la santé est connu depuis longtemps et concerne tous les âges de la vie. Ceci est encore plus vrai chez le nourrisson, où une action à ce niveau peut entre autres diminuer le risque de développer des allergies alimentaires ou une obésité ; deux affections fréquentes, invalidantes et en augmentation dans nos populations.

Concernant la prévention des allergies alimentaires, les résultats récents qui démontrent l’intérêt d’une introduction précoce des aliments les plus allergisants dans le régime des nourrissons et le caractère potentiellement nocif d’évictions non justifiées seront revus. Les dernières recommandations internationales et le public concerné seront discutés. 

Pour le surpoids et l’obésité, l’importance de l’allaitement et le rôle péjoratif d’un excès précoce de protéines seront analysés, de même que les facteurs de risque associés et leurs implications pratiques.

Vu les très nombreux changements de conseils nutritionnels du nourrisson sur les 30 dernières années, c’est avec un regard critique et une bonne dose d’humilité que ces nouveautés seront présentées.

 

 

Anne-Simone PARENT (Service d'Endocrinologie pédiatrique - GIGA Neurosciences, CHU de Liège)

Nous faisons face à un enjeu environnemental et sanitaire majeur dû à la présence croissante de polluants environnementaux. Parmi ceux-ci, plusieurs centaines sont identifiées comme perturbateurs endocriniens. Parmi les 100 000 substances chimiques enregistrées par l’industrie, 1000 sont considérées comme des perturbateurs endocriniens sur base de la littérature scientifique et 10 000 au moins nécessiteraient d’être évalués. Le coût pour la santé publique des perturbateurs endocriniens représente plus de 150 milliards d’euros par an au sein de l’Union Européenne. Ces substances sont notamment présentes dans les composés plastiques, les pesticides, les conservateurs ou produits libérés par l’industrie dans notre environnement. Le fœtus a déjà été exposé à une centaine de substances avant la naissance. Or, la perturbation endocrinienne s’inscrit dans le concept de “L’origine foetale de la santé et de la maladie adulte” introduit par Barker. Selon ce concept, l’environnement d’un organisme en développement, en ce compris l’environnement maternel et extérieur, interagit avec les gènes de l’individu pour déterminer sa propension à présenter une maladie ou une dysfonction plus tard durant la vie. Cet exposé abordera les effets des perturbateurs sur la santé et leur impact sur les générations à venir en se concentrant sur le développement cérébral.

Notre équipe de recherche se concentre sur les effets des perturbateurs endocriniens sur le contrôle hypothalamique de la puberté et de la reproduction. Nos données récentes ont mis en évidence les mécanismes épigénétiques hypothalamiques expliquant les effets d’un mélange de perturbateurs endocriniens sur la reproduction à travers plusieurs générations d’animaux.

Par ailleurs, l’exposition prénatale à certains perturbateurs de la fonction thyroïdienne est associée à des altérations de l’apprentissage chez l’enfant. Les phénomènes de mémoire et d’apprentissage sont soutenus par l’intégration de nouveaux neurones au sein des réseaux hippocampiques existant. A l’aide de modèles murins transgéniques, nous avons montré que l’exposition à des polluants persistants tels que les polychlorobiphényls altéraient la maturation électrophysiologique de neurones nouvellement formés au sein de l’hippocampe.

 

Philippe LYSY (Service d'Endocrinologie et diabétologie pédiatrique - UCLouvain)

Le diabète est une entité nosologique particulièrement complexe, qui regroupe sous un même vocable une constellation d’entités cliniques variées, tant au niveau étiologique que de l’évolution à moyen et long terme des phénotypes observés en clinique. Le diabète de type 1 n’échappe pas aux mystères que le pancréas couve jalousement, et la multiplication des approches de recherche tend à diversifier les hypothèses physiopathologiques plutôt qu’à les unifier. L’incidence des nouveaux diagnostics de diabète étant en permanente augmentation, l’identification de solutions de prévention primaire, secondaire ou tertiaire est aujourd’hui une nécessité de santé publique. La possibilité de pouvoir proposer aux patients des algorithmes de prévention efficaces passera nécessairement par une analyse en profondeur – et ensuite par une nouvelle classification – des catégories de diabètes et troubles de l’homéostasie glucidique observés intuitivement en clinique.

 

Claudine HEINRICHS (Unité d'Endocrinologie pédiatrique - HUDERF - ULB)

La puberté est un processus biologique complexe menant à la maturité du système de reproduction. Le GnRH (gonadotropin-releasing hormone) est produit par l’hypothalamus de façon pulsatile, entrainant la sécrétion par l’hypophyse des gonadotrophines hypophysaires LH ((Luteinizing hormone) et FSH (Follicle-stimulating hormone), qui à leur tour agissent sur les gonades induisant la gamétogenèse et la production des stéroïdes sexuels. Chez l’humain, l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (HPG) est actif durant la vie foetale et néonatale précoce, puis est quiescent pendant l’enfance, jusqu’à sa réactivation pour initier la puberté.

Cette question « qu’est-ce qui déclenche la puberté et à quel moment» est restée un mystère intrigant, comportant notamment une interaction entre la génétique, des facteurs métaboliques tels que l’obésité, et des facteurs environnementaux tels que les perturbateurs endocriniens. Certains acteurs centraux responsables de l’initiation de la puberté ont pu être découverts grâce à l’étude de situations de pubertés tardives voir absentes. Ainsi la mise en évidence de mutation perte de fonction en 2003 du gène KISS1R(ligand : la kisspeptine) et en 2009 du gène TACR3 (ligand : neurokinine B ou NkB) ont permis de décrypter le contrôle hypothalamique neurosécrétoire  en amont des neurones à GnRH.

Les pubertés précoces centrales idiopathiques (CPP) sont associées à une réactivation prématurée de la sécrétion pulsatile de GnRH avec environ 30 % de cas familiaux. La première description d'une forme monogénique de CPP était une mutation activatrice de KISS1R, observation qui n’a été identifiée à ce jour que chez un seul patient. En 2013, dans des formes familiales de puberté précoce, Abreu et al ont découvert des mutations hétérozygotes de perte de fonction d’un gène soumis à empreinte maternelle, Makorin Ring-Finger 3 (MKRN3); les sujets affectés héritent la mutation de leur père. Leurs résultats suggèrent que MKRN3 agit pour inhiber l'initiation de la puberté, et soutiennent donc l'hypothèse d'un réseau principalement inhibiteur qui maintient la quiescence de la sécrétion de GnRH pendant l’enfance, suivie d'une levée de cette inhibition avec l'activation d'un réseau excitateur permettant la restauration de la sécrétion pulsatile de GnRH, conduisant à l'initiation de la puberté.

Dans notre étude, nous documentons l'évolution clinique de la puberté chez dix patients avec CPP et porteurs de variants MKRN3 pathogènes (8 familles, 6 nouvelles mutations). L'étude familiale nous a également permis de détecter une mutation MKRN3 chez deux jeunes frères encore prépubères, soulignant l'intérêt du dépistage des patients asymptomatiques, assurant un suivi clinique régulier et un traitement précoce si nécessaire.

 

Samedi 18 juin 2022 - Séance publique ordinaire

salle Roi Baudouin, Palais des Académies, 1er étage
masque recommandé
Séance publique ouverte à toutes et tous

Marie-Christine PAYEN (Service de maladies infectieuses - ULB)

Cet exposé s’attachera à montrer une photographie actuelle de la tuberculose (TB) à travers le monde. Compagne de route de l’Homme depuis des millions d’années, cette maladie contagieuse est activement combattue depuis des décennies. Cependant, elle persiste, largement en raison de la pauvreté et du manque d’accès aux soins des populations les plus touchées. Il a été montré dès le début du 20ème siècle que l’amélioration des conditions de vie et l’hygiène ont diminué l’incidence de la TB avant que les premiers antibiotiques ne soient disponibles. L’avènement des antituberculeux a accéléré la lutte contre la maladie mais comme pour les autres maladies infectieuses, leur usage parfois inadéquat a favorisé l’émergence de résistance du bacille de la tuberculose aux médicaments les plus actifs. Depuis une quinzaine d’années, les formes multi-résistantes de la TB sont responsables de centaines de milliers de décès à travers le monde et freinent son éradication.

Pourtant des solutions existent : moyens diagnostiques plus rapides, nouveaux médicaments, essais cliniques pour élaborer des traitements plus courts et plus efficaces. A côté de ces innovations techniques et médicales, il a été montré qu’une prise en charge centrée sur les besoins du malade et le respect de sa dignité favorise la guérison. Enfin, des collaborations transfrontalières s’organisent, notamment en Europe, pour le suivi des patients qui quittent leur pays, volontairement ou non. La guerre en Ukraine a d’ores et déjà illustré l’utilité de cette démarche. Malheureusement, le monde peine toujours à amener ces solutions là où elles sont le plus nécessaires et les crises actuelles (COVID 19, guerres, défi climatique) risquent d’aggraver ces inégalités.

 

Jean-François COLLET (Faculté de Médecine et médecine dentaire - Institut de Duve, UCLouvain)

Ces dernières années, le nombre de souches de bactéries à Gram-négatif présentant une multi- résistance aux antibiotiques a augmenté de façon spectaculaire. Ces souches risquent de poser à terme un problème sérieux de santé publique, qui pourrait être accentué par le fait que peu de nouvelles classes d’antibiotiques ont été développées au cours des dernières décennies. En outre, la plupart de ces nouveaux antibiotiques fonctionnent avec peu d’efficacité sur les bactéries à Gram-négatif. En effet, ces bactéries sont protégées par la présence d’une membrane externe dont les propriétés physicochimiques réduisent la perméabilité à de nombreuses molécules toxiques, comme les antibiotiques hydrophobes. Il est donc urgent d’étoffer l’arsenal de molécules antibactériennes à notre disposition en identifiant de nouvelles cibles pour le développement de nouveaux antibiotiques.

L’objectif de mon laboratoire est d’identifier et de caractériser de nouvelles protéines jouant un rôle important dans les mécanismes qui permettent aux bactéries à Gram-négatif de détecter les molécules toxiques auxquelles elles font face, y compris les antibiotiques, et de se protéger contre les dommages causés par ces molecules. Nos recherches ouvrent la voie au développement de nouvelles stratégies pour lutter contre les bactéries à Gram-négatif.

Dans mon exposé, je présenterai les résultats de deux projets récents qui ont permis de découvrir deux nouvelles protéines indispensables au fonctionnement de deux complexes protéiques essentiels et conservés chez les bactéries à Gram-négatif.

 

Thomas MICHIELS (Faculté de Médecine et médecine dentaire – UCLouvain)              

Les virus sont probablement les organismes dont l'évolution est la plus rapide. Ils s'adaptent en permanence aux cellules qu'ils infectent et évoluent pour échapper à la réponse immunitaire. En étudiant le fonctionnement de protéines virales qui interagissent avec les composants de la cellule hôte, nous étudions non seulement la physiopathologie de l'infection mais aussi le fonctionnement de nos propres cellules.

La protéine "leader" (L) permet au virus de Theiler (famille des Picornaviridae) d'établir une infection persistante du système nerveux central de la souris, en contrecarrant notamment la réponse immunitaire innée. Nous avons observé que les activités de la protéine L découlent de sa capacité à détourner le fonctionnement d'une famille d'enzymes cellulaires, les kinases RSK. De manière remarquable, d'autres pathogènes très différents comme certains virus herpès ou les bactéries du genre Yersinia ont évolué pour détourner ces mêmes kinases par un mécanisme identique. Les différents pathogènes utilisent cependant les kinases RSK à des fins différentes : pour limiter la réponse inflammatoire de l'hôte dans le cas de Yersinia et pour bloquer une voie de réponse à l'interféron, dans le cas du virus de Theiler.

Nos données illustrent un nouveau mécanisme de virulence partagé par des pathogènes très différents et suggèrent que d'autres virus et bactéries, qui restent à identifier, utilisent le même stratagème pour détourner les kinases RSK. Par ailleurs, nous pensons que ces pathogènes ont évolué pour mimer un processus physiologique de sélection de substrats par les kinases RSK, permettant la régulation d'activités cellulaires cruciales comme la mitose ou la traduction des ARN messagers.

 

 

Laurent GILLET (Faculté de Médecine vétérinaire, ULiège)

L’environnement est responsable de plus de 50% de la variation existant entre réponses immunes d’individus différents. Dans ce cadre, alors que le rôle joué par l’exposition aux différents microbiotes bactériens colonisant l’organisme n’est plus à démontrer, l’influence des infections virales est encore largement méconnue. Les gammaherpèsvirus (ɣ-HVs) sont des virus extrêmement prévalents, tant chez l’homme que chez les animaux qu’ils infectent de façon persistante suite à l’établissement et au maintien d’une infection latente. De manière intrigante, certaines études ont rapporté qu’une exposition plus tardive à ces virus au cours de la vie était associée à une augmentation du développement de réactions allergiques chez l’homme. Sur base de ces observations, notre travail a donc tenté de comprendre comment ces virus pouvaient affecter le système de leur hôte. 
Afin d'investiguer ces mécanismes, en particulier au niveau respiratoire, nous étudions depuis plusieurs années l'herpèsvirus murin 4 (MuHV-4) chez la souris, un modèle bien contrôlé d'infections par les ɣ-HVs. Au niveau pulmonaire, nous avons pu montrer que l'infection par ce ɣ-HV induit le remplacement des macrophages alvéolaires résidents par des monocytes dont le phénotype est affecté à partir de la moelle osseuse. Une fois recrutées dans le poumon, ces cellules participent ensuite à la régulation de l'homéostasie pulmonaire post-infection. D'une part, elles régulent la suractivation délétère des lymphocytes T cytotoxiques suite à l'infection elle-même. D'autre part, à long terme, ces macrophages dérivés de monocytes qui se sont développés dans une niche alvéolaire modifiée régulent le développement de l'asthme allergique consécutif à l'exposition à des extraits d'acariens de maison. Dans leur ensemble, ces résultats révèlent de nouveaux mécanismes d'immunomodulation déclenchés par les ɣ-HVs au niveau respiratoire. Ils soulignent également que ces infections persistantes façonnent le paysage pulmonaire bien au-delà de l'infection aiguë initiale et ont des conséquences à long terme sur le développement d'immunopathologies telles que l'asthme allergique. Plus largement, ce travail nous permet de mieux comprendre comment se remodèle constamment l’équilibre entre le système immunitaire d’un individu et son environnement.