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Séances 2022 (programme sous réserve)

29 janvier 2022 - Accueil des nouveaux membres belges et étrangers

During my doctoral work in the lab of Emile Van Schaftingen (UCLouvain, 1995-2000), I cloned and sequenced the gene encoding human phosphoserine phosphatase. By characterizing the mechanism of this enzyme, I spearheaded the discovery of one of the largest family of phosphotransferases. The article reporting this finding1 has been cited more than 285 times, highlighting the foundational impact of this work. In 2001, I moved to the laboratory of James Bardwell at the University of Michigan, USA. There, I became interested in the pathways that form disulfide bonds, which are required for the folding and stability of many secreted proteins, both in prokaryotes and eukaryotes. Importantly, I engineered a new pathway for forming disulfide bonds in bacteria, research which was published in Science in 20042. Excitingly, this report included the first evidence that proteins from the thioredoxin family bind iron-sulfur clusters, fundamental biochemistry that has been well characterized across living cells I started my own group at the de Duve Institute (UCLouvain, Brussels) in 2005. I decided to combine my expertise in biochemistry (PhD work) and microbiology (postdoctoral work) to contribute to a better understanding of the mechanisms by which bacteria adapt to always changing environmental conditions and respond to stress. I highlight our major discoveries below.

The first major breakthrough of my lab was the identification of a new reducing system that protects single cysteine residues from oxidation by reactive oxygen species in the periplasm3. This discovery (published in Science in 2009) went beyond the state of the art in the field by discovering that sulfenic acid formation is a major post-translational modification in the periplasm.

A second groundbreaking achievement of my lab, in collaboration with F. Barras (CNRS, France), was the discovery of a new electron transfer pathway, widely conserved throughout Gram-negative bacteria, which also rescues periplasmic proteins from oxidative damage and is crucial in maintaining the integrity of the bacterial cell envelope4. This important discovery, which expanded our understanding of a biochemical process fundamental to life, was published in Nature in 2015.

A third outstanding contribution of the lab to the field of bacterial stress responses resulted from our work on the lipoprotein RcsF5,6. RcsF is a lipoprotein that is anchored in the outer membrane of Enterobacteriaceae and

that functions as a sensor of damage to the outer part of the cell envelope. In collaboration with N. Typas (EMBL, Germany), we discovered the elegant mechanism by which RcsF senses envelope damage. Those findings, which opened new avenues of investigation into the translocation of lipoproteins across the outer membrane and into how bacterial cells monitor the integrity of their extracytoplasmic compartment, were published in Cell in 20145.

In a follow-up study, published in Nature Chemical Biology6in 2020, we solved, in collaboration with Han Remaut (VUB-VIB), the structure of a complex between BamA, the core component of the BAM machinery, and RcsF.

A fourth important finding was the discovery that physical tethering of the outer membrane to the peptidoglycan is required for envelope stiffness and stress sensing. This work, published in two articles (PLOS Biology7in 2017 and Nature Communications8in 2020-in collaboration with Yves Dufrene (UCLouvain)) revealed that the cell architecture has been evolutionary optimized for inter-compartment communication and to withstand mechanical stress.

In another major study, published in Nature Chemical Biology9, we report that optimal trafficking and targeting of envelope lipoproteins to the outer membrane depend on intrinsically disordered linkers displayed by half outer membrane lipoproteins at their N-terminus.

Finally, my lab also reported the identification of E. coli CnoX as a novel type of protein folding factor that is essential for cell survival when E. coli is exposed to bleach, a powerful oxidant released by macrophages and neutrophils to kill invading bacteria. This work was published in Molecular Cell in 201810.

Taken together, these achievements -which are not exhaustive -highlight the major impact of my lab on microbecentered fields as well as the broader scientific community. My lab’s focus on questions important to both fundamental science and biomedical fields promises that we will continue to pioneer methods and investigations that will pave the way for exciting breakthroughs with diverse applications.

1. Collet, et al. (1998) J. Biol. Chem. 273, 14107-14112

2. Masip, et al. (2004) Science 303, 1185-1189

3. Depuydt, et al. (2009) Science 326, 1109-1111

4. Gennaris, et al. (2015), Nature 528, 409-412

5. Cho, et al. (2014) Cell 159, 1652-1664

6. Rodriguez-Alonso, et al. (2020) Nat. Chem. Biol. 16(9):1019-1025

7. Asmar, et al. (2017) PLoS Biol. 15, e2004303

8. Mathelié-Guinlet, et al. (2020) Nat. Commun 11, 1-11

9. El Rayes, et al. (2021) Nat. Chem. Biol., 17(10):1093-1100

10. Goemans, et al. (2018) Mol. Cell 70, 614-627.

 

Contributions scientifiques majeures : 

Profils d'expression génique associés au pronostic et à la réponse à la chimiothérapie dans le cancer du sein
Mon groupe a été parmi les premiers à utiliser le profil d'expression génique comme outil pronostique et prédictif, ayant notamment abouti au développement du grade génomique (Sotiriou et al. J Natl Cancer Inst. 2006), une signature d'expression génique dont la valeur pronostique a récemment été validée dans l’étude BIG 1-98 (Ignatiadis et al. JAMA Oncol. 2016). Nous avons été aussi les premiers à démontrer que le dénominateur commun déterminant les performances pronostiques de diverses signatures géniques est la prolifération, principalement pour les tumeurs ER-positives et HER2-négatives (Sotiriou et al. Nat Rev Cancer 2007 ; Sotiriou et al. N Engl J. Med. 2009, Haibe-Kains et al. J Natl Cancer Inst. 2012). Ces résultats ont influencé le recrutement des patientes dans l'essai de phase III MINDACT dans lequel mon groupe a été activement impliqué (Cardoso et al. N Engl J Med. 2016, Piccart et al. Lancet Oncol 2021). Depuis lors, ces signatures géniques sont utilisées en routine clinique pour guider la prise en charge thérapeutique des patientes.
Caractérisation de l'hétérogénéité du cancer du sein au niveau génomique
Dans le cadre de l’ICGC (International Cancer Genome Consortium), mon groupe a été impliqué dans la mise en évidence du premier profil mutationnel du cancer du sein en utilisant le séquençage de l'exome et les gènes clés impliqués dans la carcinogenèse mammaire (Stephens et al. Nature 2012). En collaboration avec le Sanger Institute, nous avons aussi montré l'étendue de l'hétérogénéité intra-tumorale caractérisant le cancer du sein avec la présence de mutations précoces (clonales) et tardives (sous-clonales) (Yates et al. Nat Med. 2015; Yates et al. Cancer Cell 2017). Nous avons aussi été parmi les premiers à rapporter les profils mutationnels qui caractérisent le cancer du sein lobulaire, certaines mutations identifiées pouvant potentiellement être considérées comme cibles thérapeutiques telles que des mutations dans les gènes ERBB2, ERBB3 et des gènes impliqués dans la voie PI3K (Desmedt et al. J Clin Oncol. 2016). Ces résultats constituent la base pour le développement des études cliniques innovantes à l’ère génomique.
Caractérisation du microenvironnement immunitaire du cancer du sein
Nous étions parmi les premiers à mettre en évidence l’importance du microenvironnement immunitaire dans la prédiction d’une récidive et de la réponse à un traitement de chimiothérapie aussi bien dans les tumeurs de type triple négative que HER2 amplifiées (Desmedt C et al. Clin Cancer Res. 2007; Ignatiadis et al. J Clin Oncol. 2012 ; Loi S, et al. J Clin Oncol. 2013; Fumagalli et al. JAMA Oncol. 2016; Ignatiadis et al. J Natl Cancer Inst. 2019). Récemment, nous avons étudié le rôle de la voie de signalisation RANK dans la modulation de l'activation immunitaire dans le cancer du sein luminal (Nguyen B et al. Nat Commun 2020). Nos résultats ont, d’une part, contribué au développement de l’immunothérapie dans le cancer du sein triple négatif et HER2 et, d’autre part, ouvrent de nouvelles perspectives pour l’utilisation de l’immunothérapie dans le cancer du sein luminal, considéré comme peu immunogénique.
Caractérisation moléculaire du cancer du sein triple négatif et de son microenvironnement tumoral
Récemment, mon groupe a mis en évidence les altérations génomiques et le microenvironnement caractérisant les différents sous-types moléculaires du cancer du sein de type triple négatif (Bareche Y et al. Annals of Oncol 2018; Bareche Y et al. J Natl Cancer Inst. 2019). En particulier, nous avons montré que chaque sous-type moléculaire était associé à des processus biologiques spécifiques tels qu’immunité, angiogenèse, métabolisme mais aussi associé à une composition et une localisation de cellules immunes spécifiques. Nos résultats ouvrent ainsi la voie au développement de nouvelles approches thérapeutiques ciblées, en ce compris l’immunothérapie pour les patientes ayant un cancer du sein triple négatif.
Étude de la dissémination métastatique du cancer du sein
Dans le but de comprendre la dissémination métastatique du cancer du sein, nous avons établi des arbres phylogénétiques sur base de données de séquençage à partir d’une série d’autopsies permettant de collecter un nombre important d’échantillons tumoraux pour chaque patiente. Ces analyses ont mis en évidence deux voies distinctes de dissémination métastatique, la dissémination parallèle avec la dissémination de différents clones tumoraux de la tumeur primaire vers les différents sites métastatiques et la dissémination en cascade où un précurseur métastatique commun dissémine vers les différents sites métastatiques, celle-ci étant la plus fréquente dans le cancer du sein (Brown et al. Nat Commun 2017, Venet et al. EBiomedicine 2020). Nos résultats ont mis en évidence les propriétés intrinsèques aux cellules tumorales et responsables de la dissémination à distance, suggérant l’importance d’une détection précoce du précurseur métastatique commun dans la prise en charge de la maladie résiduelle minimale.

Contributions scientifiques : 

L’utilisation des greffes osseuses a connu un essor croissant avec le développement de la chirurgie de reconstruction et de préservation des membres en oncologie. Les besoins grandissant et le problème de la sécurité des greffes, auxquelles un risque de transmission de maladies, particulièrement d’origine virale, a été associé, ont conduit au développement de procédés de traitements visant à accroître la ressource en greffes osseuses et à réduire le risque de transmission de maladie, tout en optimisant ou conservant les propriétés biologiques et mécaniques des greffes osseuses. Mes travaux ont largement couvert ces différents aspects, démontrant l’intérêt de certains traitements sur le plan biologique (meilleure incorporation des greffes décellularisées ; expression plus favorables des facteurs de morphogenèse osseuse) et transformer les effets potentiellement négatifs de ces traitements sur les propriétés mécaniques de l’os natif pour en tirer un avantage, comme dans des techniques de reconstruction par allogreffes morcelées impactées.

Différentes approches mécaniques et biologiques ont été explorées pour améliorer le résultat des reconstructions par allogreffe osseuse massive et nos travaux nous conduisent à envisager de combiner les traitements appliqués aux petites greffes aux greffes massives moyennant une décellularisation par l’arbre vasculaire et recellularisation par les cellules de l’hôte avant réimplantation. Une autre approche adresse la néo-formation d’une membrane périostée par ingénierie tissulaire et cellulaire.

Mes recherches ont également porté sur l’optimisation des soins en chirurgie d’arthroplastie de hanche et de genou, et particulièrement la prévention, le diagnostic et le traitement des infections d’implants orthopédiques. De nouvelles approches thérapeutiques à base de cocktails enzymatiques, de phages ou de lysines de phages sont actuellement en évaluation comme traitement adjuvant au traitement médical par antibiotiques et chirurgical par débridement dans des modèles in vitro et des modèles animaux.

Enfin, la prise en charge des traumatismes et des séquelles traumatiques dans des pays avec paucité de moyens constitue un troisième axe de mes recherches. J’ai conduit des travaux anatomiques portant sur l’innervation du genou, afin d’améliorer le traitement des douleurs du genou par radiofréquence lorsque la chirurgie n’est pas accessible ou a failli à résoudre le problème, la conception et l’évaluation d’un fixateur externe développé localement pour le traitement des fractures ouvertes, et enfin poursuit un travail quant à l’analyse des besoins médicaux et la définition d’itinéraires et de procédures de soins adaptés pour la prise en charge des patients traumatisés en Afrique sub-saharienne.

Principales contributions scientifiques : 

Livres :

  1. F. SCHUIND, F. BURNY
    New techniques of osteosynthesis of the hand. Principles, clinical applications and biomechanics with special reference to external minifixation
    Karger A.G., Basel, Suisse, 1990 (156 pages, 40 figures, 32 tables)
  2. F. SCHUIND, K.N. AN, W.P. COONEY, M. GARCIA-ELIAS (Editors)
    Advances in the biomechanics of the hand and wrist
    Plenum Press, New-York, London, 1994 (522 pages, 174 figures)
  3. F. SCHUIND, K.N. AN (Editors)
    Recent advances in upper extremity arthroplasty
    World Scientific, Singapore, 1997 (364pages, 174 figures)
  4. F. SCHUIND, R. LEMAIRE, L. DE SMET (Editors)
    Posttraumatic or postoperative upper extremity algodystrophy
    Acta Orthopaedica Belgica, 2001 (148 pages, 56 figures, 29 tables)
  5. F. SCHUIND, S. DE FONTAINE, J. VAN GEERTRUYDEN, P.N. SOUCACOS (Editors)
    Advances in upper and lower extremity microvascular reconstructions
    World Scientific, New Jersey, London, Singapore, Hong Kong 2002 (234pages, 102 figures)
  6. L. DE SMET, F. SCHUIND (Editors)
    Difficult problems and complications at the forearm
    Sauramps Médical, Montpellier, 2012 (319 pages, 27 chapters)

Numéros spéciaux de journaux médicaux : 

  1. W.P. COONEY, F. SCHUIND (Editors)
    Upper extremity pain dysfunction : somatic and sympathetic disorders
    Hand Clinics, vol. 13, nr 3, Aug. 1997
  2. F. SCHUIND (Editor)
    Advances in hand functional and outcome evaluation

    Hand Clinics, vol 19, nr 3, Aug. 2003
  3. F. SCHUIND (Editor)
    Les trente ans du Service d'Orthopédie-Traumatologie de l'Hôpital Erasme
    Revue Médicale de Bruxelles, vol 32, n° 6 (supplément) 
  4. F. SCHUIND, F. MOUNGONDO, L. VAN OVERSTRAETEN (Editors)
    Use of sonography in hand/upper extremity surgery - innovative concepts and techniques
    Hand Clinics, vol 38, n° 1, Feb. 2022

 

 

 

 

Résumé des activités scientifiques, de recherche et des contributions personnelles

Celles-ci se distribuent et se retrouvent dans quatre registres en relation avec notre activité clinique en tant que chirurgien cardiaque (1), notre intérêt particulier pour la pathologie valvulaire en général et celle de la valve mitrale tout spécialement (2) et puis notre charge d’enseignement de l’anatomie à l’ULg (3) et notre implication au sein de l’ «unité de recherche en pédagogie des sciences morphologiques » au sein du département d’anatomie de l’ULg. (4)

(1)  Notre activité en chirurgie cardiaque, au-delà des résultats clinique reconnus et du service renduà de très nombreux patients a sous-tendu nos travaux d’Agrégation sur l’assistance cardiaque par muscles striés squelettiques transformés, c’est-à-dire rendus « non fatigables » par un programme d’électrostimulation  progressive permettant la transformation des fibres 2 en type 1 puis utilisés dans des configurations de cardiomyoplastie (renforcement externe du cœur défaillant) ou bien d’aorto-myoplastie, une sorte de contre-pulsion aortique tirant parti de la contraction musculaire du muscle latissimus dorsi transposé en intra-thoracique. Nous avons réalisé la première intervention réussie de cardiomyoplastie en Belgique et avons contribué à définir par nos recherches à Liège et Paris, à la fois, la validation expérimentale de ce concept, ses exigences au plan du métabolisme et de la biomécanique musculaire et enfin les modalités de son efficacité en clinique.

Notre activité en chirurgie coronaire nous a amené à introduire en pratique clinique l’utilisation de l’artère radiale en tant deuxième greffon artériel de choix après les artères thoraciques internes. Nous avons publié des recommandations de traitement pharmacologique permettant de lutter contre le spasme péri-opératoire et réalisé une étude de perméabilité avec contrôle angiographique.

Nous avons décrit une technique d’abord de l’artère interventriculaire antérieure située en position intra-myocardique, une difficulté significative de la chirurgie coronaire.

Notre tropisme pour la pathologie mitrale, nous a amené à décrire des anomalies rares telles que la valve mitrale à double orifice, le cœur tri-atrial et à reconnaitre et documenter les différentes pathologies ou circonstances cliniques ou la valve mitrale interfère avec la chambre de chasse du ventricule gauche et devient obstructive en même temps qu’insuffisante. Notre expertise en chirurgie réparatrice des valves atrio-ventriculaires et en pathologie du LVOT est reconnue.

Enfin, ayant opéré le changement de notre activité cardiaque conventionnelle vers l’approche mini-invasive, nous avons publié récemment sur les procédures interventionnelles basées sur de nouvelles technologies et réalisées conjointement avec les Collègues cardiologues (Prof Legrand et Prof Lancellotti)

(2) Parallèlement, nous menons une recherche fondamentale transversale sur la dégénérescence myxoïde (DM) des valves, première cause d’insuffisance mitrale dans les pays occidentaux. Dans le cadre du Giga et plus spécifiquement au sein du Laboratoire de biologie des tissus conjonctifs de L’ULg (Professeurs A Colige & B Nusgens) nous avons étudié les caractéristiques histologiques et transcriptomiques du tissu valvulaire myxoïde. Nos travaux montrent, après confirmation au niveau protéique et tissulaire, que la DM se caractérise par une accumulation du collagène type I et des protéoglycans versican, biglycan et décorine qui résulterait plus d’un déficit de dégradation par les métalloprotéases que d’une augmentation de synthèse (Cardiovascular Pathology, 2012).

Parallèlement, nous avons observé dans la DM une diminution de l’expression des gènes codant pour la famille des métallothionéines (MT-1/2) impliquées dans la résistance au stress oxydatif et avons montré sur des VICs en culture issues de valves saines que leur répression par si-RNA activait la voie du TGFß2, diminuait l’activité de l’aggrécanase ADAMTS 1 et augmentait la charge en versican (Cardiovascular Research, 2012).

Par ailleurs, l’étude de notre modèle de VICs soumises à des contraintes cycliques d’étirement équi-biaxial (Flexercell 4000) a permis d’établir le lien entre les contraintes mécaniques, les voies de signalisation effectrices dépendant du cytosquelette d’actine et l’expression du CTGF, acteur de remodelage des tissus /organes exposés à un stress mécanique et de fibrose dans de nombreuses pathologies (Journal of Molecular and Cellular Cardiology,2019).

Cette recherche transversale laisse entrevoir la possibilité d’interférer pharmacologiquement avec le remodelage myxoïde.

(3) En tant que Professeur en charge de l’enseignement de l’anatomie (principalement tête et cou et sus diaphragmatique ) nous tirons parti du potentiel  du  département d’anatomie pour structurer une recherche sur des sujets anatomiques assez classiques mais non définitivement tranchés tels la réalité, les modalités de présentation anatomique et l’intérêt pour le chirurgien thoracique de la veine intercostale suprême de Braune ou bien la distribution fine des muscles pectinés au sein de l’oreillette droite ou encore l’anatomie détaillée et revisitée du feuillet antérieur de la valve tricuspide.

(4) enfin, et toujours dans le cadre du département d’anatomie de l’ULg, sous la houlette du Professeur Bonnet et du Dr Defaweux, nous avons acquis une grande expertise en matière d’exploitation des techniques numériques pour l’enseignement des sciences morphologiques via la mise à disposition de nos étudiants de ressources digitales, de MOOC, de travaux pratiques virtuels, d’exercices formatifs en ligne et même d’examens à distance particulièrement utiles dans cette période de distanciation imposée. L’intérêt de notre unité pour la pédagogie, nous amène à analyser de manière critique l’impact de ces approches innovantes sur la qualité de l’apprentissage et à être des référents en la matière au niveau ULg et international.

 

Contributions scientifiques 

Je suis diplômé pharmacien (1996) et titulaire d’un diplôme d’études approfondies (1998) puis d’un doctorat en sciences pharmaceutiques (2000) de l’Université de Liège. C’est au sein de cette université que j’ai commencé mes activités de recherche dans le domaine de la Chimie Pharmaceutique sous la Direction du Professeur Jacques DELARGE. J’ai notamment conçu et développé des modulateurs du thromboxane A2. Un certain nombre de ces produits ont été brevetés et leurs applications pharmacologiques étudiées dans le cadre de collaborations nationales et internationales dans le domaine de la thrombose et de l’hémostase ainsi que dans différentes applications cardio-vasculaires notamment avec l’équipe des Professeurs Raymond LIMET, Vincent D’ORIO et Philippe KOLH. Ces travaux ont fait l’objet d’une cinquantaine de publications dans des journaux internationaux comme le journal of medicinal chemistry, blood et trends in pharmacological sciences.

J’ai poursuivi des recherches dans le développement et l’utilisation d’inhibiteurs de l’anhydrase carbonique comme agents anticancéreux lors d’un séjour post doctoral à Florence (Italie). Ces recherches ont été poursuivies à l’Université de Namur dès mon entrée comme chargé de cours en collaboration avec le Professeur Bernard MASEREEL. Ces travaux ont abouti à la publication de 19 articles dans des revues internationales. Parallèlement, fort de cette expérience et des collaborations dans le domaine de la thrombose et de l’hémostase et des médicaments qui présentaient des risques cardiovasculaires comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (COXIBs), j’ai orienté mes recherches et mon expertise dans le domaine de la pharmacologie appliquée, la toxicologie et la pharmacovigilance notamment en tant que co-fondateur des centres de recherche du Namur Thrombosis and Hemostasis Center (NTHC) et du Namur Nanosafety Center (NNC). Au sein du NTHC, nous avons développé de nombreux outils de suivi (monitoring) applicables à la clinique des médicaments anticoagulants directs oraux, de patients atteints de thrombopénie induite par l'héparine, de risques thrombotiques chez les patients atteints de différents cancers hématologiques ou d’hémoglobinurie paroxystique nocturne pour ne citer que quelques exemples.

Ces travaux ont fait l’objet de plus de 90 publications internationales. Nous avons mis à profit notre expertise dans les techniques analytiques sur le sangs pour étudier au sien du Namur Nanosafety Center (NNC) les effets des nanomatériaux sur l’hémostase primaire, secondaire ainsi que la fibrinolyse. Ces travaux ont abouti à la publication d’une vingtaine d’articles scientifiques. Plus récemment, l’actualité nous a amené à orienter notre expertise dans la validation de techniques sérologiques de suivi des patients atteints de COVID-19 et des vaccins contre le COVID-19. Nous avons ainsi publié 29 articles scientifiques sur le COVID-19, son impact sur le risque thrombotique et le suivi sérologique des personnes vaccinées.

Parallèlement, des travaux de pharmacoépidémiologie et pharmacovigilance ont pu être développés, notamment dans le cadre d’analyse de base de données des effets indésirables qui ont aussi abouti à une dizaine d’articles dans des revues internationales pour certains en collaboration avec Jamila Hamdani.

En conclusion, l’ensemble de ces travaux ont amené à ce jour à plus de 250 publications dans des journaux nationaux et internationaux dans le domaine assez large des médicaments, de la médecine et de la santé publique ainsi que la promotion ou co-promotion d’une dizaine de thèses de doctorat et plus d’une dizaine de financements de bailleurs de fonds nationaux et internationaux, notamment de projets européens.

 

Contributions scientifiques

A la fois médecin et chercheur, Hugues de Thé a introduit une nouvelle manière d’aborder la recherche sur les cancers à travers l'étude des bases de la réponse aux médicaments. Ses travaux ont ouvert de nouvelles voies thérapeutiques dans le traitement d'une forme de leucémie.

Il a entamé ses travaux de recherche sur les relations entre la transcription des gènes et le développement des cancers. Après la découverte d’un récepteur à l’acide rétinoïque (dérivé actif de la vitamine A, qui joue un rôle important de contrôle de la prolifération et de la différenciation cellulaires) et du premier élément de réponse à cette hormone avec A. Dejean dans le laboratoire de Pierre Tiollais à l’Institut Pasteur, il a apporté une contribution décisive à la caractérisation de PML/RARA, le gène à l'origine de la leucémie aiguë promyélocytaire en 1990. Cette leucémie est hypersensible à l'acide rétinoïque, qui induit la différenciation des blastes in vivo, premier exemple de thérapeutique par différenciation.

Il va alors consacrer toutes ses recherches à la compréhension de l'action de la protéine PML/RARA, montrant que celle-ci exerce des effets dominant-négatifs, aussi bien sur la régulation de la transcription (bloquant ainsi la différenciation) que sur l’organisation des corps nucléaires PML, mystérieux domaines impliqués dans le contrôle de la sénescence.

Il va démontrer que l'arsenic et l'acide rétinoïque, les deux médicaments hyperactifs et sélectifs dans cette maladie, induisent la dégradation de la protéine PML/RARA, l'arsenic ciblant directement sa partie PML et l'acide rétinoïque sa partie RARA. Utilisant des modèles animaux de cette leucémie, il a démontré que l'induction de la dégradation de PML/RARA par l’acide rétinoïque ou l’arsenic est bien à l’origine de leurs bénéfices cliniques et que la combinaison de ces deux agents guérit définitivement la maladie par un mécanisme impliquant la reformation des corps PML et l’activation de la sénescence par P53. Des essais cliniques directement inspirés de ses travaux ont conduit à la guérison définitive de la quasi-totalité des patients, faisant de la leucémie aiguë promyélocytaire le premier exemple d’une leucémie guérie par des traitements ciblés.

Ses travaux actuels cherchent à étendre les mécanismes qu'il a décryptés à d'autres formes de leucémies. Des travaux récents ont pu mettre en évidence un rôle thérapeutique de l'arsenic en combinaison avec l'interféron dans des modèles murins de syndromes myéloprolifératifs, à travers le ciblage direct de PML par l'arsenic. De même, il a pu établir que l'oncogène NPM1c se lie à PML, désorganisant les corps nucléaires. La chimiothérapie induit la reformation de ceux-ci et, ex vivo, PML est nécessaire à la réponse. Ainsi, l'implication de PML dans la réponse thérapeutique est beaucoup plus large que l'étude de la leucémie aiguë promyélocytaire ne le laissait supposer.

Il a également apporté des éclairages très originaux sur des problématiques fondamentales de biologie cellulaire, comme l’assemblage et le rôle des corps nucléaires PML, ou de biochimie, comme le couplage activation transcriptionnelle/dégradation ou la séquence sumoylation/ ubiquitination dans la dégradation des protéines.

 

 

Contributions majeures à la recherche

• Discipline: Immunologie, Recherche fondamentale translationnelle
• Intérêt de recherche primaire: Immunopathogenèse des maladies inflammatoires chroniques (Maladie de Crohn, Colite Ulcéreuse, allergie, psoriasis, dermatite atopique et sclérodermie)
Intérêt de recherche secondaire: Hématologie (Leucémie Lymphoïde Chronique). 

(I) Nous avons été parmi les premiers chercheurs à mettre en évidence l'expression et la régulation anormale du CD23 sur des cellules B isolées du sang de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC)(Blood,1988) (Collaboration avec le Pr D. Bron, ULB). Le CD23 est aujourd'hui considéré comme une caractéristique du lymphocyte B dans la LLC, et utilisé dans le monde entier en routine dans le diagnostic de la maladie. Nous avons également démontré que le taux sérique de CD23 soluble (sCD23) est un paramètre biologique important permettant de prédire si un patient au stade précoce de la maladie restera asymptomatique ou développera une maladie qui progressera rapidement (Blood,1996) (Collaboration avec le Pr D. Bron, ULB, Pr H Merle-Béral et Pr JL-Binet, Pitié-Salpétrière, Paris). De plus, le taux sérique de sCD23 peut être utilisé pour surveiller la maladie résiduelle minimale chez les patients atteints de LLC. Nous avons contribué à la validation de la méthodologie CBA pour mesurer le taux sérique de sCD23 (Collaboration avec le Pr H Merle-Béral et Pr JL-Binet, Pitié-Salpétrière).
(II) Nous avons étudié les mécanismes contrôlant la mort cellulaire des cellules B malignes dans la LLC. Nous avons été le premier groupe à rapporter qu'une cytokine, interleukine -4 (IL-4), présente des propriétés anti-apoptotiques dans la mort cellulaire classique dépendante des caspases (J. Exp. Med. 1992). Ensuite, nous avons rapporté pour la première fois en 1999 un nouveau mode de mort cellulaire, à savoir la mort cellulaire « indépendante » des caspases (Nature Medicine, 1999, 11: 1277) (Collaboration avec le Pr D. Bron, ULB). Nous avons donc été des pionniers dans la recherche sur la mort cellulaire indépendante des caspases. Ces études ont démontré que la liaison du CD47 par un mAb anti-CD47 ou son ligand naturel, la thrombospondine (TSP-1), induit ce type de mort cellulaire indépendante des caspases dans les cellules B-LLC. En collaboration avec le Dr S. Susin, Institut Les Cordeliers, Paris, les mécanismes biochimiques et moléculaires ont été caractérisés en détail; ils ont permis d’ identifier la première molécule effectrice de ce nouveau type de mort cellulaire (PlosMed, 2015, Adv Blood cells, 2019). Cette mort cellulaire est désormais définie comme «mort cellulaire programmée de type nécrose (PCD)». D’autres groupes de chercheurs ont récemment proposé de manipuler la voie CD47 pour induire
l'élimination des cellules tumorales in vivo, et le ciblage de CD47 a été initié chez des patients cancéreux réfractaires (essais cliniques à Stanford ainsi que dans 4 sociétés Pharma / Biotech).
Ma contribution dans la compréhension des mécanismes qui contrôlent la prolifération des lymphocytes B dans la LLC (les publications les plus importantes: Blood 1996, 88: 4259-4264; J. Exp. Med. 1992, 176: 1319-1327; Nature Med 1999, 5: 1277-1284) a été reconnue par le «Prix Albert Sezary» décerné par l'Académie Nationale de Médecine Française en 2001.
(III) Nous avons identifié un nouvel axe de rétrocontrôle négatif dans le système immunitaire, à savoir le CD47 et ses deux partenaires, la thrombospondine (TSP-1) et la protéine régulatrice, le « Signal Inhibitory Receptor alpha » (SIRP-α). Nous avons montré que les cellules dendritiques humaines (DC) sont régulées in vitro par l’axe CD47/TSP et CD47/SIRP-α. Nous avons identifié les DC humaines comme une source importante de TSP-1 (J. Exp. Med, 2003). Notre équipe a aussi démontré que le CD47 est un régulateur d'autocontrôle de la migration des phagocytes mononucléaires (MNPs) immunogènes SIRP-α+ in vivo chez la souris (Embo J. 2006), et a ensuite mis en évidence le rôle critique de cette sous-population de MNP M. Sarfati ( 2022)
dans l'induction de la colite expérimentale (J. Exp Med, 2009) (Collaboration avec le Pr D. Franchimont, ULB) et de l'asthme expérimental (JACI, 2009 et JACI, 2011) (Collaboration avec le Pr B. Lambrecht, Ghent University), pathologies qui peuvent être prévenues par l'administration de la protéine soluble CD47-Fc. Nous avons ensuite identifié l’équivalent humain des cellules  murines SIRP-α+ colitogèniques dans les tissus inflammatoires de patients atteints de la maladie de Crohn, et montré qu’elles peuvent être aussi ciblées par la protéine de fusion CD47-Fc (J. Exp. Med, 2013). Notre équipe a ensuite étudié les propriétés moléculaires, fonctionnelles et l’hétérogénéité des SIRP-α+ MNPs (Collaboration avec le Dr N Hacohen and A-C Villani, MIT, Boston) ainsi que montré la présence d'autres cellules innées (basophiles), dans l’intestin et les ganglions mésentériques de patients atteints maladies inflammatoires chroniques de l’intestin(
Maladie de Crohn et de colite ulcéreuse (JACI, 2014; JLB, 2014; Frontiers Immunol, 2019; Mucosal Immunol, 2019; JCC, 2019, EJI, 2021, Current protocols in Immunology,2021)). L’étude du profil immunitaire, le rôle du réseau cytokinique et les interactions cellulaires impliquées dans l'immunopathogénèse des maladies inflammatoires chroniques, qui incluent également les maladies inflammatoires cutanées (psoriasis, dermatite atopique) (JACI, 2015; JDSc, 2017; JID, 2017, JID 2021) et la sclérodermie (Autoimmunity, 2016, JID, 2017), sont actuellement au centre de nos activités de recherche. Nous étudions les caractéristiques communes et différentielles ( phénotypiques, moléculaires et fonctionnelles) des cellules immunitaires impliquées dans les maladies inflammatoires chroniques afin d’identifier de nouvelles thérapeutiques spécifiques à chacune des pathologies.

Contribution scientifique 

Peu après la première alerte d'un nouveau syndrome transmissible chez les hommes homosexuels aux Etats-Unis en 1981 (MMWR, 1981), alors jeune assistant en virologie médicale et maladies infectieuses, Philippe Vande Perre a initié des travaux de recherche sur le SIDA chez des patients africains hospitalisés à l'hôpital universitaire de Bruxelles (Clumeck et al, NEJM 1984). En 1983, il a réalisé une première enquête au Rwanda pour étudier l'émergence du SIDA et évaluer sa possible propagation en Afrique centrale. Les premiers cas de SIDA en Afrique ont été décrits simultanément au Rwanda (Vande Perre et al. Lancet 1984) et en République démocratique du Congo (Piot P et al, Lancet 1984) dans un numéro de Lancet qui a fait date. Avec le soutien des gouvernements belge et rwandais, Philippe Vande Perre a rapidement décidé de s'installer à Kigali, au Rwanda, pour créer un laboratoire de rétrovirologie et un groupe de recherche rwando-belge afin de mieux comprendre cette nouvelle maladie. L’évidence d’une transmission hétérosexuelle du VIH s’est imposée dans une étude sur les travailleuses du sexe (Van de Perre et al, Lancet 1985).

En 1983, le SIDA a été décrit pour la première fois chez huit enfants de parents à risque, à Newark, aux États-Unis (Oleske J et al, JAMA 1983). En 1986, Philippe Vande Perre et ses collègues ont créé la première cohorte prospective observationnelle d'enfants exposés au VIH au Rwanda (la cohorte ETME), avec le soutien de l'Union européenne. Cette étude a permis de déterminer le risque de transmission et de décrire les facteurs de risque de la transmission mère-enfant (TME) (Lepage et al, AIDS 1991). Chez les nourrissons de la cohorte ETME dont les mères ont déclaré une infection par le VIH dans la période post-partum, Philippe Vande Perre et ses collègues ont identifié l'allaitement comme un mode important de transmission du VIH (Van de Perre et al, NEJM 1991). Cette découverte a d'abord été accueillie avec scepticisme par la communauté scientifique, mais elle a rapidement ouvert une nouvelle ère en termes de progrès scientifiques et de programmes de prévention de santé publique. Dans la même cohorte, les mécanismes de transmission du VIH par l'allaitement maternel ont commencé à être décryptés en démontrant le rôle protecteur de la réponse immunitaire maternelle (Van de Perre et al, Lancet 1993), ouvrant la voie à une éventuelle immunoprophylaxie active ou passive. 
En 1994, après neuf ans de résidence permanente au Rwanda, Philippe Vande Perre et sa famille ont dû quitter le pays en raison du contexte de tensions politiques et sécuritaires. Avec sa famille, il a décidé de s’installer au Burkina Faso où il a d'abord coordonné la recherche sur le sida, puis dirigé le Centre Muraz, un centre régional de recherche en santé situé à Bobo-Dioulasso. Il y a été coordinateur et co-investigateur principal de deux essais cliniques pionniers sur la prévention de la TME du VIH par des régimes antirétroviraux simplifiés :
- l'essai Ditrame qui a démontré l'efficacité et la sécurité d'une courte prophylaxie maternelle à la zidovudine (deux articles du groupe d'étude Ditrame dans Lancet 1999) ;
- l'essai Kesho Bora, soutenu par l'OMS, qui a démontré l'innocuité et l'efficacité du traitement antirétroviral maternel (Kesho Bora Study Group, Lancet Infectious Diseases 2011).
En effet, pour de nombreuses mères infectées par le VIH en Afrique (mais aussi dans d'autres pays), l'alimentation de substitution du nourrisson n'est pas une option, et il est important de trouver des stratégies prophylactiques adaptées. Philippe Vande Perre et ses collaborateurs ont démontré l'importance de la réplication du VIH dans le lait maternel et la glande mammaire comme condition préalable à sa transmission (Manigart et al, J Infect Dis 2004).
En 2000, Philippe Vande Perre a déménagé avec sa famille à Montpellier, dans le sud de la France, où il a rejoint la prestigieuse faculté de médecine de l'Université de Montpellier, en tant que professeur de médecine et de virologie. Depuis lors, il dirige le département de bactériologie-virologie du CHU de Montpellier et a créé une unité de recherche très active sur la "Pathogenèse et le contrôle des infections chroniques et émergentes" (PCCEI) accréditée par l'INSERM et par l'Université de Montpellier. Dans cette unité de recherche, les partenariats pour la recherche et le renforcement des capacités avec des groupes de recherche et des universités africaines constituent un pilier fondateur. Cette unité de renommée internationale est profondément impliquée dans l'innovation et la recherche sur le lait maternel et sur la transmission par l'allaitement du VIH et d'autres virus. Par exemple, les travaux de l’Unité PCCEI ont permis de démontrer l'implication dans la transmission des réservoirs cellulaires du VIH dans le lait maternel, et d’identifier les cellules CD4+T quiescentes et activées comme des réservoirs importants du VIH dans le lait en lien avec la transmission (Van de Perre et al, Sci Transl Med 2012). Plus récemment, des sous-types cellulaires rares ont été identifiés dans le lait maternel, tels que les cellules T invariantes associées à la muqueuse et les cellules lymphoïdes innées qui pourraient protéger contre l'infection de la glande mammaire, et des cellules souches qui pourraient faciliter la transmission du VIH. Nous avons également démontré l'existence d'un microchimérisme mère-enfant induit par l'allaitement maternel qui pourrait favoriser la maturation du système immunitaire du nourrisson mais aussi, dans certains cas, la transmission virale (Moles et al, Pediatr Allergy & Immunol 2018).
En 2005, avec ses collègues Chipepo Kankasa (Université de Lusaka, Zambie) et Thorkild Tylleskär (Université de Bergen, Norvège), Philippe Vande Perre a créé un consortium de recherche afro-européen, le consortium PROMISE, consacré à la recherche sur la prévention de la TME (PTME), avec des intervenants au Burkina Faso, en Ouganda, en Afrique du Sud, en Zambie, en France, en Norvège et en Suède.
Au sein du consortium PROMISE, il a coordonné deux essais historiques sur la PTME :
- l'essai PROMISE-PEP (au Burkina Faso, en Uganda, en Afrique du Sud et en Zambie) qui a démontré la sécurité et l'efficacité exceptionnelle de la prophylaxie postnatale du nourrisson avec un antirétroviral (lamivudine ou lopinavir/ritonavir) pendant toute la période d'allaitement pour prévenir la transmission du VIH par l'allaitement (Nagot et al, Lancet 2016) ;
- l'essai PROMISE-EPI en cours (Burkina Faso et Zambie) sur l'extension de la stratégie " tester et traiter " proposée par l'OMS pour les femmes enceintes et allaitantes, en identifiant les enfants exposés au VIH lors de la deuxième visite du programme élargi de vaccination dans le but de les protéger par une prophylaxie infantile pendant l'allaitement (Mennecier et al, Contemp Clin Trials 2021).
D'autres virus transmissibles par l'allaitement, tels que le HTLV-1, le cytomégalovirus, le virus d'Epstein-Barr et certains arbovirus sont aussi explorés par l’équipe de l’Unité PCCEI (Van de Perre P, Pediatr Allergy & Immunol 2021).
Enfin, après avoir considéré que dans les pays à forte prévalence et incidence du VIH – tel qu’en Afrique Australe -, l’objectif de l'OMS d'élimination de la TME du VIH ne pourra pas être atteint avec les ressources et les stratégies existantes, Philippe Vande Perre a conceptualisé et coordonne un programme de recherche unique basé sur l’immunoprophylaxie passive à l’aide d’anticorps monoclonaux humains neutralisant le VIH en Afrique du Sud (Van de Perre et al, Lancet 2021). Ce programme comprend deux essais de phase 1/2 : l'essai Sambulelo (soutenu par le MRC sud-africain et par l'ANRS), et l'essai PedMab (soutenu par l'Union européenne) pour tester la sécurité, la pharmacocinétique et l'efficacité de deux anticorps monoclonaux neutralisant le VIH à action prolongée (VRC07-523LS et CAP256LS), seuls ou en association. Ces essais ouvriront la voie à l'élimination définitive de la transmission du VIH aux nouveau-nés, aux nourrissons et aux enfants partout dans le monde qui permettra de sauver des centaines de milliers de vies.
Tous les projets menés en Afrique sont associés à une forte composante de renforcement des capacités et, outre ses activités d'enseignant à la faculté de médecine, Philippe Vande Perre est ou a été engagé en tant que superviseur et mentor auprès de plus de 30 étudiants africains de master et de doctorat d’université.
La découverte en 1991 (Van de Perre et al, NEJM 1991) que l'allaitement maternel est un mode de transmission du VIH a constitué une avancée cruciale et a profondément modifié la façon dont la transmission du VIH aux enfants était perçue et gérée. Quelques mois plus tard, en avril 1992, Philippe Vande Perre a été invité par l'OMS/UNICEF à la première consultation d'experts sur l'alimentation des nourrissons et la transmission du VIH. Depuis lors, il a été invité à 20 consultations et réunions d'experts de l'OMS/UNICEF/ONUSIDA (VIH, alimentation des nourrissons, stratégie vaccinale) qui ont formulé des recommandations internationales sur la PTME du VIH (souvent basées sur les essais et les études qu’il a coordonnés) : introduction de la prophylaxie simplifiée à la zidovudine en 2004, de la prophylaxie infantile ou maternelle en 2010, du traitement maternel et de la prophylaxie infantile en 2013, et de la stratégie étendue "tester et traiter" chez les femmes enceintes et allaitantes en 2017.
La surveillance menée par l’OMS montre clairement que le déploiement remarquable de ces stratégies successives a eu un impact considérable sur les vies sauvées : le nombre annuel de nouvelles infections pédiatriques a diminué de 420 000 en 2004 à 160 000 en 2015. Cependant, depuis 2015, les infections pédiatriques résiduelles par le VIH plafonnent, n'atteignant pas le niveau requis pour confirmer l'élimination (c'est-à-dire moins de 20 000 par an). L'objectif du programme d'immunoprophylaxie à base d'anticorps monoclonaux neutralisant le VIH à longue durée d'action piloté par Philippe Vande Perre est d'éliminer enfin ces infections résiduelles.

Scientific Achievements

La partie essentielle des travaux du Pr Van Obberghen a concerné les dérégulations de la sécrétion et de l’action de l’insuline et leur rôle dans la pathogenèse du diabète de type 2. Parmi ses multiples contributions les 3 suivantes ressortent : 1) La démonstration du rôle physiologique de l’activité tyrosine kinase du récepteur de l’insuline, 2) L’identification de dérégulations de la signalisation de l’insuline et leur contribution à la pathogenèse de la résistance à l’insuline du diabète de type 2, 3). La démonstration de l’implication des microARNs dans les origines développementales du diabète de type 2. Les contributions scientifiques du Dr Van Obberghen ont été récompensées par plusieurs prix nationaux et internationaux prestigieux dont la Médaille d’Argent et d’Or Morgagni de la Faculté de Médecine de Padoue, le prix Jacobaeus de la Fondation NovoNordisk , le prix Oscar Minkowski et Claude Bernard de l’Association Européenne pour l’Etude du Diabète (la plus haute distinction de l’Association), la Médaille Paul Langerhans de la Société Allemande du Diabète, la Distinguished C.R. Kahn Lecture du Joslin Diabetes Center, Harvard Medical School, la Médaille de Membre Honoraire de l’Association Européenne pour l’Etude du Diabète, le Prix Roger Assan de la Société Francophone du Diabète (la plus haute distinction de la Société), le prix Gilberte et Jacques Tacussel de l’Académie Nationale de Médecine (France), et la Médaille d’Excellence de l’Université Côte d’Azur (2016,-18,-19,-21).

E. Van Obberghen (VO) is a true pioneer in the fields of insulin action, insulin resistance and diabetes. His early work focused primarily on the mechanism of insulin receptor (IR) functioning. He showed that IRs have a tetrameric structure with 2 insulin binding alpha subunits linked to 2 transmembrane ß subunits, and that insulin can regulate its action by increasing its receptor degradation [1]. He showed that IR autoantibodies mimic both the early and late effects of the hormone, establishing the concept that the receptor conveys all hormone actions [2, 3] and provided evidence for defective IR tyrosine kinase activity in insulin-resistant animals with diet-induced obesity, mimicking human obesity [4]. Using receptor chimeras he established intermolecular transphosphorylation and transactivation between IR β subunits [5]. His group used 2-hybrid systems to map interaction domains between the IR and its substrates. He thus uncovered important differences between IRS-1- and IRS-2-mediated signaling. Subsequent work focused on defining mechanisms of insulin resistance. His group demonstrated that serine phosphorylation of IRS proteins decreases insulin action. He showed that insulin augments Socs-3 expression leading to a negative feedback loop regulating insulin action. Importantly he found that in obesity, increased Socs-3 expression is TNF-alpha dependent thus bridging Socs-3 and TNF-alpha induced-insulin resistance [6]. In truly novel experiments, VO showed that AGE products and lipid peroxidation products can also induce insulin resistance, thus linking insulin resistance and diabetes complications, as well as demonstrating the vicious cycle between altered glucose/lipid metabolism and dysregulation of insulin action in diabetes [7]. Most recently VO focused on the role of miRNAs in pancreatic ß cells and in diabetes. In pioneering studies, he showed that in ß cells miRNA expression can be regulated by glucose, and in turn miRNAs regulate glucose-induced biological responses [8] . Remarkably, he has also identified the key role of miRNA misexpression in fetal programming of diabetes in the progeny exposed to maternal malnutrition [9, 10]. Collectively, this is a most remarkable body of work which has contributed in a most significant fashion to our understanding of altered insulin action and of type 2 diabetes.

10 Selected Publications

1. Van Obberghen E, Kasuga M, Le Cam A, Hedo JA, Itin A, Harrison LC. Biosynthetic labeling of insulin receptor: studies of subunits in cultured human IM-9 lymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 1981;78(2):1052-6.

2. Van Obberghen E, Rossi B, Kowalski A, Gazzano H, Ponzio G. Receptor-mediated phosphorylation of the hepatic insulin receptor: evidence that the Mr 95,000 receptor subunit is its own kinase. Proc Natl Acad Sci U S A. 1983;80(4):945-9.

3. Van Obberghen E, Spooner PM, Kahn CR, Chernick SS, Garrison MM, Karlsson FA, Grunfeld C. Insulin-receptor antibodies mimic a late insulin effect. Nature. 1979;280(5722):500-2.

4. Le Marchand-Brustel Y, Gremeaux T, Ballotti R, Van Obberghen E. Insulin receptor tyrosine kinase is defective in skeletal muscle of insulin-resistant obese mice. Nature. 1985;315(6021):676-9.

5. Ballotti R, Lammers R, Scimeca JC, Dull T, Schlessinger J, Ullrich A, Van Obberghen E. Intermolecular transphosphorylation between insulin receptors and EGF-insulin receptor chimerae. EMBO J. 1989;8(11):3303-9.

6. Emanuelli B, Peraldi P, Filloux C, Chavey C, Freidinger K, Hilton DJ, Hotamisligil GS, Van Obberghen E. SOCS-3 inhibits insulin signaling and is up-regulated in response to tumor necrosis factor-alpha in the adipose tissue of obese mice. J Biol Chem. 2001;276(51):47944-9.

7. Demozay D, Mas JC, Rocchi S, Van Obberghen E. FALDH reverses the deleterious action of oxidative stress induced by lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal on insulin signaling in 3T3-L1 adipocytes. Diabetes. 2008;57(5):1216-26.

8. El Ouaamari A, Baroukh N, Martens GA, Lebrun P, Pipeleers D, Van Obberghen E. miR-375 targets 3'-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 and regulates glucose-induced biological responses in pancreatic beta-cells. Diabetes. 2008;57(10):2708-17.

9. Dumortier O, Hinault C, Gautier N, Patouraux S, Casamento V, Van Obberghen E. Maternal protein restriction leads to pancreatic failure in offspring: role of misexpressed microRNA-375. Diabetes. 2014;63(10):3416-27.

10. Dumortier O, Roger E, Pisani DF, Casamento V, Gautier N, Lebrun P, Johnston H, Lopez P, Amri EZ, Jousse C, Fafournoux P, Prentki M, Hinault C, Van Obberghen E. Age-Dependent Control of Energy Homeostasis by Brown Adipose Tissue in Progeny Subjected to Maternal Diet-Induced Fetal Programming. Diabetes. 2017;66(3):627-39.

 

 

Contributions scientifiques 

Celle-ci a porté d’abord sur le contrôle hormonal de la croissance. En effet, les années 1978-1985 furent très riches dans ce domaine: caractérisation de la somatomédine-C/insulin-like growth factor I, le médiateur périphérique de l’hormone de croissance (growth hormone, GH), du peptide hypothalamique stimulant la GH par l’hypophyse (somatocrinine ou GH releasing hormone) et disponibilité de GH biosynthétique pour usage clinique. Ma thèse d’Agrégation de l’Enseignement Supérieur à l’ULB en 1986 s’intitulait Les troubles de la croissance chez l'enfant: applications diagnostiques de la somatomédine C et de la somatocrinine. J’ai poursuivi des études sur le contrôle hormonal de la croissance à Montréal (rat Zucker génétiquement obèse comme modèle de croissance indépendante de la GH, effets de la GH chez les enfants présentant un syndrome de Turner ou de Prader-Willi), mais je me suis aussi progressivement intéressé aux maladies thyroïdiennes de l’enfant.
Pour concrétiser la réorientation de ma carrière scientifique, j’ai passé une année sabbatique à l’Université Paris VII-Denis Diderot en 2001-2002 pour y étudier divers aspects de l’hypothyroïdie congénitale. Cette maladie pose des défis biologiques et de santé publique. Elle résulte le plus souvent d’une anomalie du développement ou dysgénésie, dont la cause demeure obscure. La dysgénésie thyroïdienne la plus fréquente est un défaut de migration lors de l’embryogénèse résultant en une glande ectopique au niveau lingual. Ma contribution conceptuelle est d’avoir montré, avec des collègues de l’ULB dont Gilbert Vassart, que les jumeaux monozygotiques sont discordants pour la dysgénésie thyroïdienne. Par ailleurs, le groupe français a démontré au même moment que le risque relatif pour un parent de premier degré d’un enfant avec hypothyroïdie congénitale par dysgénésie thyroïdienne d’être lui-même atteint est de 40 fois supérieur à celui de la population générale (un sur 100 vs un sur 4,000). Pour réconcilier ces observations contradictoires, nous avons élaboré un modèle de double hit: variants de prédisposition dans l’ADN germinal (premier hit) et évènement génétique ou épigénétique dans le tissu thyroïdien lui-même (deuxième hit). L’identification de ce deuxième hit est rendue particulièrement ardue car elle requiert accès à des thyroïdes linguales, qui ne sont que très rarement réséquées. Pour valider les gènes de prédisposition identifiés par l’étude de l’exome de patients atteints, nous étudions leur effet sur la morphogénèse thyroïdienne dans un modèle animal, le poisson-zèbre.
L’hypothyroïdie congénitale est une des causes les plus fréquentes de déficience intellectuelle évitable: en l’absence d’un traitement précoce, cette déficience sera irréversible. Dans les pays à hauts revenus, cette déficience a disparu depuis près de 50 ans grâce à l’instauration d’un dépistage biochimique systématique chez les nouveau-nés, dont le sang séché sur papier buvard est envoyé à un laboratoire central. Faire bénéficier de ce triomphe de la santé publique les 70% d’enfants dans le monde qui n’y ont pas accès est un défi auquel je me suis récemment intéressé. L’approche par envoi de prélèvements à un laboratoire central n’étant pas possible pour des raisons logistiques dans de nombreux pays à faibles revenus, nous pensons que le dépistage devra être basé sur des tests délocalisés (‘Point of Care Test ou POCT,). Un POCT spécifique pour le dépistage de l’hypothyroïdie congénitale est en cours de développement. Son déploiement demandera une formation du personnel travaillant dans les pays concernés, de la sage-femme au pédiatre, activité à laquelle je me suis aussi attelé.
Je ne doute pas que les discussions interdisciplinaires avec les membres de l’ARMB enrichiront ma recherche dans les années à venir.C

26 février 2022 - Séance publique ordinaire

par Marius GILBERT (Service d’Épidémiologie Spatiale, ULB), invité.    

L'épidémiologie, en tant que discipline scientifique, s'est retrouvée au coeur de la prise de décision et de la gestion de la crise sanitaire par les autorités ainsi que de la communication qui s'est organisée dans les médias.  Elle s'est ainsi fait connaître auprès des décideurs et du grand public, mais cette exposition soudaine, dans un contexte d'urgence, a posé de nombreuses difficultés à celles et ceux qui la pratiquent. Cette "épidémiologie de l'instant" se distingue en effet de l'épidémiologie conventionnelle par de nombreux aspects: les objectifs, la temporalité, les destinataires principaux, la dissémination des résultats et le contrôle de qualité. Les implications pour les épidémiologistes impliqués dans l'aide à la décision et la communication sont nombreuses: problèmes d'accès et de qualité de données, absence de socle de connaissances communes avec les destinataires des résultats, importance de la qualité de la communication, risque d'erreur. L'exposé reviendra sur ces différents éléments, sur la manière dont ils ont influencé la prise de décision et la communication, ainsi que sur les différents enseignements que nous pouvons en tirer.

 

 

 

par Yves COPPIETERS (Centre de recherche en Epidémiologie, ULB), invité.               

L’évolution positive de l’épidémie et son meilleur contrôle, entre autres grâce à la vaccination, nous amène à une impression de « tourner la page » de cette pandémie. Retenir les leçons du passé et anticiper des futurs événements moins contrôlables, reste cependant une priorité sociétale et politique. 
Mais quels ont été les bonnes pratiques et les erreurs de gestion de santé publique dans cette crise ? Que nous ont montré les chiffres et comment devions-nous les interpréter ? Est-ce qu'après 20 mois, nous avons des éléments pour évaluer l'efficacité des stratégies qui ont été imposées. 
Notre système de santé est composé d’un ensemble d’organisations, d’institutions et de ressources dont le but principal est d’améliorer la santé, en lien avec les sous-systèmes: économique, social, culturel, politique, législatif. Il est donc temps d’assurer une meilleure coordination de différents sous-systèmes et de services globaux qui travaillent sur un objectif commun d’amélioration de la santé. Cette approche multisectorielle devrait permettre le renforcement de tout le continuum d’interventions dans une prise en charge individuelle et collective, incluant des actions allant des déterminants de la santé à la fin de vie.  
Tous ces éléments seront abordés lors de cette conférence qui proposera un regard critique sur la gestion de la crise et analysera les perspectives pour les prochains mois. 

 


Jeudi 17 mars 2022 - Symposium en présence de S.M. la Reine Mathilde


Samedi 23 avril 2022 - Séance en l'honneur du Professeur Jean-Michel Foidart


Samedi 7 mai 2022 - Symposium de Cancérologie mammaire



Samedi 10 septembre 2022 : Séance solennelle de remise des Prix (période 2021 venus à échéance le 10 janvier 2022)