Aller au contenu principal

Séances 2021

23 OCTOBRE 2021 - Séance réservée aux membres de l'Académie

UN INCIDENT BIOLOGIQUE ÉTRANGE EN BELGIQUE, SOMMES-NOUS PRÊTS ? 

par Pierre NEIRINCKX (Médecin Lieutenant Général  – Aide de Camp de S.M. le Roi et Commandant de la Composante médicale), membre associé.             
 
De manière historique la survenue d’un accident biologique de cause naturelle, accidentelle ou intentionnelle, fut, reste et sera un défi auquel nous serons confrontés encore longtemps. Partant d’une vision alarmiste lorsque l’on évoque le concept de « bioterrorisme », il faut cependant constater que nous avons été touchés par nombre d’agents ‘particuliers’ à plusieurs reprises tout au long de l’Histoire du monde. En a-t-on toujours tiré les bonnes leçons ?
Mais qu’en est-il réellement aujourd’hui? La menace est-elle crédible? Sommes-nous suffisamment sensibilisés et préparés pour les différents niveaux que sont la prévention, la planification, la gestion durant et après un incident de cette nature? Quels développements seraient aujourd’hui nécessaires, tant au plan national qu’à un niveau très local ?
En souhaitant ardemment une prise de conscience des risques biologiques par les autorités politiques, il semble tout aussi important de réfléchir à une approche conjointe des décideurs, des autorités sanitaires, de l’industrie, mais aussi des praticiens et des chercheurs pour contribuer, dans nos activités respectives, à intégrer un chapitre de « sécurité biologique » dans le développement indispensable de la Stratégie Nationale de Sécurité.
Qui de mieux que l’Académie royale de Médecine de Belgique pour sensibiliser, contribuer, et diffuser de manière sereine mais réaliste, des recommandations indispensables pour la protection sanitaire de nos citoyens et de notre Société ?

LUTTER CONTRE LES PRATIQUES DE SOINS DÉVIANTES : QUELLE PÉDAGOGIE POUR QUEL PUBLIC ?                           
par  Elie GOGAN (Service de Médecine interne – ULB), invité.        

Il existe plusieurs centaines de pratiques de soins non conventionnelles qui ont en commun une absence de preuve scientifique de leur efficacité. Elles sont donc déviantes par rapport à la norme définissant le contenu des matières enseignées dans le cursus de base des professionnels de santé.
Les appellations « médecine douce », « médecine naturelle », « médecine alternative » ou « médecine parallèle » sont des qualificatifs attractifs pour des patients insatisfaits de la médecine  conventionnelle et en quête de bien être ou de guérison de leurs maux avec une apparente garantie d’absence de nocivité.
Il convient d’attirer l’attention du public vis-à-vis  des aspects mercantiles sous-jacents à nombre de ces pratiques, à leurs dangers potentiels et à l’absence d’efficacité démontrée. La lutte contre ces « médecines » déviantes n’est pas simple dès lors que leurs défenseurs s’appuient sur l’amplification offerte par les réseaux sociaux n’hésitant pas à disqualifier la science et ses avancées. D’autres, au contraire, qualifiables de pseudo rationalistes, déforment fallacieusement à leur avantage les résultats de publications scientifiques. En détournant les esprits rationnels vers la pensée magique, les techniques utilisées par certains ouvrent par ailleurs la porte à des dérives sectaires.
L’approche pédagogique devra distinguer des pratiques associées à une morbi/mortalité potentielle à celles moins nocives dès lors qu’il n’y a pas abandon des soins conventionnels nécessaires.
Pour lutter efficacement contre les médecins impliqués dans ces pratiques déviantes, une révision de la notion de liberté thérapeutique est indispensable.

25 SEPTEMBRE 2021 à 9h. - Symposium "Network Medicine" (La médecine des systèmes)

(Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts - USA), membre étranger.       
 
The fundamental principle of network medicine is based on the identification and characterization of (macro)molecular interaction networks.  These networks are analyzed statically and dynamically, and variations within them can be used to characterize functional consequences for disease susceptibility or expression.  In recent work, we showed that genetic variants associated with disease, both germline and somatic, are significantly enriched in sequences encoding protein-protein interaction interfaces compared to variants not associated with disease.  These observations lent support for our work on exploring the network basis for different manifestations of the same disease (individualized disease phenotypes) within a cohort of patients with that disease.  Here, we developed the concept of individualized protein-protein interaction networks, or unique ‘reticulotypes,’ that reflect differential gene (and protein) expression in a target organ with the phenotype of interest.  Using myectomy specimens from hypertrophic cardiomyopathy patients, for example, we found that the reticulotypes were quite variable in complexity and enriched for thirty endophenotypes.  Select endophenotypes were associated with distinct cardiac phenotypes, and also suggested unique drug targets that could be used for precision therapeutics.  Thus, patient-specific reticulotypes may serve as the basis for characterizing the pathobiology of a disease phenotype in an individual patient, for identifying specific pathway or protein targets for drug development, for constructing unique biomarkers for disease prognosis, and for repurposing approved drugs whose targets may be proximal to the disease sub-network of interest.  In these ways, network medicine offers a novel path toward (re)defining and treating human disease in the modern era, and facilitates the trajectory of true precision medicine. 

(co-laureate of AstraZeneca Prize 2020), Data Mining and Modeling for Biomedicine (VIB - UGENT), invité

Recent technological advances such as single-cell omics, multiplexed imaging and next-generation cytometry allow studying the human body in ever-greater detail.  However, these novel technologies generate massive and high-dimensional datasets that cannot be handled appropriately anymore in a manual fashion, thus creating a need for intelligent computational approaches to extract novel insights.  
In this seminar I will start by giving an overview of recent technological advances in the field of single-cell omics, including single-cell multi-omics, multiplexed imaging and spatial transcriptomics.  The remainder of the talk will focus on how techniques from the field of artificial intelligence can be used to extract novel insights from such high-dimensional, single-cell data.  On the one hand, this will lead to novel mechanistic insights in the functioning of tissues and the immune system, while on the other hand these methods provide a great opportunity for clinical applications, including the identification of novel biomarkers, patient stratification and improved automated models for patient diagnosis and prognosis.

(co-laureate of AstraZeneca Prize 2020), GIGA Consciousness – ULiège), invitée.         

Starting from the clinical mandate, I investigate how consciousness can be inferred in non-communicating individuals due to pathological (brain-injury) or pharmacological reasons (anesthesia). The use of neuro-technologies and computational analyses have aided this endeavor significantly. By means of functional MRI, I will show how systems-level intrinsic functional connectivity combined with machine learning has proved an effective way to determine biomarkers which can separate single patients in different classes. This work has contributed to the understanding of rare clinical cases, such as patients with disorders of consciousness and after hemispherotomies, has facilitated the resolution of medico-ethical debates, and paved the way towards an approach to the human mind which embraces both brain and peripheral body functions.

 

 

 

 

(UCLouvain et LIAM – Louvain Intelligence Artificielle en Médecine), invité.     

Artificial intelligence (AI) will not replace the MD, but the MD who uses AI will replace the MD who does not. Conversely, we can wonder if an AI that uses the MD will not supplant the AI that does not use her/him.
This is the object of active lifelong learning. In this type of learning, the artificial intelligence model is continuously updated by queries to the experts responsible for interpreting the data. These requests concern the most ambiguous cases and allow the model to continuously increase its performance It also allows to update both with regard to progress in data acquisition and with regard to changes in medical practices. .
To make learning an AI model work effectively, it is necessary to build a coalition of experts so that the quantity of requests to each of the experts remains acceptable. We must also find a way to encourage participation by incentivizing the contributions of contributors. Finally, we must manage the heterogeneity of the expertise level of the contributors.
The emergence of Network Medicine implies the implementation of models that integrate different areas of expertise. We will propose an architecture and challenges for implementing active coalition learning in this context.

 

27 NOVEMBRE 2021 - Séance conjointe avec l'ARLLFB - Séance publique "Littérature et Médecine"

Orateurs pour l'Académie royale de Médecine

par Pierre LEFÈBVRE (ULiège), membre honoraire et ancien Président de l’ARMB.

Membre étranger de l’Académie Nationale de Médecine (Paris).            
 
« A tous ceux, professeurs, médecins, infirmières ou infirmiers qui, dans les hôpitaux ou ailleurs s’efforcent de comprendre ou soulager l’être le plus déconcertant : l’homme malade » telle est la préface de Georges Simenon à son roman Les Anneaux de Bicêtre paru en 1963. La parution de ce livre a suscité de nombreux articles élogieux sur la méthode littéraire du romancier et sur ses relations avec la médecine et les médecins. Beaucoup ont semblé découvrir à ce moment seulement la fascination de Simenon pour la Médecine et ceux qui la pratiquent. Dans une analyse personnelle de l’œuvre du romancier nous avons dénombré quelques 327 personnages médicaux dont 201 généralistes, 46 spécialistes et 39 Professeurs ou Grands Patrons (1). Avec Faucher, nous analyserons les médecins perdus, les braves gens et les seigneurs. Nous insisterons particulièrement sur ces derniers dont plusieurs étaient décrits comme membres de l’Académie de Médecine (Paris). En nous basant sur certains écrits de Simenon, sur plusieurs interviews qu’il a données et sur certains éléments de sa vie personnelle nous tenterons d’expliquer l’origine et la nature des relations du romancier avec notre discipline. Suite à une enquête personnelle, nous dévoilerons l’identité, jamais révélée par l’auteur,  du « grand-patron » parisien qui, en 1944, a corrigé le diagnostic et le sombre pronostic d’ un médecin de Fontenay-le-Comte qui lui avait prédit une mort précoce, lui qui devait vivre plus de quatre-vingts six ans…Enfin et surtout, nous partagerons avec nos confrères un échange de correspondance que nous avons eu avec Georges Simenon en 1985 et dans lequel il nous donnait ses sentiments sur la médecine, les médecins et les hôpitaux (2). L’échange a pris un tour très personnel lorsque j’ai demandé au romancier qui venait d’être opéré d’un méningiome s’il avait retrouvé à l’hôpital les sentiments et les sensations qu’il avait attribués à Maugras, le personnage central des Anneaux de Bicêtre lorsque ce-dernier avait repris conscience après l’accident vasculaire cérébral qui l’avait frappé lors d’un repas au Grand Véfour à Paris…


1. LEFÈBVRE P., La médecine et les médecins dans l’œuvre de Georges Simenon,  Bull.Acad.Méd.Bel. 145 : 474-481, 1990. 
2. LEFÈBVRE P., Simenon et les Médecins : Un échange de correspondance à verser au dossier, Rev. Méd. Liège, 58 : 127-131, 2003.

 

 

 

LES PANDÉMIES ET PLUS PARTICULIÈREMENT LA PESTE   

par Georges CASIMIR (HUDERF – ULB), Président de l’Académie royale de Médecine de Belgique. 

Les écrivains, de tout temps, ont été de grands témoins, mais aussi par le métier de l’écriture et le temps qu’ils lui consacraient, les premiers à mettre en perspective la signification et la densité de ce qu’ils vivaient.
Qu’est-il de plus déstabilisant pour un être que la maladie et ses conséquences ?
Comment s’en défendre, sinon en la décrivant, en en comprenant les raisons, en en prévenant les effets parfois dévastateurs ?
Dans ce registre, les pandémies, et en particulier la peste, révélèrent par l’horreur des signes cliniques, par la contagiosité, par la peur engendrée, toutes les turpitudes de l’humanité, mais aussi la générosité, l’altruisme, le courage dont elle pouvait s’enorgueillir. L’épidémie de Covid 19 nous a replongé à l’échelle mondiale dans tous les aspects des grandes pandémies passées.
Thucydide dans le deuxième tome de l’Histoire de la guerre du Péloponnèse l’évoqua largement en un texte emblématique, où se mêlent philosophie, histoire en médecine. Elle emporta Périclès et un tiers de la population de la Grèce Antique en 430 avant J.-C. Daniel Defoe, dans son célèbre Journal de l’année de la peste en 1722, nous donne un tableau remarquable de l’état de Londres à l’époque, des comportements humains, des formes de la maladie. Plus intime encore et ayant vécu l’épidémie avec acuité, Samuel Pepys nous précipite comme si nous y étions dans les ravages de la maladie à Londres en 1665 avec toute la force et l’intelligence d’une narration moderne et éternelle dans ses messages. Enfin Camus vient refermer l’histoire effrayante de cette maladie en l’associant symboliquement et métaphoriquement au fascisme, mais l’un comme l’autre restent des ennemis définitifs de l’homme, et jamais il ne faut baisser la garde.   

 

LA MÉDECINE EST UNE DISCIPLINE LITTÉRAIRE  

par Raymond REDING (UCLouvain), membre titulaire.

Hippocrate de Cos, au Vème siècle avant J.-C., a centré « l’art de guérir » sur l’observation clinique minutieuse du malade, sur le raisonnement et sur une déontologie propre au médecin. Le recueil de ses écrits dans le Corpus hippocraticum organise les connaissances médicales de son temps et singulièrement la notion de démarche clinique, dans la boucle anamnèse - examen clinique - hypothèses diagnostiques, une démarche systématique qui reste aujourd’hui au cœur du fait médical.  Vingt-quatre siècles plus tard, Claude Bernard publie l’Introduction à l’étude de la médecine expérimentale (1865), un texte séminal qui instaure la méthode expérimentale, dans la boucle hypothèse – expérimentation – résultats - confirmation de l’hypothèse – nouvelles hypothèses. Cette méthode s’est avérée d’une fécondité exceptionnelle et le fait expérimental sous-tend les extraordinaires avancées de la médecine depuis 150 ans. Le médecin d’aujourd’hui, qu’il soit clinicien ou chercheur, est l’héritier de ces deux mouvements fondateurs, celui de la démarche clinique et celui de la méthode expérimentale.  La formulation écrite de la pensée médicale constitue le nœud de ces deux paradigmes fondamentaux, le premier au chevet du patient et à la rédaction de son observation, le second dans l’exploration de questions de recherche, pour rédiger un projet, un résumé de communication, un article original ou une thèse de doctorat. Dans un contexte d’informatisation galopante, l’écriture demeure au centre de ces processus, dans une démarche de concision et de précision. L’importance de l’écrit en médecine suggère d’intégrer au curriculum des études médicales un apprentissage dédié de la rédaction médicale et scientifique.

 

 

 

­­­­­­­­

 

LA NARRATION EN MÉDECINE   

par  Bernard DAN ((ULB), membre titulaire.     
          
« Quel rapport y a-t-il entre les romans et les maladies ? », demandait Jean-Charles Collineau à ses collègues de l’Académie Impériale de Médecine en 1856, en envisageant les romans sous le rapport médical. Il aurait pu retourner la discussion pour s’interroger sur la place de la narration dans l’exercice de la médecine, et au-delà dans la recherche médicale et l’enseignement. Une génération plus tard, William Osler apprenait à ses étudiants à écouter attentivement les patients : « Listen to your patient; he is telling you the diagnosis ». La pratique de la médecine exige en effet la capacité de reconnaître, d’intégrer, et d’interpréter le récit et les souffrances des autres et d’agir sur ceux-ci. La génération suivante a développé un modèle biomédical puissant, décantant les plaintes et les signes cliniques présentés par les patients et les suppléant d’examens techniques pour ne conserver que ce que le modèle considère pertinent par rapport aux connaissances physiologiques établies par la méthode scientifique et les traduire dans un langage médical permettant de préciser un diagnostic et d’y apporter une réponse thérapeutique. Cette approche infère par abduction la cause la plus simple et la plus plausible aux faits observés. La compréhension actuelle de la santé comme un état de bien-être physique, mental et social qui repose non seulement sur le fonctionnement du corps mais aussi sur nos activités et notre participation à la société, demande au médecin une compétence narrative exquise. Dans ce contexte, qui prend également en compte l’histoire personnelle du patient, ce qui lui importe, sa culture et son environnement, il se livre à une lecture coopérative des situations, démêlant un réseau de significations qui n’a de sens que dans le contexte spécifique la vie de chaque individu. Plus que des liens entre les symptômes, les récits qui en résultent permettent aux patients de prendre conscience de leur propre vie et lui donner du sens. Il s’agit néanmoins de ne pas se laisser aliéner par les métaphores.

11 DECEMBRE 2021: Séance du Président

M. Jean-Laurent CASANOVA (The Rockefeller University et Hôpital Necker), membre étranger.

Clinical outcome upon infection with SARS-CoV-2 ranges from silent infection to lethal COVID-19. We have found an enrichment in rare variants predicted to be loss-of-function (LOF) at the 13 human loci known to govern TLR3- and IRF7-dependent type I interferon (IFN) immunity to influenza virus, in 659 patients with life-threatening COVID-19 pneumonia, relative to 534 subjects with asymptomatic or benign infection. By testing these and other rare variants at these 13 loci, we experimentally define LOF variants in 23 patients (3.5%), aged 17 to 77 years, underlying autosomal recessive or dominant deficiencies. We show that human fibroblasts with mutations affecting this pathway are vulnerable to SARS-CoV-2. Inborn errors of TLR3- and IRF7-dependent type I IFN immunity can underlie life-threatening COVID-19 pneumonia in patients with no prior severe infection.

Also, interindividual clinical variability in the course of SARS-CoV-2 infection is immense. We report that at least 101 of 987 patients with life-threatening COVID-19 pneumonia had neutralizing IgG auto-Abs against IFN-ω (13 patients), the 13 types of IFN-a (36), or both (52), at the onset of critical disease; a few also had auto-Abs against the other three type I IFNs. The auto-Abs neutralize the ability of the corresponding type I IFNs to block SARS-CoV-2 infection in vitro. These auto-Abs were not found in 663 individuals with asymptomatic or mild SARS- CoV-2 infection and were present in only 4 of 1,227 healthy individuals. Patients with auto- Abs were aged 25 to 87 years and 95 were men. A B cell auto-immune phenocopy of inborn errors of type I IFN immunity underlies life-threatening COVID-19 pneumonia in at least 2.6% of women and 12.5% of men.

 

M. Olivier HERMINE (Université Paris Descartes - Service d'hématologie et immunologie de l'Hôpital Necker-Enfants), invité.

Mme Christiane KNOOP (ULB - Hôpital Erasme - Spécialiste en mucoviscidose et dans l'immunologie de la transplantation pulmonaire), invitée.

30 JANVIER 2021: Accueil des nouveaux membres

(Summary)

REDISCOVERING A CLASSIC : NAD+ METABOLISM AND AGING  

By  ÉRIC VERDIN, MD (Buck Institute for Research on Aging), membre étranger.            

Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) plays a key role as a hydride acceptor in redox reaction in cells. This classic metabolite is currently being revisited because of two key observations.

First, NAD is also used as a key cosubstrate by non-redox enzymes including sirtuins, polyADPribose polymerases (PARPs) and other NAD glycohydrolases such as CD38 and CD157. In contrast to all redox enzyme who use NAD, this latter group of enzymes consume and degrade NAD.

Second, NAD levels decrease during aging. Since NAD is a key cofactor for the sirtuins which are broadly protective against aging, this decrease is thought to represent a key target in our effort to target mechanisms that contribute to the aging process.

During my presentation, I will be discussing our recent progress in identifying novel mechanisms of NAD depletion during aging and will discuss novel therapeutic interventions emerging from these discoveries.

 

« Comment peut-on être » gériatre? » ou « L’éloge de la folie? »

Monsieur le Président,

Monsieur le Secrétaire perpétuel,

Chers confrères,

Chers amis, 

Je vous remercie de me recevoir ce jour et de prendre sept minutes pour m’écouter malgré un programme chargé…

Comment peut-on être gériatre ?

Eh oui, c’est un gériatre qui vous parle! Je comprends votre émotion, je la sens bien à chaque fois que je me présente comme gériatre; il y a des réactions de déconvenues, d’accablements, de craintes, d’interrogations, de compassion  (ce qui est décrit dans ces « lettres persanes » de Montesquieu où le personnage se demande devant cet inconnu « comment peut-on être persan? »); parfois aussi les réactions sont plus vives et l’interrogateur se met alors  à douter de la santé mentale de ce médecin qu’une folie a poussé à devenir gériatre…

Je vous propose dans la petite pièce de théâtre qui suit d’illustrer la manière dont j’ai tenté de répondre à cette question: « comment peut-on être gériatre? »

Prologue : « une histoire d’eau »

Cela a commencé comme dans une histoire d’enfant, il était une fois… une histoire d’eau! Je l’ai vécue dans le laboratoire de physiologie du Prof Maurice Abramow que mon maître et ami  le Prof Elie Cogan m’avait fait rencontrer.

Ce fût pour moi une révélation et une expérience de créativité magnifique. Le temps imparti ce jour ne me permet pas de rentrer dans les détails mais ces recherches m’ont appris deux choses:

1. le temps ne fait rien à l’affaire : les concepts évoquant le fait que le cœur pouvait être un organe endocrine et qu’un « troisième facteur » pourrait expliquer la « natriurèse paradoxale » du syndrome d’expression inappropriée d’hormone antidiurétique existaient depuis fort longtemps, et voilà que ce laboratoire montrait d’un facteur natriurétique  (ANF) dans les oreillettes du cœur d’un lapin et sa relation avec la natriurèse chez l’homme !

2. Pour être un bon gériatre il fallait commencer par maîtriser la physiologie et la physiopathologie.

Acte 1 : «  une histoire d’os »

Ce moment de vie illustra pour moi un des grands principes de la créativité: la « sérendipité » ; cela se passait au sein du laboratoire des Professeurs Jacques Corvilain, Pierre Bergmann alors que je mettais sur pieds un service de gériatrie de 132 lits au CHU Brugmann.

A l’occasion d’une expérience un peu secondaire destinée à comprendre pourquoi, dans un modèle de résorption osseuse d’os fœtaux de rats il fallait administrer des doses supra-physiologiques de parathormone (PTH) pour avoir un effet, dans les puits de culture « contrôles » où nous n’avions pas administré de PTH existait une activité « cyclasique » qui suggérait que les os fœtaux sécrétaient une substance apparentée à la PTH ; ce fût la découverte du PTHrP, principale hormone du métabolisme phosphocalcique du fœtus mais aussi impliquée dans l’hypercalcémie humorale de la malignité.

Est-ce vraiment une découverte faite par hasard ? Ou… la sagacité intellectuelle d’un groupe de chercheurs créatifs activant la « sérendipidité »…

Depuis je pense que pour être gériatre il faut parfois être, non pas l’avocat du diable mais l’avocat de l’ange: celui qui dit non pas « oui, mais… » mais plutôt « oui, et… »

Entracte : « une histoire de gastronomie »

En guise d’entracte pour cette saynète, je vous propose une histoire de gastronomie qui a servi de base au PhD que j’ai présenté chez le Prof de Gériatrie de la VUB, Tony Mets.

Nous avions étudié la situation nutritionnelle des patients gériatriques hospitalisés, montré la haute prévalence des problèmes nutritionnels et leurs liens avec la fragilité. Nous avions également étudié le métabolisme énergétique des diabétiques âgés et montré qu’il n’existait pas « un » diabète de la personne âgée mais des situations pathogéniques diverses et que, pour les 2/3 des diabétiques de 80 ans qui sont en général minces, la pathogénie du métabolisme du glucose s’approchait plus de celle du diabète de type 1 que de celui du type 2.

Devant la haute prévalence de malnutrition nous avions aussi développé un modèle d’intervention nutritionnelle, d’abord au sein de notre service de gériatrie au CHU Brugmann puis que nous l’avions implémenté au sein des services de gériatrie du Royaume dans le cadre d’un « projet qualité » durant ma présidence au Collège de Gériatrie du Ministère des affaires sociales et de la santé.

Pour égayer cet entracte, après avoir montré que 1/3 des patients gériatriques étaient carencés en Zinc, nous avions recherché l’aliment qui contenait le plus de Zinc, nous avions appris que c’était l’huître ! Alors, pour lutter contre la « polymédication », plutôt que d’ajouter des comprimés de zinc au traitement, nous avions écrit au médecin directeur de l’hôpital pour qu’il envoie des bourriches d’huitres dans le service de gériatrie…

Acte 2 : « une histoire de fragilité »

L’acte 2 fût celui de l’étude de l’immuno-sénescence grâce à une recherche translationnelle entre le service de gériatrie d’Erasme que j’avais créé et le Prof Stanislas Goriely à l’IMI-ULB. Cette collaboration, encouragée par le Prof Michel Goldman, a servi de base à la thèse du Dr Nathalie Compté qui fût ma collaboratrice lorsque j’étais à Erasme et qui travaille actuellement à l’UZ de la VUB. Je vais vous épargner ce samedi matin un tableau reprenant les diverses voies de l’immunité sachant fort bien qu’à chaque question difficile, il y a une réponse simple, et qui, en général est fausse…

Acte 3 : « une histoire d’anciens »

L’acte 3 est né d’un problème éthique : le patient âgé et atteint d’un cancer cumule outre la fragilité de l’âge et celle liée d’un cancer, une fragilité liée à sa sous-représentation dans les études cliniques. L’exclusion de la prise en charge oncologique exclusivement liée à l’âge chronologique est apparue comme une erreur, un sorte de « maltraitance par omission » ! Ceci semble paradoxal alors que le facteur de risque premier pour développer un cancer est l’âge et que notre population vieillit.

En Belgique la rencontre du programme ministériel appelé « plan cancer » avec le « programme de soin pour le patient gériatrique » a constitué une chance pour le patient âgé atteint d’un cancer. L’implémentation du dépistage systématique de la fragilité, suivie le cas échéant d’une évaluation gériatrique standardisée pour détecter les « syndromes gériatriques » (dénutrition, troubles de mobilité, sarcopénie, cachexie, prescription potentiellement inappropriée, douleur, dépression, troubles cognitifs , etc.) a permis une meilleure évaluation des patients dans leur éligibilité de traitement basée sur leur âge physiologique plutôt que sur leur âge chronologique. Cette approche a été bien implémentée en France par le Prof Soubeyran (étude oncodage), et à l‘Institut Jules Bordet où je travaille actuellement par le Dr Lissandra Dal Lago et le Prof Dominique Bron.

Epilogue : « le pari du sens »

Comme épilogue, pour répondre à la question « comment être gériatre? » Il me semble fondamental de mieux connaître les valeurs des patients âgés, c’est ce que j’appelle « le pari du sens ». Plus d’un tiers du temps que je passe à l’hôpital avec les assistants, les étudiants, les membres de l’équipe multidisciplinaire, et les familles est consacré à la recherche du sens que nos activités professionnelles peuvent avoir : -pour le patient en premier, mais aussi -pour sa famille, -pour notre équipe, et également pour nous, -médecins. C’est un vaste sujet qui mérite plus que le temps imparti aujourd’hui, mais je vous engage, lors de toute intervention médicale en gériatrie (nutrition artificielle, chimiothérapie, plan de sortie de l’hôpital, plan de soin anticipé,  etc.)  de réfléchir au sens que cela pourrait avoir pour le patient… . Observons que dans la langue française le mot « sens » a trois sens: (i) sens en terme de direction (par exemple qu’est-ce que ce traitement implique dans le projet de vie du patient, parfois aussi dans son projet de fin de vie); (ii) sens en terme de spiritualité et de valeurs (et notre société pluriculturelle nous confronte bien souvent à des valeurs inattendues); et enfin (iii) sens en terme de sensorialité et qualité de vie individuelle. C’est un des défis pour la médecine et probablement plus encore pour la médecine gériatrique, c’est aussi la richesse de cette profession, et c’est peut-être une piste pour tenter de répondre à cette question : « comment peut-on être gériatre? »

Remerciements 

Je remercie mes parents pour les valeurs qu’ils m’ont transmises, mon épouse et mes trois enfants pour leur soutien malgré mes absences trop nombreuses liées à ce métier qui me passionne, mes deux parrains à l’ARMB que j’espère ne pas décevoir : le Professeur Dominique Bron et le Professeur Steven Laureys ainsi que les membres de votre compagnie de m’avoir accueilli.

Je remercie les multiples professionnels que ce métier m’a permis de côtoyer, et enfin toutes ces personnes âgées qui m’ont fait confiance, qui m’ont fait grandir et qui représentent toujours une leçon de vie : « on met longtemps à devenir jeune » disait Picasso. 

 

La recherche du Professeur Yves Poumay repose particulièrement sur le développement et l’analyse de modèles de peau en culture 3D, destinés d’une part à la toxicologie cutanée, mais aussi d’autre part à la recherche dermatologique.
Un premier exemple concerne une génodermatose appelée maladie de Darier au cours de laquelle le dysfonctionnement d’une pompe à ions calcium du réticulum endoplasmique entraine des altérations phénotypiques des kératinocytes épidermiques. Ces altérations affectent la fonction des desmosomes (acantholyse), exacerbent des phénomènes apoptotiques (Grains, Corps ronds), perturbent le programme de kératinisation et stimulent une réponse inflammatoire au niveau des lésions.
Un second modèle reproduit par empêchement de l’expression de la Filaggrine, un acteur clé de l’élaboration d’une barrière cornée fonctionnelle, l’épiderme affaibli des patients souffrant de dermatite atopique. Cet affaiblissement est aussi reproduit quand le tissu épidermique se trouve exposé aux interleukines 4 et 13, principalement libérées lors des réponses immunes de type Th2.
Une troisième application de ces modèles, infectieuse dans ce cas, est exploitée pour explorer les mécanismes utilisés par les champignons dermatophytes tels que Trichophyton rubrum pour dégrader la couche cornée et envahir l’épiderme et ses principales annexes. Ces recherches analysent simultanément les réponses antimicrobiennes par peptides contribuant à l’immunité innée de l’organisme, ainsi que le recrutement de cellules phagocytaires sur le site d’infection. Elles s’inscrivent dans le cadre plus large des recherches portant sur le microbiome cutané.
L’exposé du 30 janvier 2021 s’est enfin clôturé sur quelques exemples démontrant que les approches in vitro développées à Namur par l’équipe du Professeur Yves POUMAY contribuent à l’identification, au développement et à l’évaluation de molécules, biologiques ou de synthèse, capables d’offrir des stratégies de traitement pour les pathologies étudiées.

La pandémie à SARS-CoV-2 a bouleversé notre activité scientifique. Dès avril 2020, nous nous sommes réorientés vers l’étude de la décontamination des équipements de protection individuelle, spécialement les masques, en prenant comme virus modèle le coronavirus respiratoire porcin.  Au même moment, le risk assessment group Covid Animals (RAGCA) était créé en Belgique, à la suite de l’identification du premier chat infecté par le SARS-CoV-2 dans le monde et situé en région liégeoise, révélant l’intérêt du concept One Health associant étroitement médecine humaine et médecine vétérinaire. L’infection des visons a mis en évidence l’implication de cette interaction entre le SARS-CoV-2 et les animaux en santé publique, heureusement, sans conséquence envers la pandémie actuelle. Les travaux du RAGCA, que j’ai eu l’honneur de présider, ont notamment eu pour effet d’inscrire l’infection à SARS-CoV-2 comme maladie à déclaration obligatoire chez les animaux.

La pandémie à Covid-19 a peut-être occulté un succès important de la médecine vétérinaire en fin 2020 : l’éradication de la peste porcine africaine (PPA) infectant le sanglier en Belgique, grâce à la gestion particulièrement efficace de la Région Wallonne, appuyée par l’Agence de sécurité alimentaire, l’Afsca, et l’Union Européenne. Cette maladie est dévastatrice et mortelle chez les suidés. Elle provoque des conséquences graves sur la production porcine, et donc sur la disponibilité de protéines d’origine animale pour l’alimentation humaine. Cette maladie, quoique strictement animale, a donc un impact indirect sur la santé humaine. Voici encore une manifestation de l’intérêt du One Health. Le comité stratégique de la PPA, dont je fais partie, a joué un rôle essentiel dans la gestion de cette éradication. Il a été appuyé par de nombreuses évaluations de risque réalisées par le comité scientifique institué auprès de l’Afsca, que j’ai présidé jusqu’à maintenant.

Le comité scientifique institué auprès de l’Afsca a récemment réalisé une évaluation de risque sur l’influenza aviaire, remarquée par sa réémergence en Europe et notamment en Belgique durant cet hiver 2020-2021. Les sous-types principaux identifiés sont H5N1, H5N3, H5N5 et H5N8. H5N1, c’est le virus de la grippe aviaire, observé d’abord à Hong Kong en 1997, qui a conduit à de graves épidémies aviaires en Asie à partir de 2003. Ce virus présente un taux de létalité de 60 % chez l’homme et nous avons tous retenu notre souffle en 2006, lors de son émergence en Europe. Il ne s’est pas adapté à l’homme et donc la pandémie redoutée n’a pas eu lieu. Encore un autre exemple de l’importance du partenariat étroit en médecine vétérinaire et médecine humaine, dans ce concept One Health. Retenons cependant que les virus actuels présentent des hémagglutinines H5 qui proviennent par mutations successives de la protéine originale H5 de ce virus H5N1. Leur présence dans ces virus émergents est expliquée par des réassortiments de segments génomiques entre virus influenza. Le réassortiment génétique est un cas particulier du phénomène de recombinaison chez les virus.

L’accumulation de mutations ponctuelles est responsable de l’évolution virale, même à court terme, comme illustré actuellement par la grande diversité des mutants et variants du SARS-CoV-2. Mais la recombinaison influence aussi l’évolution virale. Mon équipe a révélé qu’elle joue un rôle fondamental dans l’évolution des alphaherpèsvirus. En prenant comme modèle l’herpèsvirus bovin 1, nous avons démontré qu’en une génération de virus après co-infection, pas moins de 60 % des virus produits sont recombinants, possédant parfois jusqu’à 5 événements de recombinaison au sein d’un seul génome viral. Nous avons quitté l’étude de l’herpèsvirus bovin 1, dont l’éradication est proche en Belgique, à l’instar d’autres états membres européens.

Notre équipe a réorienté ses recherches sur la recombinaison chez un virus à ARN, le norovirus, principal responsable des gastro-entérites humaines d’origine virale. Nous nous concentrons actuellement sur la récupération de l’adaptation du virus recombinant (regain of fitness) en étudiant l’évolution à court terme des populations virales. Un autre virus zoonotique nous préoccupe et est à l’étude : le virus de l’hépatite E (HEV), et principalement la dynamique de l’infection chez le porc. Un fait est particulièrement intrigant : plus de 90 % des exploitations porcines belges sont infectées par le génotype 3 du virus HEV. C’est le même virus qui infecte l’homme en Europe occidentale. La transmission du virus à l’homme mérite d’être clairement élucidée.

Cette volonté de lier étroitement la recherche et la médecine vétérinaire m’a été transmise par mon patron, le professeur Paul-Pierre Pastoret, président de l’Académie Royale de Médecine en 2011, trop tôt disparu. Ces activités ne sont possibles qu’au sein d’un environnement académique très stimulant, piloté par mon collègue, le professeur Alain Vanderplasschen, président du département des maladies infectieuses et parasitaires, membre de l’Académie, également disciple du professeur Pastoret. Les professeurs Alain Vanderplasschen et Pierre Lekeux ont parrainé ma candidature et je les remercie très vivement. Et comment ne pas associer à ces remerciements mon épouse Marie-Andrée et nos quatre enfants qui poursuivent tous une carrière en médecine vétérinaire ou humaine.

Je remercie très sincèrement mes collègues de l’Académie Royale de Médecine, qui m’ont accordé leur confiance en m’élisant parmi eux. Appartenant dorénavant à la section des sciences vétérinaires, j’aurai à cœur de renforcer le lien entre médecine vétérinaire et médecine humaine pour donner vie à ce concept particulièrement actuel, le One Health ».

Monsieur le Président, Cher Jacques,

Monsieur le Secrétaire perpétuel, Cher Jean-Michel,

Chers membres du Bureau, chers Collègues, chers Amis,

Mesdames Messieurs,

Je mesure à la longue liste des présidents prestigieux qui occupèrent cette place l’honneur auquel je dois faire face bien humblement et les remerciements que je vous dois d’y être.

Le bonheur d’assister aux présentations remarquables de notre Compagnie, les travaux particulièrement conviviaux des bureaux sous la férule des Secrétaires perpétuels successifs, János Frühling, Augustin Ferrant et aujourd’hui Jean-Michel Foidart ,avec notre directeur administratif Alexandre Buchet, furent toujours pour moi un vrai bonheur et m’ont démontré combien cette Compagnie joue un rôle important pour les Sciences médicales. C’est János Frühling, grand ami trop vite disparu, qui m’attira comme représentant des membres ordinaires en 2010 ; puis ce fut en 2019 comme second Vice-Président et Danièle Balériaux avec laquelle j’ai partagé de nombreuses rencontres facultaires si enrichissantes avec des étudiants avides de voyages;  Pierre Coulie qui fut un Président élégant, incarnant la fonction avec brio et Jacques Crommen, si amical, rigoureux et bienveillant. Comment ne pas vanter l’atmosphère dense et optimiste qui préside à la gestion de l’Académie ? Je salue l’entrée de Didier Cataldo et me réjouit d’un programme déjà passionnant en 2021 dont la séance de SM la reine Mathilde consacrée à la santé mentale des enfants.

Mais plus prosaïquement, j’ai cherché dans la liste des Présidents depuis 1841, s’il y avait eu d’autres pédiatres, souci bien légitime, presque généalogique, qu’un enfant se pose ainsi souvent. Eh bien, je n’en ai trouvé qu’un seul en 1946, issu de l’Université de Liège: Louis Plumier. Physiologiste et pédagogue de grand talent, il laissa à l’école de Pédiatrie liégeoise un héritage structuré et généreux. Il y eut bien sûr d’autres membres pédiatres et à ce titre, je rendrai hommage au Professeur Robert Dubois,  visionnaire de la pédiatrie dans notre pays qui lutta pour créer le seul hôpital d’enfants belge, et mon maître, le Professeur Henri Vis, nutritionniste et métabolicien de réputation internationale, notamment pour ses travaux sur la malnutrition en Afrique subsaharienne et la phénylcétonurie, une des première maladie dépistée chez le nouveau-né.

En amorçant cette année dans les circonstances difficiles de la pandémie de covid-19, sachant combien nos travaux sont perturbés et souvent mis en danger, je souhaite comme pédiatre m’appesantir un moment sur le sort des enfants. Est-il pour un médecin, forcément pour un pédiatre, mais simplement pour un être humain, un destin plus important à favoriser, à protéger que celui d’un enfant? Comment résumer ce message, si ce n’est par cette superbe phrase : « L’homme n’a jamais été aussi grand que quand il est à genoux pour s’occuper d’un enfant » : c’est Pythagore en -450 av. J.-C. qui l’a écrite avec générosité. Mais qui en 2021 est encore prêt à se mettre à genoux pour s’occuper d’un enfant ?

Il y a dans le monde 2 milliards 200 millions d’enfants, dont 1,9 milliards dans les pays en voie de développement  et 300 millions dans les pays industrialisés. Dans les pays émergeants,  32 % soit plus de 600 millions vivent dans la pauvreté la plus totale. C’est dire les défis en termes d’éducation, d’accès à la santé, d’accès aux droits les plus élémentaires... Les chiffres lorsqu’on les aligne donne le vertige, et à la réflexion ce sont tous ces beaux visages pleins d’une incompréhension naïve et pure qui s’alignent devant nous: un enfant de moins de 15 ans meurt toutes les cinq secondes dans le monde, 56 millions d’enfants de moins de 5 ans mourront d’ici à 2030.

Selon l’UNICEF, 230 millions d'enfants de moins de cinq ans n'ont jamais été déclarés à leur naissance et n’ont donc pas d’existence légale, donc pas de droits... Et même dans les pays développés comme le nôtre, 20 % des enfants vivent sous le seuil de pauvreté! Le Covid 19 a fait passer 100 millions d’enfants supplémentaires dans le dénuement économique et si l’on ajoute les conséquences prévisibles du réchauffement climatique, une étude récente de 35 institutions mondiales publiée dans le Lancet souligne que, sans action radicale pour réduire les émissions de gaz à effet de serre, les gains en termes de bien-être et d'espérance de vie sont compromis. Au rythme actuel du réchauffement, les enfants nés en 2019 se retrouveront en effet dans un monde plus chaud de 4°C en moyenne avant leur  70ème année. Leur santé sera menacée par les effets de cette augmentation tout au long de leur vie...

Mais, me direz-vous voilà bien le danger d’avoir un pédiatre au perchoir, la morosité est maintenant au rendez-vous… Jean Cocteau ne disait-il pas « qu’il fallait garder le pessimisme pour des jours meilleurs » ?

Et il est vrai qu’à côté des sombres statistiques évoquées, le versant positif nous incite à espérer et croire invinciblement en l’homme.

Aujourd'hui, 86 % de la population mondiale est alphabétisée, et beaucoup ignorent ce progrès. ... La hausse de l'espérance de vie à 60 ans est continue pour les femmes, et s'est accélérée pour les hommes. En 2017, elle a atteint 27 ans pour les femmes et 23 ans pour les hommes.

90 millions d’enfants ont été récemment sauvés grâce à l’application large et efficace des vaccinations dans le monde. Des améliorations substantielles sur le plan de la nutrition ont réduit de plus de 30 % les retards de croissance.

Lorsque l’on analyse le pronostic d’un enfant pour une affection aiguë ou chronique, la variable la plus significative dans une analyse mutivariée est le diplôme de sa mère. Éduquer les femmes dans le monde et leur donner la place qu’elle doive avoir reste aujourd’hui un des défis parmi les plus essentiels. 

Je voudrais pour terminer ce discours vous raconter une magnifique histoire. Cette histoire, c'est celle de José Antonio Abreu. Cet homme est un économiste vénézuélien. Il est titulaire d'un doctorat en économie de l'Université Simon Bolivar à Caracas. Il a fait un post doctorat  à l'Université de Michigan. Il enseignera ensuite l’économie  à l'Université de Caracas.

Mais il avait une autre passion que l'économie: c'était la musique.

À 36 ans,  au retour des Etats -Unis, il est particulièrement touché par la condition des enfants pauvres dans les favelas qui n'ont d'autre avenir que de subir à nouveau  la même misère que leurs parents, la violence et l'absence criante de sens dans l'existence. Avec une détermination tenace, une intelligence créatrice étonnante, il va offrir un premier violon à un des enfants de ces favelas et créer ensuite par l’offre d'une dizaine d'autres instruments à ces enfants sans avenir un premier petit orchestre.

Soudainement entre deux détonations, au milieu des bidonvilles, dans le dénuement de l'alcoolisme et de la drogue,  on entendit sortir des maisons la musique de Mozart et de Jean-Sébastien Bach : modèle fabuleux d'équilibre et d'intelligence. L’orchestre El Sistema était né : il allait conduire à ce que chaque bidonville du Venezuela se dote grâce à cet homme, d'une détermination sans bornes, d'un nouvel orchestre symphonique d’enfants et d’adolescents. Aujourd’hui, c’est près de 265.000 enfants qui ont goûté à la musique classique grâce à lui. Ce concept vas être récompensé par l'Unesco en 1993 puis encore 1995: récompense prestigieuse saluant l'efficacité et la force de cette musique militante qui n'a pour toute arme que les partitions d'œuvres mondiales et pour soldats des hordes de jeunes qui étaient  sans avenir. 

L'histoire ne s'arrête pas là : José Antonio Abreu a fêté récemment ses 75 ans. Tous les orchestres se sont réunis pour l'honorer et un invité d’honneur était là. Le premier enfant à avoir reçu un violon, devenu chef du philharmonique de Los Angeles et l’un des meilleurs chefs d’orchestre actuels : Gustavo Dudamel. 

L'orchestre des jeunes du Venezuela est considéré comme l'un des meilleurs au monde, il vient d'être récemment dirigé par le grand chef d'orchestre Sir Simon Rattle dans une prestation éblouissante de la cinquième symphonie de Mahler.

Je voudrais donc terminer cette réflexion en vous disant que lorsque l'on croit à l'enfant tout reste possible : c'est une foi dans l'homme et ses ressources magnifiques et inépuisables.

Je vous remercie, et en particulier notre Président sortant Jacques Crommen,  et souhaite que l’année qui vient soit la meilleure possible pour vous tous.

 

 

 

Monsieur le Président, Cher Georges,

Monsieur le Secrétaire perpétuel, Cher Jean-Michel,

Chers membres du Bureau,

Chers Collègues,

Mesdames, Messieurs,

C’est peu dire que nous avons vécu une année 2020 très particulière. Et on ne peut s’empêcher de penser en premier lieu aux nombreux décès liés à la pandémie de COVID-19 ainsi qu’aux souffrances des patients et de leurs familles mais aussi à celles du personnel soignant dont le dévouement sans relâche mérite toute notre admiration et notre reconnaissance.

Mais la pandémie n’a heureusement pas eu que des effets négatifs. Sur le plan scientifique, en particulier : pour la première fois en médecine humaine, plusieurs vaccins innovants renfermant un ARN messager, encapsulé dans des nanoparticules lipidiques, ont été développés et produits à grande échelle en un temps record. Par ailleurs, les progrès récents dans les techniques de séquençage à haut débit ont permis de décrypter très rapidement la totalité du génome du SARS-CoV-2, et d’identifier et de caractériser les nombreuses mutations du virus afin d’en déceler les variants les plus contagieux.

En ce qui concerne plus spécifiquement notre Académie, elle est toujours bien vivante, car elle a su s’adapter efficacement aux contraintes imposées par la crise sanitaire. Dès le mois d’avril, les séances ont été organisées en visioconférence, ce qui a permis notamment d’accueillir un nombre nettement plus important de participants qu’au Palais des Académies, le record étant jusqu’à présent de 822 pour la séance de novembre. Il est aussi plus facile de convaincre des orateurs étrangers de premier plan de participer à nos séances virtuelles et celles-ci sont désormais accessibles à un public plus diversifié et international, ce qui permet d’augmenter la visibilité de notre Académie.

Les nombreux avis, recommandations et communiqués de l’ARMB relatifs à la pandémie de COVID-19 ont également contribué à accroître sa visibilité, de même que les multiples interventions de certains de nos membres à la télévision, à la radio ou dans la presse écrite. D’autre part, nous avons eu aussi le plaisir d’apprendre l’attribution du Prix Nobel de Chimie 2020 à l’un de nos membres correspondants étrangers, Emmanuelle Charpentier. Autre bonne nouvelle : la situation financière actuelle de notre Académie est positive, avec des comptes repassés dans le vert malgré l’impact de la crise sanitaire et économique.

Si les séances de l’année dernière n’ont pas connu le faste d’une présence royale ou princière, crise sanitaire oblige, elles nous ont cependant permis d’apprécier des lectures de grande qualité présentées par des orateurs particulièrement brillants, belges ou étrangers. Parmi les conférenciers étrangers de renom, nous avons eu notamment le plaisir d’écouter les Professeurs John McLean, lors du symposium de février sur les approches « omiques » et la médecine personnalisée, Paul Hofman et Denis Wirtz, lors de la séance de juin consacrée à l’oncologie, Gordon Plant, Michaël Assouline et Lelio Baldeschi, lors de la séance de septembre qui avait pour thème l’ophtalmologie, et Jean-Marc Cavaillon, Philippe Sansonetti et John Lambris, lors de la séance de décembre en hommage à Jules Bordet.

Par ailleurs, il me paraît essentiel de continuer, voire d’intensifier notre collaboration avec les autres académies belges et de promouvoir un rapprochement avec des académies de pays voisins, comme la France, avec laquelle nous partageons une langue et une culture communes. Il est évident par exemple que la publication d’avis communs par deux, voire même plusieurs académies, est susceptible de renforcer leur impact après de nos autorités.

Avec notre homologue néerlandophone, la KAGB, nous avons rédigé cette année trois avis communs, le premier sur l’importance du dépistage dans les stratégies de sortie du confinement et les deux autres, tout dernièrement, d’une part, à propos du rôle du pharmacien dans la stratégie de dépistage de la COVID-19 et dans la prévention et le contrôle des épidémies en général, et d’autre part, sur le rôle du diététicien et du médecin compétent en nutrition clinique, ainsi que sur l’enseignement de la nutrition. Fait assez rare pour être souligné, un communiqué commun a aussi été publié avec l’Académie royale de Belgique (ARB), essentiellement dans le but de réaffirmer l’importance de la mission d’avis des Académies. Par contre, les efforts déployés par plusieurs de nos membres en vue d’organiser une séance commune avec une des sections de l’ARB n’ont pas encore pu se concrétiser.

D’autre part, le Collège Belgique, où l’ARMB et l’ARB sont associées, a décidé d’organiser, en collaboration avec le prestigieux Collège de France, une série de webinaires sur des problématiques en relation avec la pandémie de COVID-19. Le premier a eu lieu il y a quelques jours, avec pour thème : « COVID-19 et inégalités ». Je souhaite rappeler également que pour la première fois, une séance commune entre l’ARMB et l’Académie nationale de Pharmacie de France a été organisée en novembre dernier sur les thématiques de la vaccination et l’indisponibilité des médicaments. Par ailleurs, les relations étroites que l’ARMB entretient avec la FEAM ont de bonnes chances de se maintenir dans les prochaines années puisque deux de nos membres, à savoir Stefan Constantinescu, nouveau premier vice-Président, et Madame Dominique Bron sont candidats respectivement à la présidence et à une des vice-présidences du conseil d’administration.

Il me parait également important de rappeler qu’un Conseil Supérieur d’Intégrité Scientifique (CSIC) a été instauré en Fédération Wallonie-Bruxelles à l’initiative de l’ARMB et de l’ARB, en concertation avec le FNRS et les Universités francophones du pays. Enfin, l’important rapport concernant l’avenir des médecins et cliniciens chercheurs a été finalisé et un avis relatif à l’avant-projet d’Arrêté sur les animaux d’expérience a été publié après concertation entre les Universités francophones, l’ARMB et des acteurs du secteur privé.

Je voudrais à présent adresser un certain nombre de remerciements. C’est à notre Secrétaire perpétuel, Jean-Michel Foidart, que je tiens tout d’abord à rendre un hommage appuyé. Son dévouement inlassable, son dynamisme et son efficacité sont à juste titre appréciés de tous. Il mérite incontestablement notre gratitude et nos remerciements les plus chaleureux.

Je remercie vivement les membres du Bureau, Georges Casimir et Stefan Constantinescu, les deux vice-présidents, Isabelle Salmon, André Scheen et Etienne Marbaix, pour leur précieuse et bienveillante collaboration et je souhaite la bienvenue à Didier Cataldo, qui vient de rejoindre le Bureau. Merci aussi à toute l’équipe administrative et en particulier à Alexandre Buchet, dont j’ai eu l’occasion d’apprécier entre autres la disponibilité et l’excellente mémoire.   

Je suis particulièrement reconnaissant à Madame Vanessa Costanzo d’avoir assuré depuis avril dernier l’animation de nos séances virtuelles avec beaucoup de charme et d’élégance. Je suis convaincu que sa présence rend nos séances bien plus conviviales. Merci aussi à Sébastien Kuhn et Sara Velez Herrero pour l’assistance technique audiovisuelle.

Je tiens aussi à remercier notre collègue Jacques Boniver qui à l’issue de sa présidence m’a proposé de rejoindre le Bureau. J’étais bien loin d’imaginer à ce moment-là que j’allais y rester six années et accéder finalement à la présidence de notre Compagnie. Ce fut une expérience à la fois agréable et enrichissante qui restera longtemps gravée dans ma mémoire.   

Mes derniers mots seront pour Georges Casimir, notre nouveau Président, dont j’ai pu apprécier au cours de ces deux dernières années les compétences, l’érudition, les commentaires judicieux et la parfaite courtoisie. Mon cher Georges, je te souhaite plein succès !

 

 

 

Bruxelles, le 16.01.2021
Le Secrétaire perpétuel,
Pr J. M. FOIDART

27 FEVRIER 2021: Symposium de chirurgie (par visioconférence)

https://www.youtube.com/c/AMédecine
Séance publique virtuelle ouverte à toutes et tous,
Les séances sont publiques! N’hésitez donc pas à diffuser largement cette information!

La chirurgie de transplantation permet, à certains patients dans des états cliniques critiques, de retrouver une vie normale. Si la transplantation d'organes cachés essentiels sauve des vies, celle des membres ou du visage restaure à la vie, son autonomie et une identité visible. Ce symposium illustre trois domaines de ces transplantations émergentes complexes, avec leurs succès, leurs  leurs limites, mais aussi les perspectives de recherche ouvertes vers leurs développements futurs.

In Memoriam Christian Delloye : l’esprit de rectitude, par le Professeur Benoit Lengelé, membre titulaire.

Monsieur le Président,

Monsieur le Secrétaire perpétuel,

Chère Christiane, Chers Edouard, Harold & William

Chers frères de Christian et chère famille,

Chers maîtres, élèves, collègues et amis du Professeur Delloye,

Chers Collègues,

Mesdames, Mesdemoiselles, Messieurs, en vos grades, titres et qualités,

Le Professeur Christian Delloye nous a quittés le 17 mars 2019, beaucoup trop tôt emporté par la maladie, au terme d’une existence qu’il avait tout entière consacrée à combattre l’injustice du mal qui envahit les corps, les afflige et les éteint.  Son existence n’en fut pas moins lumineuse, parsemée de multiples accomplissements professionnels et scientifiques, et baignée par le bonheur discret d’une vie familiale intense, riche et épanouie.

Né à Ben-Ahin le 13 juin 1952, dans une famille de 6 frères dont il est le 5e, le jeune Christian effectue ses études au Collège Saint Michel à Bruxelles, où fait montre dès son jeune âge, d’une force de caractère et d’une discipline à l’ouvrage peu commune. Marqué comme d’autres enfants à l’époque par l’événement de la première transplantation cardiaque et par la figure de Christian Barnard, il choisit de se singulariser de la tradition familiale et de s’orienter vers des études de médecine qu’il accompli à l’Université catholique de Louvain et termine en 1977.

Au terme de celles-ci, il choisit d’intégrer l’école renommée de chirurgie orthopédique et traumatologique qu’avait créée à Leuven le Professeur Pierre Lacroix, figure légendaire dont les travaux fondateurs sur la biologie osseuse jouissent aujourd’hui encore, de très nombreuses citations. En greffant le périoste tibial sous la capsule rénale du chien, Lacroix avait démontré en effet l’existence de facteurs matriciels induisant la différenciation et l’organisation des os, alors que les cytokines étaient encore inconnues des biologistes et que la BMP ne fut décrite que bien plus tard par Marshall Urist. C’est dans la continuité de cet insigne exemple,  à qui l’on doit aussi la description de la virole périchondrale et celle de l’épiphysiolyse de la hanche, que Christian Delloye fit alors le voeu d’inscrire sa destinée dans une carrière académique basée sur la dualité fertilisante d’un perpétuel aller-retour entre le laboratoire et le lit du malade. Sa toute première publication aura ainsi pour sujet l’étude expérimentale de la chondrogénèse induite dans les foyers de fracture.

Arrivé au terme de son assistanat,  il décroche une bourse d’excellence et effectue un séjour international à l’Université Mac Gill, à Montréal. Il rejoint ensuite le service d’orthopédie des Cliniques St Luc, dont la direction a été reprise par le Professeur André Vincent qui lui confie pour mission spécifique de concevoir et mettre en activité une banque susceptible de mettre à la disposition des cliniciens des allogreffes osseuses destinées à réparer de vastes pertes de substances squelettiques créées en chirurgie tumorale dont le traitement à l’époque, n’est pas codifié. Au départ d’une feuille blanche, tout est donc à créer dans ce domaine, des méthodes de prélèvement, de traitement, de conservation et de stérilisation jusqu’à la réimplantation. Chaque étape de cette séquence suppose qu’on lui définisse en outre, au delà de ses méthodes, des conditions de sécurité et des critères de contrôle de qualité parfaitement rigoureux. Endossant à la fois le rôle du biologiste, de l’ingénieur, du médecin et de l’organisateur, il s’attelle à la tâche avec l’enthousiasme et l’obstination qui caractérisent l’esprit pionnier. Il fédère autour de lui une équipe de jeunes étudiants et assistants, externes et internes, qui, dans son sillage, s’en vont quérir des greffes, généralement en fin de nuit, en queue d’autres prélèvements multi-organes, parfois dans les hôpitaux les plus reculés du Royaume. Un peu comme André Vésale autrefois, quittant le laboratoire improvisé dans sa cave sise rue des Minimes, se glissait avant l’aube, jusqu’au gibet du Galgenberg pour aller y dérober sur le mont de justice, crâne, vertèbres et os longs extraits des corps pourrissant des suppliciés, afin de les préparer soigneusement, débarrassés des parties molles, pour reconstituer un squelette humain, fait d’os véritables.

N’éludant aucune question, il les adresse toutes, avec la rigueur d’analyse d’un scientifique objectif et l’exigence de qualité d’un manager parfaitement responsable. En 1983, il fonde ainsi, au terme d’un travail exploratoire multidirectionnel digne de l’esprit encyclopédique, la première banque d’os en Belgique. A ses côtés, il peut compter sur la collaboration de ses élèves, mais aussi de son épouse, Christiane, qui en assure la coordination administrative et logistique. Il n’aura de cesse ensuite de donner de l’ampleur à ce projet initial en élargissant progressivement son champ d’investigations et d’applications cliniques, aux autres greffes de tissus, puis de cellules, anticipant ainsi très en amont des connaissances naissantes de l’époque, le potentiel de la thérapie cellulaire.

Soucieux de convaincre, il effectue lui-même au bench, de nombreuses recherches expérimentales sur le modèle animal, qui, corrélées à ses observations cliniques, sont destinées à démontrer l’intérêt objectif des allogreffes massives dans le comblement des vastes pertes de substance osseuses. D’emblée, il s’attache aussi à mieux en comprendre les faiblesses, afin de tenter de les prévenir. En 1990, il défend sa thèse d’agrégation de l’enseignement supérieur sur ce sujet, en comparant les résultats et les effets biologiques de ses allogreffes inertes, à la technique d’une chirurgie qui serait décrite aujourd’hui comme régénératrice, empiriquement inventée par Gavriil Ilizarov pour traiter des situations cliniques similaires. Ayant invité le collègue russe à venir présenter ses travaux dans son laboratoire, il perçoit ainsi intuitivement, et démontre ensuite à l’aide de microangiographies, que le vecteur vasculaire est essentiel à promouvoir l’ostéogenèse et qu’il est induit par le stimulus mécanique de la distraction. Visionnaire, il exploite cette observation, pour appliquer le principe de la distraction ostéogénique au traitement des patients diabétiques, afin de pouvoir gagner, grâce au phénomène d’amplification vasculaire, des niveaux d’amputation sur leurs membres inférieurs compromis. Dans un perpétuel esprit d’excellence et de progrès, il ne cessera ainsi jamais de stimuler auprès de ses collaborateurs, de nombreux travaux de thèses axés sur les méthodes de réparation de l’appareil locomoteur, qui s’intéressent aujourd’hui à la thérapie cellulaire et qu’encourage, en héritage et en survivance de son oeuvre scientifique, le Fonds Delloye généreusement créé par sa famille.

Gravissant un à un les échelons de la carrière clinique, il devient chef du service de chirurgie orthopédique et traumatologique des Cliniques universitaires St Luc et titulaire de la Chaire attenante en 2003, fonctions qu’il occupa jusqu’en 2013. Il fut ensuite appelé à diriger l’ensemble du  département de chirurgie de l’UCLouvain de 2006 à 2015. Consacrant l’essentiel de son activité opératoire à la chirurgie des tumeurs de l’appareil locomoteur, il initia un groupe de concertation oncologique multidisciplinaire dédicacé à la prise en charge intégrée des sarcomes qui fut l’un des premiers, à St Luc, à se réunir sur une base hebdomadaire. Il introduisit également dans l’institution la technique de discectomie percutanée ainsi que la chirurgie de l’épaule. Dans tous ces secteurs d’activité, il prit soin de former des élèves capables de prendre son relais et de développer ensuite chacune de ces activités, au delà de la compétence qu’il leur avait partagée. Au bloc, c’était un opérateur pragmatique et efficace. Son talent n’était pas tant lié à l’élégance du ballet gestuel, mais davantage au fait que chaque action dans une opération complexe avait été soigneusement préparée et stratégiquement pesée, dans un enchaînement de temps élémentaires dont chacun avait été réfléchi. Dans ce scénario cohérent dont il était à la fois l’humble artisan et le maître d’oeuvre exigeant, il entendait être suivi avec une efficacité sans rature. S’il pouvait s’accommoder de la lenteur nécessaire à la maturation de l’évidence scientifique, il était par contre impatient, à sang coulant.

Ses journées hospitalières à l’opposé, s’inscrivaient dans la longueur du temps. Levé à l’aurore, il était souvent l’un des premiers à garer sur le parking encore endormi des cliniques, son bolide noir élancé, seul complément un peu visible de son élégance vestimentaire discrète de parfait gentleman.  Le soir tombé, il était aussi, presque toujours, l’un des derniers à quitter l’hôpital, après la contre-visite au chevet des malades, que complétait ensuite un passage obligé par le laboratoire et la banque de tissus. Associé quelques fois à ses aventures chirurgicales, j’ai été le témoin de la tendre empathie que son coeur apparemment rude, pouvait offrir en particulier aux enfants malades; et je n’ai pas compté nos innombrables rencontres dans les boyaux sous-terrains reliant l’hôpital à la Faculté, qu’il empruntait ainsi chaque jour, d’un pas ferme et décidé, à des heures indues, un lourd cartable en cuir à la main, pour y accomplir l’incessant va-et-vient de son devoir hospitalo-universitaire. Travail et Discipline était l’injonction familiale enseignée à ses trois fils.  N’y faisant pas défaut, il était le premier à la suivre de façon exemplaire, même lorsque, dans l’hôpital ou le laboratoire assoupis, personne ne pouvait plus en être le témoin. Cet investissement duel entre science et pratique clinique fut couronné par de multiples responsabilités endossées dans des sociétés savantes nationales et internationales. Président de la Société Royale Belge d’Orthopédie - Traumatologie de 2014 à 2016, il fonda l’European Musculo-skeletal Association for Transplantation, présida un congrès de la Société Française de Chirurgie Orthopédique et Traumatologique et fut élu, entre autres, membre étranger de l’Académie nationale de Chirurgie, à Paris. Partout, son esprit vif, perspicace, critique et parfois provocateur dans la formulation, a brillé, laissant de temps à autre, les orateurs les plus assurés d’eux-mêmes, confrontés au devoir de remettre humblement leur ouvrage sur le métier.

Christian Delloye avait une personnalité marquée et l’Homme, en lui, du caractère. Celui-ci était ferme, impérieux et rugueux parfois, comme peuvent l’être, en chirurgie orthopédique, la rugine, la gouge, la scie ou le ciseau à frapper. Dans la pensée comme dans le geste, l’action était ainsi mue par une volonté cohérente et persévérante: extirper le mal en toute chose, faire ce qui est juste et bien, rassembler ce qui est désuni, remettre chaque chose à sa place. Fusse au prix de la contrainte,  sur la Nature, comme sur les hommes, d’un corset, d’un plâtre, d’un distracteur ou d’une solide plaque vissée. Chez Christian Delloye, l’Être était ainsi à l’image du Faire et le Faire était le juste reflet de la Pensée. «  Je suis ce que je fais, aurait-il pu dire, et je fais comme je pense ». Cette rigueur de comportement était avant tout en outre, la juste expression d’une volonté persévérante et inflexible de parfaite rectitude. « Marche droit » fut ainsi la devise héraldique qu’il se choisit lorsqu’il fut anobli par Sa Majesté le Roi Albert II. En deux mots, elle le résume parfaitement. Marcher: c’est-à-dire aller de l’avant, pour promouvoir le progrès,  rester en mouvement. Droit: c’est-à-dire, de la façon la plus digne qui soit, mais aussi avec l’exigence de ce qui est le plus direct et qui ne souffre ni la courbe sinueuse, ni le moindre pas de côté.

Elu membre correspondant de l’Académie Royale de Médecine de Belgique en 2007 puis membre titulaire en 2014, Christian Delloye était un acteur assidu des travaux de la 3e section. Aimant par inclination personnelle les objets et les lieux habités par l’Histoire et habillés de quelque prestige, il aimait, naturellement, l’Académie. Il  restera à jamais présent dans nos souvenirs émus. C’est pourquoi, Madame, chère famille, l’Académie vous apporte ici ses plus sincères condoléances et vous assure que, dans le cœur et dans l’esprit de chacun de ses membres, demeure de l’oeuvre de votre époux, frère et père, une vive et reconnaissante mémoire. La Compagnie vous apporte ici également, l’hommage de sa profonde sympathie dans l’épreuve d’un deuil que l’adversité de la vie a voulu trop précoce et qui laisse dès lors en nous, comme en vous, une blessure profonde, dont les téguments ont cicatrisées surface, sur un cal qui n’est point encore complètement solidifié.

Dans ce Palais, plane désormais le souvenir de notre collègue, maître, élève et ami. Il y marche encore, invisible, noble et silencieux; droit comme lui seul savait l’être.

Avec l’accroissement de l’espérance de vie et l’attente de pouvoir jouir de l’ensemble des facultés motrices jusqu’à  notre terme, le seul rétablissement de la continuité mécanique d’un segment osseux après un traumatisme, une lyse tumorale ou les complications mécaniques ou biologiques d’un implant articulaire n’est plus suffisant. Il convient en effet d’assurer la pérennité de la reconstruction osseuse en permettant le maintien du remodelage osseux adaptatif selon les contraintes et les sollicitations mécaniques, sous peine d’échec.

Si une meilleure compréhension de la guérison des fractures et des objectifs à rencontrer, en vue d’un rétablissement fonctionnel complet rapide, a permis de définir des stratégies thérapeutiques adéquates, adresser la problématique d’une perte de substance osseuse avec le recours aux greffes osseuses ou à leurs substituts ne permet pas encore avec certitude de pouvoir les rencontrer.

Le défaut de consolidation, parfois associé à l’infection, l’apparition de fractures en fatigue du matériel greffé, faute de le voir se régénérer, rendent encore trop souvent compte de nombreux échecs et de la nécessité de nouvelles chirurgies encore plus complexes.

L’exposé couvrira les différentes stratégies développées pour tenter de rétablir le squelette dans sa continuité anatomique mais également biologique. Nous verrons tout d’abord l’apport des innovations technologiques en vue de favoriser la consolidation et la préservation du caractère vivant du tissu. Les différentes stratégies pour combler une perte de substance osseuse et restaurer la vitalité du segment osseux reconstruit seront ensuite abordées pour conclure sur les perspectives des thérapies cellulaires et tissulaires avancées.

En juin 2002, une transplantation de main a été réalisée à l’Hôpital Erasme. Le receveur était un jeune boucher, victime d’une amputation unilatérale de la main dominante ; le donneur était décédé d’une hémorragie intracérébrale, et présentait une bonne compatibilité immunologique et morphologique. Le patient a bénéficié d’une immunosuppression de type transplantation rénale. Le patient a eu une bonne récupération fonctionnelle, était capable de conduire sa voiture après trois mois, et a repris le travail quelques mois plus tard. La récupération neurologique a été excellente tant sur le plan sensitif (discrimination de deux pressions de 6 mm au niveau du pouce et de l’index) que sur le plan moteur (contraction des muscles intrinsèques de la main). Le patient est toujours porteur de sa main transplantée.

Ce cas unique s’est avéré très intéressant sur le plan scientifique. Le patient a eu une sensibilité immédiate, confirmée en résonance magnétique fonctionnelle. Sur le plan sensitif, le patient présente une discrimination des textures normales. Le patient a souffert de problèmes psychologiques et a arrêté pendant plusieurs mois son immunosuppression, ce qui a entrainé un premier épisode de rejet, sévère, 43 mois après la transplantation dont persistent des lésions psoriasitiques. Il est prévu d’aborder pendant la Conférence les aspects éthiques des transplantations de main, de revoir l’expérience mondiale et les complications observées, et d’aborder les hypothèses étiologiques concernant la récupération sensitive de ce patient.

La première greffe de visage, réalisée à l'aube du XXIe siècle, a ouvert de façon transgressive, dans le champ du visible, la voie de la chirurgie restauratrice de l’identité perdue. Mais les allogreffes composites (VCA) gardent l'identité biologique du donneur et leur durée de vie s'en trouve de ce fait, limitée. Comme à la Renaissance, où Vésale, bouleversant le dogme anatomique de Galien, revisita la Fabrique du Corps Humain, nous revisitons le principe de la transplantation en explorant la voie de la transsubstantiation biologique où, in vitro, l'organe élémentaire est déshabité des cellules du donneur pour être recollonnisé ensuite, au gré des potentialités régénératrices des cellules souches, par les cellules de l'hôte futur lui-même. Forme et fonction seraient ainsi restaurées, mais la perspective limitante du rejet, annulée.

A l’état actuel de preuve du concept, cette voie exploratoire a été appliquée par stratégie de perfusion - décellularisation / recellularisation, sur différents modèles unitaires reproduisant les briques élémentaires de construction du vivant. Ont ainsi été étudiés: l’oreille - comme unité morphologique cartilagineuse, la lèvre - comme unité fonctionnelle motrice, la langue - comme unité musculeuse complexe, le doigt - comme unité fonctionnelle polyarticulaire, l’estomac - comme organe tubulaire, le rein - comme organe parenchymateux fonctionnel - ou encore la rate - comme organe capsulaire simple. Dans tous les cas, les observations expérimentales montrent que les greffons matriciels obtenus gardent leur forme et la fonction associée à la matrice extracellulaire préservée. En revanche, ils perdent leur immunogénicité, mais restent transplantables sur leur pédicule et leur arbre vasculaire, d’architecture intègre. Enfin, des cellules souches peuvent y être infusées, s’y intégrer et s’y différencier au contact des facteurs de croissance natifs, en partie retenus dans la trame matricielle décellularisée.

Appliqué aux matrices emblématiques de l'Homme, telles que la Main et le Visage, ce changement de paradigme de la chirurgie de transplantation, devenant régénératrice, ouvre un champ de questionnement scientifique, anthropologique et philosophique sans précédent. Questionnée sur le sens de son identité qui se décline en  quatre entités - biologique,  morphologique, existentielle et symbolique - , l’Humanité s' en trouverait-elle bouleversée demain autant qu'elle le fut cinq siècles plus tôt, par l'œuvre sur le Corps de Vésale, Michel Ange et Vinci?  La réponse à cette question reste suspendue aux nombreuses investigations scientifiques et développements technologiques encore nécessaires pour donner demain un corpus clinique tangible aux promesses substantielles qu’offre dès aujourd’hui, l’ingénierie tissulaire composite vascularisée (VCE).

27 MARS 2021 - Séance publique ordinaire (par visioconférence)

Né le 20 septembre 1921, le Professeur Molle s’est éteint le dimanche 9 février 2020 à l’âge très respectable de 98 ans. Originaire de la région namuroise, ce natif de Saint Gérard a bénéficié de l’enseignement des pères Jésuites avant de rejoindre l’ULB pour parfaire sa formation en Pharmacie. Ses études ne furent pas de tout repos puisqu’elles coïncidèrent avec la période de guerre 1940-1945 où Léopold et sa famille connurent l’exode en France et virent leur maison détruite par un bombardement. Ceci ne l’empêcha pas d’entrer dans la résistance à l’occupant, fidèle à sa volonté de ne jamais se soumettre et d’agir en tout temps en homme libre. C’est ainsi qu’il reçut la médaille commémorative de la guerre 1940-1945, ainsi que la médaille de la résistance.

Attiré par le prestige de l’apothicaire de son village, ses études et sa vie professionnelle coïncidèrent avec le développement prodigieux des sciences pharmaceutiques marqué par la révolution chimique puis biologique.  Très tôt repéré par son maitre, le Professeur Louis Maricq, il fut invité à le rejoindre et à participer aux enseignements de chimie pharmaceutique inorganique, de chimie analytique et de toxicologie. Il s’intéressa aux méthodes physicochimiques d’analyse des médicaments et des toxiques dont l’électrodialyse et la chromatographie en phase gazeuse, la titrimétrie en milieu non aqueux et, plus tard, à l’absorption atomique. Il rédigea ainsi avec son collègue Romain Ruyssen de l’Université de Gand un ouvrage de référence dans le domaine intitulé, les «Principes de Chimie Physique à l’Usage des Pharmaciens et des Biologistes», publié chez Masson en 1965. Cet ouvrage témoigne de toute sa modernité et de son souci de promotion des sciences pharmaceutiques.

Au départ de son mentor, il reprit ses enseignements et s’adjoint de brillants collaborateurs, en la personne des Professeurs Gaston Patriarche et Michel Hanocq, aujourd’hui disparus. Léopold Molle s’impliqua avec passion dans les profondes modifications de l’esprit et du contenu de l’enseignement universitaire inspirées par le climat de « Mai 68 ». Au sein de l’Institut de Pharmacie de l’époque, il fut le premier à favoriser la collaboration avec la Faculté de Médecine et à inciter son collègue et ami Jean Reuse à engager une assistante pharmacienne dans son laboratoire de Pharmacodynamie et Thérapeutique.  Un programme de recherche commun fut dès lors mis en place et les premières études sur les relations structure activité dans la série des benzamides neuroleptiques de type sulpiride) furent lancées avec le concours de leurs « jeunes » assistants chercheurs des années 70 :  Jeanine Fontaine et Marc Van Damme. Il soutint également des vastes activités de recherche sur les oligoéléments, ces micronutriments qui suscitèrent son intérêt dès 1958 et connurent un développement considérable par la suite, notamment sous l’impulsion de Jean Nève. C’est son laboratoire qui s’équipa des premiers ordinateurs et logiciels facilitant les études analytiques de même que des premiers spectrophotomètres d’absorption atomique en Belgique. 

Sa clairvoyance et son sens des relations lui permirent aussi d’intensifier les contacts avec de grandes firmes françaises de cosmétologie, ce qui lui fit alors créer en 1984 et pour la première fois en Belgique un enseignement complet de dermo-cosmétologie, toujours fort actif aujourd’hui. Son regretté collègue André Moës lui prêta un concours très précieux. Léopold Molle manifesta aussi une grande activité en toxicologie en créant de toutes pièces un laboratoire collaborant avec le Centre Anti-Poisons et spécialisé dans l’analyse des toxiques minéraux. Il fut également un des acteurs importants du Laboratoire Central de Toxicologie auquel il associa de très nombreux collaborateurs. Ses enseignements de Toxicologie étaient remarquables tant il parvenait à susciter l’intérêt de ses étudiants, en élargissant largement les horizons.  Soucieux d’élever le niveau scientifique, il invita à la Faculté de prodigieuses personnalités telles René Truhaut, fondateur de la toxicologie moderne et Henry Laborit, le père des neuroleptiques et célèbre auteur de « l’Eloge de la Fuite ».

Finalement, une de ses plus nobles réalisations fut l’instauration en 1976 d’un vaste programme de coopération avec l’Université de Ouagadougou au Burkina Faso. Ce généreux projet donna un stimulus remarquable à l’enseignement et au développement des sciences pharmaceutiques dans ce pays qui lui témoigna plusieurs fois son immense reconnaissance, notamment en lui décernant le titre de Grand Officier de l’Ordre National du Burkina Faso (1999).   

Ses qualités professionnelles furent appréciées dans de nombreuses instances telles la Commission des Médicaments, la Commission de Transparence, le FNRS ou la Pharmacopée Européenne et le Comité d’Ethique Médicale de l’Hôpital Saint Pierre.  Il entra à l’Académie royale de Médecine de Belgique en 1969 et fut aussi Membre de l’Académie de Pharmacie de France. Ses activités dépassèrent largement la sphère universitaire.  Il créa notamment dès 1983 et avec le soutien d’un de ses élèves, l’avocat Jean Jacques Coppée, la Fondation « Médicaments et Société », lieu de rencontre entre le monde pharmaceutique et la Société.  A l’Académie royale de Médecine de Belgique, il fut successivement correspondant régnicole (1969) puis membre titulaire (1977) et fut admis à l’honorariat en 2008. Il se vit octroyer les titres de Grand Officier de l’Ordre de la Couronne ainsi que de l’Ordre de Léopold.

Au-delà de ses enseignements et de ses activités sociétales, Léopold Molle soutenait avec vigueur une vision du pharmacien d’officine et de son rôle très en avance sur son temps.  Il estimait que le pharmacien devait résolument s’extraire du cadre commercial et se concentrer sur sa spécificité de spécialiste du médicament tant dans ses aspects chimiques que biologiques, accompagnant avec compétence et sans complexe le patient et le médecin dans la conduite de la pharmacothérapie. Il a toujours défendu avec vigueur la qualité des médicaments et des traitements associés, notamment lors de l’éclosion des médicaments génériques en Belgique qu’il vit arriver avec prudence et sens critique. Léopold Molle fut sans conteste un artisan efficace du changement de mentalité  du monde pharmaceutique.

Homme de convictions et de passions, ce bouillonnant personnage impressionna toutes les personnes qui eurent la chance d’entrer en contact avec lui. Paradoxalement, il resta toujours humble devant ses réalisations prétextant du fait que ce qui compte, ce sont avant tout les actes posés par les hommes mais pas les honneurs ou la reconnaissance qui pourraient en découler. Antoine de Saint Exupéry qu’il citait volontiers, disait : « Etre homme, c’est sentir en posant sa pierre que l’on contribue à bâtir le monde ». Binôme indispensable de ce parcours, son épouse Lucie qui fut à ses côtés durant presque toute son existence et constitua avec lui un couple qui irradiait de bonheur et dont les valeurs reposaient sur l’accueil, la chaleur, les échanges, la tolérance mais aussi les projets et les rêves. Sa fille Geneviève qui mena une brillante carrière dans la magistrature, ses beaux fils, ses deux petits-enfants Nicolas et Jérôme et leurs épouses ainsi que ses quatre arrières petits-enfants furent des rayons de soleil dans son existence.

Léopold n’eut pas de fils « biologique », mais il s’entoura d’une ribambelle de fils spirituels dont Michel Hanocq, Marc Van Damme, Jean Nève, Jean Michel Kauffmann et bien d’autres.  Mis en danger par deux méchantes attaques du cancer, mais il passa les caps difficiles avec volonté et courage pour finalement manifester une longévité remarquable. Ce grand amateur de bonne chère et surtout de bons vins admettait non sans malice que c’était ce breuvage qui l’avait amené à une existence si sereine et si bien remplie. Ils sont donc nombreux ceux qui ont eu la chance de faire une partie du chemin avec Léopold Molle, à la poursuite des étoiles. Le voici maintenant pour toujours voguant dans l’immensité de l’Univers. Son souvenir restera à jamais gravé dans leur mémoire.

Le génome humain est constitué de plus de trois milliards de paires de bases mais seulement 2% de celles-ci codent pour des protéines. La découverte que la plupart des séquences génomiques non-codantes est néanmoins transcrite en ARN a révolutionné notre compréhension des mécanismes régissant les processus cellulaires et l’apparition de certaines maladies, y compris le diabète sucré. On a découvert que les cellules des îlots pancréatiques ainsi que les cellules cibles de l’insuline contiennent des milliers d'ARN non codants. Ceux-ci comprennent les microARNs, mais également des longs ARN non codants, des ARN circulaires et d’autres encore. Si l'implication des microARNs dans la fonction des tissus métaboliques et dans l'étiologie du diabète est désormais bien documentée, de nouvelles preuves indiquent que les autres classes d'ARN non codants participent également à différents aspects de l’homéostasie métabolique. L’exposé, mettra l’accent sur le rôle des ARN non codants dans le contrôle des activités des cellules β pancréatiques et l’implication de ces molécules dans le développement du diabète de Type 1 et de Type 2. A côté de leur fonction à l’intérieur des cellules, certains ARN non codants peuvent également être sécrétés dans des d'exosomes ou d'autres vésicules extracellulaires, permettant ainsi la livraison de matériel génétique à des cellules cibles. L’exposé abordera le rôle de ces vésicules dans la communication entre les tissus métaboliques ainsi que l’utilisation potentielle des ARN circulants comme biomarqueurs du diabète.

Étape importante de l’expression des gènes, la traduction des ARN messagers (ARNm) en protéines est considérée comme nécessaire pour la mise en place des phénotypes cellulaires pathologiques dans de nombreuses maladies. Dans les cancers, l’hétérogénéité dans les altérations génétiques des tumeurs est contrastée par une apparente convergence dans leur évolution. Il apparaît qu’un nombre limité de stratégies moléculaires sont mises en place par les cellules cancéreuses pour résister à leur environnement hostile ou au stress thérapeutique. De récentes évidences ont permis de positionner la régulation de la traduction protéique au cœur de l’adaptation non-génétique des cellules cancéreuses au cours du développement tumoral et de la résistance thérapeutique. Dans ce contexte, nos travaux récents ont permis de mettre en évidence la dynamique inexplorée prenant place au niveau des ARN de transfert (ARNt) et de leur modification dans l’établissement des phénotypes cancéreux, en modulant de manière spécifique la synthèse protéique. Nous avons découvert que la modification de certains ARN de transfert (ARNt), en permettant une reprogrammation sélective de la traduction des ARNm, représente un nouveau mécanisme essentiel au développement tumoral et à la résistance aux thérapies. Ces observations et les travaux en cours positionnent ce nouveau domaine de recherche (tRNA epitranscriptomics) comme prépondérant dans l’adaptation cellulaire et l’acquisition de phénotypes pathologiques spécifiques. Les futurs travaux permettront de comprendre l’impact de chacune des nombreuses modifications des ARNt sur la traduction des ARNm, l’expression des protéines, l’acquisition de phénotypes cellulaires et le développement des maladies humaines chroniques, dont les cancers. Outre les aspects moléculaires innovants, la découverte de ces nouvelles vulnérabilités cellulaires ouvre de nouvelles perspectives dans le développement d’approches thérapeutiques originales pour le traitement des maladies, dont le cancer.

Spinal Muscular Atrophy is a devastating recessive disorder that affects 1/12000 children, so about 10 cases per year in Belgium. After several unsuccessful developments, three drugs have been recently approved : Nusinersen, risdiplam, and an AAV-mediated gene therapy product, Onasemnogene Aberparvovec. The development of disease modifying drugs in a fatal disease of infants has obviously led to major ethical and practical concern, including the use of a placebo group, the migration of trans border patients, the crowd funding to get early access to expensive medications...

Disease-modifying therapy may increase survival and allow motor acquisition, but patients treated after the symptoms remain with a severe disability. Early observations have led to the conclusion that time since the onset of symptoms was a major determinant of treatment response. In this context, we initiated in Southern Belgium a pioneering screening program of all newborns, leading to the identification and early treatment of 9 children. Patients treated before the symptoms present with a normal development, those treated just at the beginning of symptoms with an excellent evolution and a mild motor delay.

This successful pilot program has led to the implementation of SMA in the official program of NBS in Southern Belgium on Marsh 01st 2021.

They are several learning from this successful development : the need of strong natural history data, the understanding of the impact of clinical development announcement on patients community, the management of patients expectation, the need to initiate early newborn screening for devastating neurodegenerative diseases for which drugs have demonstrated safety and early sign of efficacy.

 Spinal Muscular Atrophy is a devastating recessive disorder that affects 1/12000 children, so about 10 cases per year in Belgium. After several unsuccessful developments, three drugs have been recently approved : Nusinersen, risdiplam, and an AAV-mediated gene therapy product, Onasemnogene Aberparvovec. The development of disease modifying drugs in a fatal disease of infants has obviously led to major ethical and practical concern, including the use of a placebo group, the migration of trans border patients, the crowd funding to get early access to expensive medications...

Disease-modifying therapy may increase survival and allow motor acquisition, but patients treated after the symptoms remain with a severe disability. Early observations have led to the conclusion that time since the onset of symptoms was a major determinant of treatment response. In this context, we initiated in Southern Belgium a pioneering screening program of all newborns, leading to the identification and early treatment of 9 children. Patients treated before the symptoms present with a normal development, those treated just at the beginning of symptoms with an excellent evolution and a mild motor delay.

This successful pilot program has led to the implementation of SMA in the official program of NBS in Southern Belgium on Marsh 01st 2021.

They are several learning from this successful development : the need of strong natural history data, the understanding of the impact of clinical development announcement on patients community, the management of patients expectation, the need to initiate early newborn screening for devastating neurodegenerative diseases for which drugs have demonstrated safety and early sign of efficacy.

24 AVRIL 2021 - Séance publique ordinaire (par visioconférence)

Éloge académique de feu le Professeur Albert KAECKENBEECK, membre honoraire

par le Professeur Jean-François BECKERS, membre honoraire,  

et le Professeur Jacques MAINIL (ULiège).

Monsieur le Président,

Monsieur le Secrétaire perpétuel,

Chers Collègues, Mesdames, Messieurs,

Chers amis,

Chère Madame Kaeckenbeeck et tous les membres de sa famille,

 Le Professeur Albert Kaeckenbeeck naquit à Etterbeek le 30 juin 1928. Il sera l’ainé d’une famille de huit enfants. Pendant son adolescence, il se rend régulièrement à la ferme d’un oncle à Arquennes, où est née sa vocation de vétérinaire. Après deux années de candidature en sciences à l’Université Catholique de Louvain, il rejoignit l'Ecole de Médecine vétérinaire de l’Etat à Cureghem-lez-Bruxelles, pour une troisième année de candidature et pour les trois années de doctorat en médecine vétérinaire, il fut diplômé Docteur en Médecine vétérinaire le 15 juin 1951 avec Distinction, il était un des, sinon le plus jeune de sa promotion. La même année, il commença sa carrière comme assistant à la chaire de « Microbiologie générale et médicale – Pathologie des Maladies contagieuses » sous la direction du Professeur Fernand Schoenaers (1909-1981) qui venait de succéder au Professeur Charles Van Goidsenhoven (1881-1969), lui-même ayant dirigé cette chaire depuis sa création en 1921. Pendant ses années d’assistant, il obtint le diplôme de Médecin vétérinaire colonial de l’Institut de Médecine tropicale d’Anvers en février 1952 et un certificat en statistiques appliquées aux études de laboratoire et aux études cliniques de l’Université libre de Bruxelles en juillet 1954. Le Professeur Kaeckenbeeck fut promu Chef de travaux en 1955, Chargé de cours associé en 1965, Professeur en 1968 et Professeur ordinaire en 1976. Il fut admis à la retraite le 1er octobre 1993. Le Professeur Kaeckenbeeck était membre de plusieurs sociétés de microbiologie ainsi que de l’Académie royale de Médecine de Belgique. Il fut élu Correspondant régnicole en 1981 et Membre titulaire en 1984.

Le Professeur Kaeckenbeeck et l’enseignement

Nos premiers souvenirs en tant qu’étudiants datent de l’époque où Albert Kaeckenbeeck fut promu Chargé de cours associé. Les Professeurs Schoenaers et Kaeckenbeeck terminaient la rédaction des 4 tomes du manuel intitulé « Maladies infectieuses des animaux domestiques ». Pour nous, étudiants, la disponibilité de ces documents, au total 935 pages, était bien appréciée car c’était une matière vaste et difficile à assimiler pour réussir l’examen de juin/juillet et malheureusement pour quelques-uns d’entre nous, en septembre.

Bon nombre d’étudiants ont découvert les qualités du Prof. Kaeckenbeeck au cours des enseignements pratiques. En plus de sa parfaite maitrise de toutes les techniques de diagnostic bactériologique de l’époque (culture, inoculation, sérologie et bien d’autres), il était discret et gentil, et en définitive très abordable et compréhensif. En effet, à l’époque, nombreux étaient les cas de brucellose bovine dans les fermes. La maladie pouvait se transmettre aux humains, surtout aux obstétriciens car les germes sont fortement disséminés au cours d’une parturition ou d’un avortement.

A plusieurs reprises, au retour d’un stage, ou d’un remplacement, les étudiants pouvaient se retrouver fébriles, inquiets d’avoir été exposés à ce microorganisme et d’avoir peut-être contracté la maladie… Aucun problème à confier l’inquiétude au Prof. Kaeckenbeeck, car tout en poursuivant ses travaux de recherche, il fut lui-même assistant au service spécial de clinique de 1957 à 1966 ; il connaissait parfaitement les conditions de la pratique rurale. Il profitait d’ailleurs de chaque période de congé pour effectuer un remplacement à Baconfoy (commune de Tenneville, province du Luxembourg) … Et c’est ainsi que s’en suivait une consultation amicale auprès d’un prof médecin vétérinaire et dans ce contexte plutôt médecin que vétérinaire, très proche et très compréhensif notamment pour disculper les étudiants (un peu trop pressés de se lancer en pratique) et sans leur reprocher d’avoir manqué de prudence.

Pour l’avoir étudiée, le Prof. Kaeckenbeeck connaissait la brucellose sur le bout des doigts. Il maitrisait le sérodiagnostic et le réalisait dans la foulée : prise de sang, centrifugation et test du sérum de l’étudiant. « Vous aurez une première idée du résultat demain, mais pour la lecture finale ça sera tel ou tel jour… ». Et puis une série d’autres questions : « Où êtes-vous allé », « Avec quel confrère », « Est-ce que cela vous a plu ». Comme il se plaisait à le dire : « Moi personnellement je remplace chaque année un confère en Ardennes… c’est une belle région, les éleveurs sont accueillants mais il faut aimer se relever la nuit et faire des césariennes ».

A la faculté, le Prof. Kaeckenbeeck a rendu énormément de services, toujours avec une objectivité irréprochable et beaucoup de discrétion. Il a toujours respecté les collègues et a veillé à leur faciliter leur progression dans leur carrière scientifique et/ou académique, en restant lui-même à l’abri de la « lumière des projecteurs ». Par sa compétence et sa disponibilité, il a également été un appui indispensable aux directeurs de laboratoires provinciaux lors de la mise en route des techniques de diagnostic dans leurs unités.

Le Professeur Kaeckenbeeck et la recherche

Les travaux de recherche réalisés par le Professeur Kaeckenbeeck au cours de sa carrière sont rapportés dans plus de 200 publications et peuvent être divisés en trois parties principales, tout autant thématiques que chronologiques : les avortements brucelliques chez les bovins dans les années 1950, les colibacilloses septicémiques néonatales des veaux dans les années 1960 et 1970 et les colibacilloses entériques néonatales des veaux nouveau-nés des années 1970 à sa retraite.

En effet, après quelques publications sur différents sujets, le Professeur Kaeckenbeeck fut rapidement associé aux travaux du Professeur Schoenaers sur la brucellose bovine, notamment sur la protection vaccinale et le diagnostic sérologique, dans le cadre de recherches subsidiées par l’Institut pour l’encouragement de la Recherche Scientifique dans l’Industrie et l’Agriculture (IRSIA). En outre, il se rendit au « Congo belge », en particulier pour une enquête sur la brucellose bovine en milieu indigène du Haut-Ituri.

C’est en 1958, que débutèrent les travaux des Professeurs Kaeckenbeeck et Schoenaers sur les colibacilloses bovines, travaux qui se poursuivent d’ailleurs toujours aujourd’hui, même si les sujets et les méthodes ont évolué au cours des années. A l’époque, le principal problème dans les exploitations était constitué par les colibacilloses septicémiques des veaux nouveau-nés. Toujours dans le cadre de financements de l’IRSIA. Ils ont successivement travaillé sur :

  • La reconnaissance des sérotypes impliqués
  • La résorption intestinale des anticorps colostraux dans l’espèce bovine
  • Les protocoles de vaccination de la vache gestante
  • L’horaire et la quantité de colostrum à distribuer, surtout aux veaux nés par césarienne

Pour mieux s’informer sur cette problématique, le Professeur Kaeckenbeeck effectua des séjours à l’étranger, notamment à l’Institut Pasteur. Grâce à l’ensemble des résultats obtenus, ces recherches ont contribué à diminuer de manière spectaculaire les mortinatalités des veaux : de 22% à 4% en moyenne dans les 82 fermes de l’étude. Il faut comprendre que, à l’époque, plus de 10% de ces fermes perdaient plus de la moitié des veaux nouveau-nés.

A partir de la seconde moitié des années 1970, les travaux du Professeur Kaeckenbeeck se concentrèrent, en effet, sur un autre type de colibacillose des veaux nouveau-nés, à savoir les colibacilloses entériques, responsables également de pertes importantes en élevage viandeux, comme si ces souches entériques avaient occupé la place laissée « libre » par les souches septicémiques.

Les premiers travaux de caractérisation de ces souches avaient recours aux seuls tests disponibles à l’époque : la sérotypie, l’anse intestinale ligaturée chez le veau ou le lapin et l’injection intra-stomacale chez le souriceau nouveau-né. Par la suite, il demanda à Jacques Mainil, son nouvel assistant (engagé en 1981) de se former en biologie et génétique moléculaires, ce qui permit à celui-ci de défendre brillamment une thèse de doctorat en sciences vétérinaires en 1988 : « Escherichia coli entérotoxinogènes bovins : identification des facteurs et des plasmides de virulence par hybridation ADN-ADN ». Les approches de génétique moléculaire sont toujours aujourd’hui un des piliers des travaux réalisés au laboratoire sur l’identification des souches pathogènes d’Escherichia coli.


Les différentes souches pathogènes d’Escherichia coli en général et chez le bovin en particulier, furent le sujet d’une communication à l’Académie Royale de Médecine lors de la séance du 19 juillet 1980.

Le nom du Professeur Kaeckenbeeck était très connu en francophonie vétérinaire suite aux différentes communications qu’il effectua lors de nombreux congrès et colloques sur les colibacilloses bovines.

Il a supervisé d’excellentes thèses de doctorat, dont celle du Doyen actuel de la Faculté de Médecine Vétérinaire, Georges Daube, et fut aussi membre de divers jurys de thèses de doctorat et d’agrégation.

En 1991, le Prof. Kaeckenbeeck m’a invité (J.F. Beckers) pour l’accompagner aux premières journées de biotechnologies animales de l’Université des Réseaux d’Expression Française à Dakar. Il avait soigneusement préparé la sélection et la correction des abstracts des intervenants. Il a dirigé plusieurs sessions, toujours avec compétence et objectivité, mais en gardant beaucoup de tact et de bienveillance envers les jeunes étudiants qui s’étaient lancés dans l’aventure d’une présentation orale de leurs résultats…

 
 Le Professeur Kaeckenbeeck fut également invité de nombreuses fois à présenter ses résultats sur la prévention des colibacilloses du veau lors de séminaires et de conférences. Il fut l’invité d’honneur du Premier Colloque International Francophone en Maladies Infectieuses Animales (CIFMIA) à St Hyacinthe (Québec, Canada) en 2000. Durant son allocution, il retraça son parcours et nous expliqua, entre autres, qu’il avait participé dans les années 1950 à la reproduction d’avortements brucelliques chez des vaches gestantes dans nos anciennes étables de Cureghem. Cela signifie que des vaches avortaient, quasi au centre de Bruxelles, en excrétant des millions de bactéries et en l’absence, à l’époque, de mesures strictes de biosécurité. Ce souvenir « hante », encore aujourd’hui, les auditeurs de l’époque.

Le Professeur Kaeckenbeeck était aussi membre de la Société belge de microbiologie, de la Société belge de Médecine tropicale et de la Société des Microbiologistes de Langue française. Il fut fait Grand Officier de l’Ordre de Léopold, Commandeur de l’Ordre de la Couronne et reçut la médaille civique de 1ère classe.

Je voudrais compléter cet hommage par une anecdote. Alors que Jacques Mainil, son successeur à la Faculté de Médecine Vétérinaire venait d’être engagé comme assistant, il est allé lui parler dans son bureau et lui a demandé ce qu’il conseillait comme sujet de recherche pouvant mener à une thèse de doctorat. Sa réponse fut : « Je vous propose de vous spécialiser en génétique moléculaire sur les Escherichia coli pathogènes, car cela semble être un domaine d’avenir en maladies infectieuses ». Il lui montra un des premiers articles sur le sujet, et ajouta le commentaire suivant : « Allez-y, en ce qui me concerne, je deviens vieux pour apprendre cela » (il venait d’avoir 53 ans !). C’est donc, en grande partie grâce à lui, que la carrière de Jacques démarra puisqu’il travaille toujours en génétique moléculaire des colibacilles pathogènes.

Comme nous venons de le retracer dans cette brève biographie, la vie a apporté au Professeur Kaeckenbeeck son lot de réussite, de bonheur, de reconnaissance et d’estime dans le monde vétérinaire. Compétence, disponibilité, dévouement et gentillesse ont caractérisé le Prof. Kaeckenbeeck durant toute sa vie.

Mais, malheureusement, à lui qui a consacré toute sa carrière à l’étude des maladies infectieuses, la vie a aussi apporté son lot de souffrances avec la Guerre (1940-1945) et les malheurs qui l’ont accompagnée. Il a connu aussi des deuils parmi ses proches, avec le décès de son jeune frère mort en 1939, et plus tard le décès de ses deux fils (Jacques en 1993 et Pierre tout récemment). Heureusement, comme il le méritait, il a été choyé par son épouse et par ses proches.

 Nous présentons à Mme Kaeckenbeeck, à ses filles, ses beaux-fils, sa belle-fille, ses petits-enfants et leurs familles nos sincères condoléances et les assurons de notre compassion et de notre amitié.

Jacques Mainil
Professeur ordinaire, Université de Liège
FARAH et Faculté de Médecine vétérinaire
Département des Maladies infectieuses, Bactériologie

Jean-François Beckers
Professeur honoraire
Membre de l’Académie Royale de Médecine de Belgique

 

NEW INSIGHTS INTO AORTIC STENOSIS : GRADING AND STAGING THE DISEASE  

par  Patrizio LANCELLOTTI (University of Liège Hospital, GIGA Cardiovascular Sciences, Department of Cardiology, CHU Sart Tilman, Liège), invité.      

Calcific aortic valve stenosis (AS) is the most common valvular heart disease in western countries. As aortic valve fibrosis and calcification develop and advanced calcific aortic valve stenosis (AS) sets in, 75% of patients will develop heart failure, undergo valve replacement, or die within five years. Current guidelines require that symptoms related to the valve disease be present for consideration of transcatheter aortic-valve replacement (TAVR) or surgical aortic-valve replacement in AS. There are two important unsettled issues with regard to timing of intervention in severe AS. One has to do with the reliability of symptoms as the trigger for SAVR or TAVR. And the other related issue has to do with identification of signal (s) for intervention in asymptomatic severe AS. These signals could be related to the biology of the stenotic aortic valve or the effects of the stenotic AV on the structure and function of the left ventricle (LV) or both. Hence, the concept of staging the disease rather than merely classifying AS based on Doppler hemodynamic severity has recently emerged. This means that among severe AS there may be a compensated (stage 0-1), subclinical decompensation and decompensated stage (stage 3-4). In this schema, stages 0 and 1 are where one is likely to encounter individuals with severe AS but who truly do not have symptoms at rest or exercise. These two stages are predominantly defined by the state of the structure and function of the LV, other than the hemodynamic severity of the AS. Among the structural changes of the LV in severe AS, hypertrophy (LVH) and increased mass are the most recognizable morphological changes. Staging the disease includes assessing non-valve-related structural abnormalities of the heart, considering other hemodynamic cardiac abnormalities and assessing the biomarker profile. This multi-pronged method integrates assessment of risk-based disease severity and disease progression, and permits the formulation of a follow-up and management scheme for each patient with AS.

Reference

1.    Lancellotti P, Vannan MA. Timing of Intervention in Aortic Stenosis. N Engl J Med. 2020;382:191-193. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1914382

ONE HEALTH ET LES ORIGINES DU SARS-COV-2

par Étienne THIRY (Université de Liège), membre associé.

Le SARS-CoV-2, virus de la Covid-19, trouve aisément sa place dans la triade du One Health, entre l’animal, l’homme et leur environnement, à l’instar des 75% des maladies infectieuses émergentes humaines qui sont des zoonoses. Le SARS-CoV-2 présente une parenté génétique très élevée avec un coronavirus infectant une chauve-souris rhinolophe asiatique qui semble être le réservoir naturel du virus parental. Les chiroptères, avec plus de 1200 espèces, représentent le deuxième ordre de mammifères en importance après les rongeurs. Ils constituent un réservoir énorme de virus, parmi lesquels de nombreux virus zoonotiques : Lyssavirus (virus de la rage), Paramyxoviridae (virus Nipah et Hendra), Filoviridae (virus Ebola) et Coronaviridae (SARS-CoV, MERS-CoV et l’ancêtre du SARS-CoV-2). Parmi les explications avancées pour expliquer ce succès retentissant, une évolution adaptative de 64 millions d'années a façonné le système de défense des chiroptères, notamment de la réponse immune innée et d’une tolérance immunitaire, pour leur permettre de supporter un nombre impressionnant d’infections virales. Le passage de l’infection virale à l’homme s’est vraisemblablement produit via un hôte intermédiaire. Celui-ci est identifié chez d’autres coronavirus zoonotiques : la civette palmiste à masque pour le SARS-CoV et le dromadaire pour le MERS-CoV. Le pangolin reste un candidat sérieux pour le SARS-CoV-2. La transmission par l’homme est la source de propagation principale du SARS-CoV-2 à d'autres humains ainsi qu'aux animaux de compagnie, de production et de zoo. La transmission de l’homme à l’animal, exemple de zoonose inversée, a été signalée chez des chats, des chiens, des félidés sauvages et des visons. La transmission zoonotique de l'animal à l’homme n’a été démontrée actuellement que par le vison. Une gestion basée sur le One Health est la réponse la plus adaptée pour établir une surveillance épidémiologique efficace des infections virales chez les chiroptères et prendre des mesures de prévention des maladies virales émergentes zoonotiques.

DÉVELOPPEMENT ET SUIVI-POST-MARKETING DES VACCINS ANTI-COVID-19   

 par Jean-Michel DOGNÉ (Directeur du Département de Pharmacie – UNamur), invité. 

Les vaccins anti-COVID-19 ont révolutionné les processus de développement des médicaments en général et des vaccins en particuliers. Les délais de développement ont été raccourcis. Des techniques innovantes comme les vaccins à ARN ont été propulsées sur le devant de la scène. Les évaluations par les autorités de régulation ont été adaptées. Dans le cadre d’une campagne de vaccination à grande échelle, le suivi de la  sécurité des vaccins a été adapté avec la mise en place de programmes de surveillance post-marketing et de plans de gestion des risques appropriés. Cet exposé a pour objectif de mettre en avant les challenges liés au développement de ces vaccins et leur suivi post-marketing, notamment au niveau de leur sécurité.

 

29 MAI 2021 à 10 h. - Symposium de Chirurgie cardio-thoracique

DES ABORDS CHIRURGICAUX THORACIQUES A LA LUMIÈRE DE LA RÉSECTION PULMONAIRE 

par Valérie LACROIX (UCLouvain), invitée.              

Les innovations récentes en terme de technologie chirurgicale ont apporté pour la chirurgie thoracique oncologique de résection pulmonaire des espoirs d’améliorations cliniques post-opératoires objectives et subjectives.

Les attentes s’entendent en terme de réduction post-opératoire de la morbidité et d’amélioration de la récupération fonctionnelle respiratoire et de la qualité de vie. Ces avantages potentiels ont clairement été démontrés bénéfiques dans le domaine de l’oncologie, dont les traitements médicaux adjuvants sont facilités.

La chirurgie classique par voie ouverte propose des abords chirurgicaux variés, pouvant être adaptés à la résection pulmonaire. Elle garde certainement ses indications et peut être décrite sous des aspects d’épargne tissulaire. Elle reste une technique chirurgicale de référence.

La chirurgie minimale-invasive s’est déjà développée il y a une vingtaine d’années avec la chirurgie thoracoscopique. Les gains objectifs ont cependant été plus marqués que les gains subjectifs espérés.

Nous évoluons actuellement dans une ère technologique représentée par la robotique. La chirurgie robotique thoracique a fait ses preuves en terme d’adéquation oncologique, et elle rivalise maintenant avec les techniques de thoracoscopie modernes.

Les débats sont encore d’actualité entre les abords chirurgicaux classiques par voie ouverte avec épargne tissulaire, et les techniques chirurgicales thoracoscopiques et robotiques. Ces dernières peuvent se montrer limitatives et leur gain se limiter au court et moyen termes post-opératoires.

 

ALLIER RECHERCHE TRANSVERSALE SUR LA DÉGÉNÉRESCENCE MYXOÏDE DE LA VALVE MITRALE ET CHIRURGIE "MINI-INVASIVE" : UNE NÉCESSITÉ ET UN PRIVILÈGE DU CHIRURGIEN CARDIAQUE UNIVERSITAIRE 

par Marc RADERMECKER (Service de Chirurgie cardio-thoracique - CHU Liège), invité.             

L’appareil valvulaire mitral est caractérisé par une complexité anatomique dont la dynamique au cours du cycle cardiaque participe à la fonction ventriculaire gauche. La dégénérescence myxoïde (DM) des feuillets valvulaires, cause très fréquente d’insuffisance mitrale, s’accompagne d’une accumulation de matrice extracellulaire au sein de la couche spongiosa. Ce processus modifie l’aspect macroscopique, la géométrie et les propriétés bio-mécaniques du tissu valvulaire qui entrainent la dysfonction valvulaire. Les cellules intersticielles de la valve (VICs) sont les acteurs de ce remodelage et leur activation n’est pas sans rappeler certaines séquences identifiées dans l’embryogenèse des valves atrio-ventriculaires.

Nous avons étudié dans le Laboratoire de biologie des tissus conjonctifs de L’ULg (Professeurs A Colige & B Nusgens) les caractéristiques histologiques et transcriptomiques du tissu valvulaire myxoïde. Nos travaux montrent, après confirmation au niveau protéique et tissulaire, que la DM se caractérise par une accumulation du collagène type I et des protéoglycans versican, biglycan et décorine qui résulterait plus d’un déficit de dégradation par les métalloprotéases que d’une augmentation de synthèse (Cardiovascular Pathology, 2012).

Parallèlement, nous avons observé dans la DM une diminution de l’expression des gènes codant pour la famille des métallothionéines (MT-1/2) impliquées dans la résistance au stress oxydatif et avons montré sur des VICs en culture issues de valves saines que leur répression par si-RNA activait la voie du TGFß2, diminuait l’activité de l’aggrécanase ADAMTS 1 et augmentait la charge en versican (Cardiovascular Research, 2012).

Par ailleurs, l’étude de notre modèle de VICs soumises à des contraintes cycliques d’étirement équi-biaxial (Flexercell 4000) a permis d’établir le lien entre les contraintes mécaniques, les voies de signalisation effectrices dépendant du cytosquelette d’actine et l’expression du CTGF, acteur de remodelage des tissus /organes exposés à un stress mécanique et de fibrose dans de nombreuses pathologies (Journal of Molecular and Cellular Cardiology,2019).

Si cette recherche transversale laisse entrevoir la possibilité d’interférer pharmacologiquement avec le remodelage myxoïde, il nous incombe de traiter la dysfonction valvulaire sévère. L’application des principes de réparation valvulaire décrits par A Carpentier reste incontournable. Depuis une dizaine d’année, la plastie mitrale bénéficie de la révolution « mini-invasive » au travers de procédures vidéo-assistées, robotiques ou percutanées. Nous démontrerons que la valeur de la chirurgie a atteint aujourd’hui un niveau inégalé.

 

TRICUSPIDE : LA VALVE OUBLIÉE. CONSIDÉRATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES ET EXPÉRIENCE CLINIQUE  

par Didier de CANNIÈRE (Département de Chirurgie cardiaque - CHU Saint-Pierre), invité.            

Malgré sa prévalence élevée et le fait qu'elle affecte gravement la qualité de vie et le pronostic vital des patients, indépendamment de leurs comorbidités, cardiaques ou non, la valve tricuspide est généralement méconsidérée. Seules 8000 valves tricuspides font l'objet d'une chirurgie isolée annuellement aux USA, contre environ 150.000 interventions valvulaires mitrales, car le rapport risque/bénéfice de la procédure, avec une mortalité opératoire qui avoisine 30% dans les cas sévères, semble rédhibitoire. La chirurgie classique conduite par sternotomie sous circulation et arrêt cardiaque conduit à un "afterload mismatch": augmentation de la post-charge ventriculaire et concomitamment à une altération de la contractilité ventriculaire droite qui peuvent précipiter le patient dans un état de défaillance cardiaque aiguë irréversible, particulièrement en présence d'une hypertension pulmonaire préexistante. 

Nous défendons l'hypothèse que la réalisation de l'intervention chirurgicale sans arrêt cardiaque, par une mini-thoracotomie, en obviant l'altération de la contractilité induite par la cardioplégie et l'arrêt cardiaque ainsi qu'une partie de la réaction inflammatoire, améliore le pronostic chirurgical. Nous présentons les résultats à moyen terme une série clinique de plus  de 30 patients présentant une insuffisance cardiaque droite sévère (NYHA 3,2 +/- 0,8; 3,6 +/- 1,4*)  hospitalisations pour anasarque, insuffisance hépatique (n= 15) ayant bénéficié d'une intervention de remplacement tricuspidien isolée sans arrêt cardiaque. 

NB * chiffres sujets à modification par l'adjonction prochaine de patients recontactés pour le follow up 

 

 

19 JUIN 2021 à 10h. - Symposium "Cancers et thérapies innovantes"

DE LA THÉRAPIE BIOLOGIQUE CIBLÉE A L’IMMUNOTHÉRAPIE EN CANCÉROLOGIE : PROGRÈS, LIMITATIONS ET PERSPECTIVES  

par Ahmad AWADA (Institut Jules Bordet – ULB), invité.   

La base du traitement du cancer reste la chirurgie, la radiothérapie et les traitements systémiques par chimiothérapie, incluant également l’hormonothérapie pour 2 tumeurs (sein et prostate).
Grâce au progrès de la biologie moléculaire et de la bio-informatique, des cibles moléculaires importantes dans la carcinogénèse ont été découvertes et par conséquent, des médicaments biologiques et des anticorps monoclonaux ont pu être développés pour moduler ces cibles moléculaires, impactant positivement, avec succès, la survie des patients cancéreux.
Malheureusement, la résistance à ces traitements reste encore un frein à l’efficacité au long terme de ces médicaments ciblés et a conduit au développement de nouvelles générations de médicaments permettant de moduler cette résistance. La tolérance de ces traitements (effets secondaires liés particulièrement aux mécanismes d’action) est considérée comme acceptable.
Plus récemment, l’immunothérapie a connu une percée thérapeutique significative grâce à la compréhension au niveau moléculaire de la tolérance de la cellule cancéreuse par le système immunitaire. Des approches d’immunothérapie ont été développées telles que les inhibiteurs des points de contrôle immunologiques, les vices oncologiques et les CAR-T (thérapies cellulaires). Des vaccins antitumoraux sont également en cours de développement.
Les effets secondaires de ces immunothérapies sont principalement des manifestations auto-immunes ou des effets liés à la libération des cytokines. Ces immunothérapies ont amélioré le devenir de nombreux patients, tant en situation curative qu’en situation métastatique. Néanmoins, une partie des tumeurs restent insensible à ces traitements ou développe des résistances tôt ou tard. Un effort particulier est en cours pour comprendre ces mécanismes de résistance à l’immunothérapie.
Finalement et plus récemment, des « antibody drugs conjugate » ont vu le jour. Ces médicaments sont en réalité des agents cytotxiques ciblés. Et les résultats préliminaires sont très prometteurs.

MÉDECINE DE PRÉCISION POUR LES CANCERS DES VOIES AÉRODIGESTIVES SUPÉRIEURES  

par Jean-Pascal MACHIELS (Institut de recherche expérimentale et clinique - UCLouvain et Service d’oncologie médicale, Institut Roi Albert II, Cliniques universitaires Saint-Luc), invité.          

Le carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures (encore appelé cancer ORL ou de la tête et du cou) touche environ 2000 patients par an en Belgique. Le taux  actuel de guérison est de 50 à 60 % pour les maladies localement avancées avec les traitements actuels incluant la radiothérapie, la chimiothérapie et la chirurgie.

Il s’agit d’une maladie hétérogène, non seulement sur le plan anatomique (cavité orale, pharynx ou larynx) mais aussi au niveau étiologique (alcool/tabac ou virus HPV) et moléculaire.  Aujourd’hui, les choix thérapeutiques sont principalement basés sur le stade de la maladie et la localisation de la tumeur sans tenir compte de la cause du cancer ou de son profil moléculaire.

A l’inverse d’autres cancers où, parfois, il existe des altérations génomiques qui peuvent être la cible de thérapies ciblées, l’exercice de la médecine personnalisée pour les cancers ORL est rendu difficile parce que la majorité des altérations moléculaires impliquent des gènes suppresseurs de tumeur et non pas des oncogènes.

Pour contourner cette difficulté, nous avons mis sur pied un essai clinique que nous coordonnons sous le «  sponsorship »  de l’EORTC (Etude UPSTREAM, EORTC 1559). Dans cette étude, nous classons les patients atteints de carcinome épidermoide ORL en fonction de leur profil moléculaire. Ensuite, nous adaptons les traitements à la tumeur de chaque patient. Plus de 300 malades ont déjà été inclus. Dans cette présentation, nous discuterons du futur de ce type d’études et de leurs bénéfices potentiels. Nous aborderons aussi les limites scientifiques, régulatoires et logistiques de cette approche.

THÉRAPIES INNOVANTES DANS LE CANCER DU SEIN

par Guy JERUSALEM (Service d’Oncologie médicale du CHU de Liège), invité.        

Nous avons connus les 20 dernières années des avancées thérapeutiques majeures dans le traitement du cancer du sein. Ces avancées ne passent pas uniquement par des escalades mais aussi par des désescalades thérapeutiques et par une prise en charge globale d’un patient. Des chirurgies moins mutilantes, les programmes de revalidation sportives et les nouvelles techniques de reconstruction mammaire en sont de belles illustrations. Le progrès passe aussi par une meilleure utilisation des traitements existants en identifiant mieux les patients à risque plus élevé de rechute.

Le cancer du sein surexprimant le HER2 est un des rares exemples où les traitements ciblés (combinés avec la chimiothérapie) ont réellement tenu leurs promesses. C’est aussi dans le traitement du cancer du sein surexprimant le HER2 qu’un des premiers conjugués anticorps-médicament, le TDM-1, a été approuvé. D’autres conjugués anticorps-médicament de nouvelle génération ciblant le HER2 sont actuellement à l’étude et/ou ont déjà été approuvés.

Uniquement plus récemment nous avons également pu observer de vrais progrès thérapeutiques dans le cancer du sein exprimant les récepteurs hormonaux. Les premiers résultats donnent l’espoir qu’on pourra non seulement vivre plus longtemps et dans de meilleurs conditions avec une maladie métastatique grâce à la combinaison d’une hormonothérapie antitumorale avec un antiCDK4/6 mais en plus des résultats préliminaires avec l’abemaciclib suggèrent aussi un impact positif sur le risque de rechute. Enfin, pour les cancers du sein « triple négatifs », l’immunothérapie combinée à la chimiothérapie représente un vrai espoir d’améliorer aussi les chances de guérison de ce sous-type de cancer du sein avec le moins bon pronostic.

­­­­­­­­

11 SEPTEMBRE 2021 - Séance annuelle de remise des Prix de l'Académie 2019 et 2020

PRIX DU DOCTEUR FRANS JONCKHEERE SUR L’HISTOIRE DE LA MÉDECINE 2019 

PRÉSENTATION DE Mme le Dr T. CLAES

LAURÉATE  DU PRIX DU Dr FRANS JONCKHEERE SUR L’HISTOIRE DE LA MÉDECINE 2019  

par

Stéphane LOURYAN, membre titulaire

Le Prix Frans Jonckheere de l’histoire de la médecine est attribué à Mme Tinne Claes pour son ouvrage intitulé : Corpses in Belgian Anatomy, 1860–1914. Nobody’s Dead.

Mme Tinne Claes propose un travail très original dont l’objet est bien balisé dans le temps et géographiquement, mais qui s’ancre dans un courant de recherche très clairement décrit dans l’introduction. Les sources sont très bien documentées. Le document est parfaitement lisible pour un lecteur qui n’est pas du domaine. La grande richesse de cet ouvrage réside dans les perspectives multiples qui convergent sur le sujet scientifique de la conception du corps en anatomie, perspectives sociales, culturelles, philosophiques et éthiques. Le manuscrit est publié dans la série « Medicine and Biomedical Sciences in Modern History » chez l’éditeur Palgrave Macmillan (désormais rattaché au groupe Springer Nature). Il s’agit incontestablement d’un ouvrage ayant un impact international. Ce travail, à travers une thématique sociologique revoit l’histoire de l’anatomie et de l’anatomo-pathologie de la fin du XIXe et du début du XXe siècle, notamment relative au statut du corps humain et aux procédures de don ce corps. Cette approche apparaît particulièrement originale et humaniste. 

           ***

CORPSES IN BELGIAN ANATOMY, 1860-1914. NOBODY'S DEAD

par

 Mme le Dr Tinne CLAES (KULeuven)

Corpses in Belgian Anatomy, 1860-1914: Nobody’s Dead. (Medicine and Biomedical Sciences in Modern History). Palgrave Macmillan. ISBN: 978-3-030-20114-2.

Donner son corps à la science n'a jamais été aussi populaire qu’aujourd’hui. Le nombre de dons aux universités belges a doublé au cours des vingt dernières années. Léguer son corps aux chercheurs et aux étudiants en médecine est considéré comme quelque chose de louable: les donateurs le décrivent comme un geste noble, un choix significatif ou un acte final d'altruisme. C'est remarquable d'un point de vue historique. Au XIXe siècle, la dissection était le triste sort des pauvres. Lorsqu’une personne décédait à l'hôpital et que sa famille n'avait pas les moyens de payer les funérailles, le corps était emmené en salle de dissection. L'idée sous-jacente à cette pratique était que les pauvres devaient, par le biais de leur cadavre, repayer leur dette envers la société. La dissection n'était ainsi pas un choix libre, mais une punition pour la pauvreté.

L’ouvrage Corpses in Belgian Anatomy 1860-1914 tente d'expliquer ce changement. Comment la dissection a-t-elle évolué, passant d’une punition à un choix, de la honte à la fierté? Les racines de cette évolution remontent à la fin du XIXème siècle. D'une part, les anatomistes éprouvent de plus en plus de difficultés à accéder aux cadavres en raison d'une perte de prestige scientifique et de la spécialisation de la médecine. D’autre part, les tensions sociales ont conduit à un assouplissement de la politique de pauvreté. De plus, les changements dans la culture funéraire et l'éthique médicale étaient importants.

Cette étude clarifie l'influence de ces développements simultanés en examinant le traitement concret du cadavre au sein de l'anatomie. En d’autres termes, cet ouvrage raconte l'histoire des milliers de corps qui se sont retrouvés entre les mains d'anatomistes. Qu'est-il arrivé à ces corps depuis le lit de mort jusqu’à la table de dissection? À quoi ressemblaient-ils après une dissection ou une autopsie? Quelles parties du corps étaient enterrées? Qu'est-il arrivé aux parties du corps qui étaient conservées dans des collections anatomiques? L'accent mis sur le cadavre a permis d'éclairer diverses évolutions, par exemple sur l'histoire des universités, des cimetières, de l'éthique médicale, de la politique de la pauvreté et de la démocratisation.

La reconstruction du sort des pauvres qui se sont retrouvés sur des tables de dissection au XIXe siècle n'a été possible que grâce au matériel exceptionnel conservé dans les archives des hôpitaux, villes et universités belges. Les archives remarquablement riches de CPAS à Bruxelles, dans lesquelles sont conservés tous les documents des hôpitaux municipaux, méritent une mention spéciale. Les archives de CPAS conservent non seulement des rapports de réunions et de règlements, mais aussi des plaintes de patients et de leurs familles, les premiers testaments avec des dons de corps, des plans architecturaux pour les morgues et les salles de dissection, des inventaires de collections scientifiques, des photos sur lesquelles les étudiants posaient fièrement avec un cadavre. Grâce à tous ces vestiges du passé, l’ouvrage Corpses in Belgian Anatomy 1860-1914 non seulement est devenu une histoire scientifique, mais aussi une histoire culturelle et sociale.

En résumé, cette étude montre que les pratiques des anatomistes ont profondément changé entre 1860 et 1914. Les dons volontaires ont progressivement remplacé la dissection involontaire des pauvres; le cadavre a été de plus en plus respecté lors de l'autopsie; les corps disséqués ne recevaient plus des funérailles anonymes, mais une tombe individuelle. Dans un contexte social et scientifique en mutation, les anatomistes ont de plus en plus tenté de concilier leurs intérêts avec les

souhaits des familles et des individus. En conséquence, la dissection a progressivement changé de signification : elle cesse d’être une punition pour la pauvreté.

                                                                               

 

 

PRIX SUZANNE ET LILIANE CHERMANNE (PÉRIODE 2017-2019) 

PRÉSENTATION DE M. LE Dr Th. KIRCHGESNER 

LAUREAT DU PRIX SUZANNE ET LILIANE CHERMANNE (2017-2019)

par

Frédéric HOUSSIAU, membre titulaire 

Monsieur le Secrétaire perpétuel,

Chères et chers collègues,
Cher Thomas,

Aux noms des membres du jury du Prix Suzanne et Liliane Chermanne, les Professeurs Paul Van Houtte, Bernard Lauwerys et moi-même, je suis heureux de vous présenter le lauréat dudit Prix pour la période 2017-2019, le Dr Thomas Kirchgesner, radiologue, Chef de Clinique Adjoint aux Cliniques universitaires Saint-Luc et Chargé de Cours Clinique à l’UCLouvain.

Les travaux du Dr Kirchgesner s’inscrivent dans une longue tradition d’excellence du groupe de radiologie musculo-squelettique des Cliniques universitaires Saint-Luc et de l’UCLouvain, en particulier grâce aux travaux des Professeurs Baudouin Maldague, Jacques Malghem, Bruno Vande Berg et Frédéric Lecouvet.  Ce dernier est d’ailleurs aussi lauréat du Prix Chermanne.

Le travail récompensé s’intitule : « Séquences IRM Dixon dans les mains atteintes de polyarthrite rhumatoïde débutante ».  La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie rhumatismale inflammatoire fréquente, qui, en l’absence de traitement, occasionne non seulement des dommages articulaires et du handicap locomoteur mais aussi, comme beaucoup d’autres maladies inflammatoires, réduit l’espérance de vie, notamment en raison des complications cardio-vasculaires.

L’imagerie moderne est essentielle au diagnostic précoce de la PR.  Il est loin le temps où le diagnostic de l’affection n’était formellement posé que quand la radiologie conventionnelle démontrait la présence d’érosions osseuses.  A ce stade, le dommage articulaire est trop important que pour permettre une restitution ad integrum.  Les techniques d’imagerie par résonnance magnétique (IRM) permettent aujourd’hui d’identifier les anomalies synoviales, ténosynoviales et osseuses à un stade beaucoup plus précoce. 

Le travail réalisé par le Dr Kirchgesner a pour objectif de déterminer les séquences IRM optimales pour visualiser le plus précisément possible les anomalies associées à la PR débutante, notamment en atténuant au maximum le signal graisseux qui parasite l’analyse.  Pour ce faire, différentes séquences IRM ont été comparées sur des mains de volontaires sains et de patients souffrant de PR débutante.  Une attention particulière a été portée aux séquences dites « Dixon ».  Les travaux démontrent que l’utilisation d’une de ces séquences améliore la qualité des images, corrèle avec d’autres techniques et consomme moins de temps machine.

L’auteur doit être félicité pour la rigueur méthodologique et le caractère exhaustif de l’analyse des images.  Il faut voir dans ses travaux non seulement un intérêt direct pour le suivi des patients souffrant de PR débutante mais aussi, et probablement surtout, pour une meilleure compréhension dynamique des processus lésionnels qui provoquent la destruction des structures musculo-squelettiques dans la PR débutante.  La performance de l’imagerie n’est certes pas celle de l’histologie synoviale mais la répétition des examens dans le temps fournit des informations pertinentes sur la physiopathologie de la maladie.  En démontrant les avantages de certaines séquences IRM, le Dr Kirchgesner ouvre de nouvelles perspectives pour faciliter de futurs projets de recherche.

***

SÉQUENCES IRM DANS LES MAINS ATTEINTES DE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE DEBUTANTE E DE LA PROCTOLOGIE

par

Thomas Kirchgesner1, Maria Stoenoiu2, Bruno Vande Berg1

1 Département d’imagerie médicale, 2 Département de rhumatologie

Cliniques universitaires Saint-Luc - Université Catholique de Louvain - Institut de Recherche Expérimentale et Clinique (IREC) Avenue Hippocrate 10 1200 Bruxelles, Belgique

Le protocole d’acquisition IRM idéal pour imager les mains de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) devrait être hautement sensible et spécifique pour détecter les anomalies inflammatoires précoces et les dommages structuraux chroniques de la PR tout en limitant le temps d’acquisition afin d’optimiser la compliance des patients. Le protocole actuellement recommandé est basé sur de multiples séquences et sur la suppression du signal de la graisse par la technique de présaturation ou par la séquence STIR (Short Tau Inversion Recovery) (1). Nous avons émis l’hypothèse qu’un protocole basé sur la méthode Dixon, qui permet d’obtenir quatre séries d’images différentes à partir d’une seule séquence, procurerait une suppression plus efficace du signal de la graisse et une meilleure qualité d’image que les séquences actuellement recommandées tout en évaluant l’activité de la maladie avec fiabilité.

Tout d’abord, nos études sur sujets sains et patients atteints de PR ont démontré que les séquences Dixon procuraient une suppression de graisse plus robuste et une meilleure qualité d’image que les autres techniques de suppression du signal de la graisse, au prix d’un temps d’acquisition allongé (2, 3).

Nous avons ensuite comparé chez des patients suspects de PR débutante un protocole IRM basé sur plusieurs séquences Dixon au protocole actuellement recommandé basé sur plusieurs séquences et la présaturation de la graisse. Nous avons démontré un très bon accord entre les deux protocoles pour l’évaluation de l’activité de la maladie ainsi qu’une très bonne reproductibilité.

Ensuite, nous avons comparé chez des patients atteints de PR débutante un protocole IRM basé uniquement sur des séquences Dixon après injection de contraste au protocole actuellement recommandé et avons montré des résultats similaires pour l’évaluation de l’activité de la maladie entre les deux protocoles suggérant qu’un protocole IRM basé uniquement sur des séquences Dixon après injection de contraste pouvait être utilisé dans la PR débutante (4).

 Enfin, nous avons étudié l’évaluation du cartilage avec les séquences Dixon dans les mains de sujets sains et de patients atteints de PR débutante. Parmi toutes les images Dixon, les mesures des interlignes articulaires sur les images en pondération T1 en opposition de phase avaient la meilleure corrélation avec les mesures radiographiques (4).  

Références :

1.Ostergaard M, Peterfy CG, Bird P, Gandjbakhch F, Glinatsi D, Eshed I, et al. The OMERACT Rheumatoid Arthritis Magnetic Resonance Imaging (MRI) Scoring System: Updated Recommendations by the OMERACT MRI in Arthritis Working Group. J Rheumatol. 2017;44(11):1706-12.

2.Kirchgesner T, Perlepe V, Michoux N, Larbi A, Vande Berg B. Fat suppression at 2D MR imaging of the hands: Dixon method versus CHESS technique and STIR sequence. European Journal of Radiology. 2017;89:40-6.

3.Kirchgesner T, Perlepe V, Michoux N, Larbi A, Vande Berg B. Fat suppression at three-dimensional T1-weighted MR imaging of the hands: Dixon method versus CHESS technique. Diagn Interv Imaging. 2018;99(1):23-8.

4.Kirchgesner T, Stoenoiu M, Michoux N, Durez P, Vande Berg B. THU0533 A single MRI Dixon sequence to assess disease activity and cartilage in early rheumatoid hands: one sequence to assess them all? Annals of the Rheumatic Diseases. 2020;79(Suppl 1):506.

 

 

 

 

 

 

    PRÉSENTATION DE M. LE Dr P. CLOSE     

   LAURÉAT DU PRIX QUINQUENNAL POUR LES SCIENCES BIOMÉDICALES 2019     

par

Agnès NOËL, membre titulaire

Le jury du Prix Quinquennal 2020 est composé du Professeur J.-M. Foidart (Secrétaire perpétuel de l’ARMB), du Professeur Marc Parmentier (ULB) et du Professeur Agnès Noel (ULiège) qui assure la présidence du jury.

Le Prix quinquennal est un prix d’un montant de 5.000 € attribué à un chercheur âgé au maximum de 40 ans qui n’est pas membre honoraire ou titulaire de l’Académie. Il ne peut avoir été récompensé d’un autre prix de même valeur ou de valeur supérieure. Son travail est accompli dans un laboratoire et/ou service hospitalier universitaire de la Communauté française.

Quatre candidat-e-s ont déposé leur candidature. La qualité de tous les travaux soumis a été soulignée par les membres du jury.C’est à l’unanimité que le jury a décidé d’octroyer le Prix Quinquennal au Dr Pierre Close.

Pierre Close, âgé de 40 ans, est diplômé d’une maitrise en Sciences pharmaceutiques de l’Université de liège en 2003. Il a rapidement finalisé son Doctorat en Sciences Biomédicales et Pharmaceutiques à L’ULiège en 2006. Il a réalisé un post-doctorat à Londres au « London Research Institut » (maintenant le « Francis Crick Institut »), de 2006 à 2009 avec un mandat prestigieux « Embo fellowship ». De retour en Belgique, à l’ULiège en 2009, il est devenu chercheur indépendant dirigeant le «  Laboratory of Cancer Signaling ». Il a obtenu un mandat de chercheur Qualifié du FNRS en 2012 et est investigateur WelBio depuis 2017.

Le travail de Pierre Close porte sur la régulation de la traduction des ARNm et plus particulièrement sur les modifications des ARN de transfert et comment celles-ci affectent la synthèse de protéines impliquées dans la transformation maligne. Pendant longtemps la régulation de la traduction des ARNm a été occultée. Cependant, il apparaît maintenant très clairement qu’elle est un mécanisme d’adaptation des cellules cancéreuses au cours du développement tumoral et en réponse au stress induit par le traitement. L’équipe de Pierre Close a démontré que la première base de l’anticodon des ARN de transfert (la base flottante ou base 34) fait l’objet de modifications post-transcriptionnelles qui assure une optimisation et une reprogrammation de la traduction protéique dans les cellules cancéreuses associant un protéome spécifique aux cellules cancéreuses. L’équipe a décrypté les mécanismes moléculaires et les enzymes impliquées dans ces modifications.

Il s’agit d’un travail innovant et le candidat est un des principaux investigateurs de ce domaine dans le monde. Sa contribution a un impact significatif dans ce nouveau domaine de recherche. La valeur et l’originalité de son travail sont également attestées par les publications dans des journaux prestigieux (tels que Nature et Journal of Experimental Medecine), ainsi que par leur niveau de citations.

***                  

  IMPORTANCE DES MODIFICATIONS DES ARNS DE TRANSFERT DANS LES CANCERS

 par

le Dr Pierre CLOSE (ULiège)      

Le séquençage de tumeurs humaines a permis l’identification des gènes responsables de la carcinogenèse, qui confèrent un avantage sélectif aux cellules cancéreuses. L’hétérogénéité dans les altérations génétiques des tumeurs est contrastée par une apparente convergence dans l’évolution des cancers. Il apparaît qu’un nombre limité de stratégies moléculaires sont mises en place par les cellules cancéreuses pour résister à leur environnement hostile ou au stress thérapeutique. La régulation de la traduction des ARN messagers (mARNs) apparaît également comme un mécanisme central dans l’adaptation des cellules cancéreuses au cours du développement tumoral et en réponse aux traitements. Dans ce travail, nous avons découvert que la modification des ARN de transfert (tARN), impliqués dans la traduction protéique, représente un nouveau mécanisme essentiel au développement tumoral et à la résistance aux thérapies en régulant la synthèse protéique (14). Nous avons pu définir une famille d’enzymes, dont la fonction est de modifier la base uridine flottante de certains tARNs, comme nouvelles cibles thérapeutiques dans les cancers, en particulier pour limiter l’apparition de résistance aux thérapies ciblées. En effet, l’inhibition de ces enzymes permet de re-sensibiliser les cellules de mélanome devenues résistantes aux thérapies ciblées (3).

Au niveau moléculaire, nos résultats montrent que la modification de la base uridine flottante des tARNs permet d’optimaliser la fidélité et l’efficacité de la traduction au niveau certains transcrits présentant un usage de codon biaisé envers les codons AAA, CAA et GAA, dont par exemple HIF1-alpha (3). Dès lors l’activation de ces enzymes catalysant ces modifications par les voies oncogéniques PI3K/mTOR permet d’induire une reprogrammation de la traduction protéique essentielle au développement tumoral, à la formation de métastases et à la résistance thérapeutique (13). Ces résultats suggèrent que la régulation que cette modification pourrait apparaître essentielle pour l’expression et la maintenance de protéomes importants dans les cancers, alors que ceux-ci sont peu exprimés ou non-essentiels dans les contextes physiologiques normaux (4). Enfin, nos travaux indiquent que l’étude de la régulation des tARNs dans les cancers est essentielle dans le but de mettre en lumière de nouvelles stratégies thérapeutiques et de nouveaux traitements pour les patients cancéreux.

Références :

1. Ladang A.*, Rapino F.*, Heukamp L.C., Tharun L., Shostak K., Hermand D., Delaunay S., Klevernic I., Jiang Z., Jacques N., Jamart D., Migeot V., Florin A., Go ktuna S., Malgrange B., Sansom O.J., Nguyen L., Buttner R., Close P.*, Chariot A.*, Elp3 drives Wnt-dependent tumor initiation and regeneration in the intestine, J. Exp. Med. 212, 2057–75 (2015).

2. Delaunay S., Rapino F., Tharun L., Zhou Z., Heukamp L., Termathe M., Shostak K., Klevernic I., Florin A., Desmecht H., Desmet C.J., Nguyen L., Leidel S.A., Willis A.E., Büttner R., Chariot A., P. Close, Elp3 links tRNA modification to IRES-dependent translation of LEF1 to sustain metastasis in breast cancer, J. Exp. Med. 213, 2503–2523 (2016).

3. Rapino F., Delaunay S., Rambow F., Zhou Z., Tharun L., De Tullio P., Sin O., Shostak K., Schmitz S., Piepers J., Ghesquière B., Karim L., Charloteaux B., Jamart D., Florin A., Lambert C., Rorive A., Jerusalem G., Leucci E., Dewaele M., Vooijs M., Leidel S.A., Georges M., Voz M., Peers B., Büttner R., Marine J.-C, Chariot A., Close P., Codon-specific translation reprogramming promotes resistance to targeted therapy, Nature. 558, 605–609 (2018).

4. Rapino F., Delaunay S., Zhou Z., Chariot A., Close P., tRNA Modification: Is Cancer Having a Wobble?, Trends in Cancer. 3, 249–252 (2017).

                                           

PRIX QUINQUENNAL POUR LES SCIENCES MÉDICALES CLINIQUES ET ANATOMIE PATHOLOGIQUE 2020    

PRÉSENTATION DE Mme LE Dr Riëm EL TAHRY           

LAURÉATE DU PRIX QUINQUENNAL POUR LES SCIENCES MÉDICALES CLINIQUES ET ANATOMIE PATHOLOGIQUE 2020       

 par

G. MOONEN, membre titulaire 

L’Académie Royale de Médecine est une organisation où se côtoient tradition et innovation et créativité. En effet, les prix des concours ordinaires du style « on demande de nouvelles recherches sur un sujet choisi en fonction des candidats, sinon des lauréats potentiels », sont devenus des prix quinquennaux (innovation), quinquennaux mais attribués annuellement (tradition), en fait attribués chaque année dans des domaines différents correspondants aux thématiques de chaque section. Comme il y a six sections, tous les cinq ans, deux prix quinquennaux sont attribués (créativité) probablement parce qu’hexannuel n’existe pas dans le dictionnaire d’une autre académie, l’Académie Française.
Donc tradition, innovation et créativité.
Le règlement de ces prix dispose notamment que le lauréat doit être âgé de moins de 40 ans (vous ne saurez rien de plus sur l’âge de la lauréate, courtoisie oblige), que ce lauréat doit soit être belge soit avoir accompli ses travaux dans les laboratoires et/ou services hospitaliers universitaire de la communauté française et que le jury comporte trois membres. Preuve supplémentaire de créativité, le jury comportait quatre membres cette année. En 2020, le prix est géré par la deuxième section et donc concerne les sciences médicales cliniques et l’anatomie pathologique.
Le jury que j’avais l’honneur de présider comprenait aussi le professeur Pierre Maquet de l’ULiège et le professeur Michaël Bruneau de l’ULB le professeur Patrick Chauvel, épileptologue de grand renom, actuellement professeur à Pittsburgh après l’avoir été à Paris, puis Rennes puis Marseille, puis Cleveland. Une seule candidate, madame El Tahry a postulé, ce que l’on doit regretter mais qu’importe puisqu’elle est de grand talent. Elle a été diplômée médecin de la VUB en 2006, PhD à l’université de Gand en 2011 où elle a travaillé sous la direction de Paul Boon et neurologue en 2013 toujours à Gand. Elle est maintenant Cheffe de clinique adjointe aux cliniques universitaires Saint Luc et professeur assistante à l’UCLouvain. Pendant 6 mois en 2015 elle a été research fellow à l’Epilepsy Center de la Cleveland Clinic Foundation dans l’Ohio où était aussi à l’époque le professeur Chauvel membre du jury. Madame El Tahry est coauteure d’une trentaine de publications dont 10 fois première auteure.
Le corollaire du progrès est la surspécialisation et madame El Tahry est en fait neurologue-épileptologue. Elle fera mieux que moi la synthèse des travaux qu’elle a soumis à l’appréciation du jury qui fut unanime. L’épilepsie est une affection complexe tant est diverse et parfois surprenante la sémiologie des crises et complexe la nosologie des syndromes et maladies épileptiques.
Certes la pharmacologie a fait des progrès substantiels mais si l’on a gagné en termes d’effets secondaires, on a peu gagné en terme d’efficacité : à peu près 1/3 des patients épileptiques sont dits réfractaires, en fait pharmacorésistants c’est-à-dire continuent à présenter des crises en dépit d’un traitement médical, pharmacologique, bien conduit. Seuls une minorité de ces patients réfractaires est accessible à la chirurgie de résection du foyer épileptique avec des succès variables selon la localisation, excellents dans l’épilepsie temporale mésiale, beaucoup moins bons dans les autres localisations. A ces patients pharmacorésistants et non accessibles à la chirurgie de résection ou qui sont des échecs de cette chirurgie, on peut proposer diverses techniques de stimulations, la plus utilisée étant la stimulation du nerf vague gauche. Dans cette ville où nous sommes, il est utile de rappeler que c’est Bremer qui le premier a montré expérimentalement que
la stimulation du nerf vague pouvait interrompre une crise d ‘épilepsie. Il faut toujours rendre hommage aux pionniers. 
C’est à la prise en charge et, raison de l’avis unanime du jury, à l’amélioration de la prise en charge de ces patients souvent jeunes qu’est consacré le travail clinique et la recherche de madame El Tarhy. Je la félicite et l’invite à prendre la parole.

***

LA PRISE EN CHARGE DE L’ÉPILEPSIE RÉFRACTAIRE

par

Mme le Dr Riëm EL TAHRY (UCLouvain)

L’épilepsie est une des maladies neurologiques les plus fréquentes, avec environ 70.000 personnes atteintes en Belgique.  Pour un tiers de ces patients, l’épilepsie résiste aux médicaments anti épileptiques1. Cet échec de traitement médicamenteux impose dès lors d’offrir d’autres prises en charge, comme la chirurgie résective ou la neurostimulation. Pour ce faire, un bilan pré-chirurgical est, nécessaire, avec la réalisation d’un enregistrement EEG-vidéo de longue durée, une IRM cérébrale 3 T, un PET scan FDG et un examen neuropsychologique. Dans 20% des cas néanmoins, l’IRM cérébrale ne détecte aucune anomalie cérébrale liée à l’épilepsie. L’EEG ayant une faible résolution spatiale, ne permets pas non plus de localiser l’origine des crises avec certitude.  En l’absence de lésion détectée, les chances d’une chirurgie curative sont nettement plus faibles2.  Dès lors, notre premier axe de recherche vise à caractériser des solutions performantes pour analyser les EEG et IRM avec des techniques d’intelligence artificielle afin d’améliorer la localisation de la zone épileptogène. Il s’agit entre autres de l’imagerie de Source Electrique (ESI), qui permet d’étudier de façon automatisée la localisation interictale des anomalies épileptiformes et d’étudier la connectivité fonctionnelle cérébrale en début de crise. En caractérisant morphologiquement chacune des crises électriques enregistrées à l’EEG, cet outil permet de localiser sur l’IRM recueillie, la source épileptique la plus probable pour chaque type de crise du patient étudié, et ce malgré l’absence de lésion apparente. Cet outil ESI a permis d’identifier correctement le foyer épileptique chez 67% des patients atteints d’épilepsie extra temporale, alors que des méthodes classiques telles que l’IRM ou le PET-scan n’atteignent que 50% de précision 3,4.  De plus, une étude corrélant les données de l’EEG invasif et les résultats de l’analyse ESI de l’EEG de scalp enregistré de façon concomitante a pu démontrer que l’ESI permet dans 53 % de localiser correctement une zone irritative incluant l’insula5. Au terme du bilan pré-chirurgical, le patient peut être considéré non éligible pour une chirurgie résective, pour cause de foyer épileptogène non localisable, multifocal ou suite à une épilepsie généralisée. Dans ce cas de figure, la stimulation du nerf vague (VNS) peut être proposée. À la manière d’un pacemaker électrique, la VNS consiste à stimuler électriquement et de manière intermittente le nerf vague au niveau de sa portion cervicale. Son efficacité a été prouvée chez plus de 30 à 40 % des patients, avec une réduction de plus de 50% de la fréquence des crises chez ces patients épileptiques sévères6.  À l’heure actuelle, malgré une efficacité reconnue et trois décennies d’utilisation clinique, ses mécanismes d’action demeurent toujours en cours d’élucidation. Un deuxième axe de recherche porte sur larecherche de marqueurs prédicteurs de l’efficacité de la VNS chez l’homme. Ce projet se décline en trois parties : un premier volet vise à explorer une technique innovante et non-invasive, l’enregistrement des potentiels laryngés évoqués par la VNS, afin de mieux pouvoir guider la titration de la stimulation. Un deuxième volet consiste à identifier des marqueurs de connectivité cérébrale de l’EEG pour mieux comprendre le mécanisme d’action de la VNS. Enfin, le troisième aspect est l’étude de stimulation transcutanée du nerf vague comme éventuel outil de prédiction d’efficacité de  la VNS classique7. En plus de cette recherche clinique, nous menons également des travaux fondamentaux chez le rongeur afin de caractériser l’activité spontanée du nerf vague (neurogramme du nerf vague) comme outil pour détecter les crises d’épilepsie et développer des méthodes de stimulation à boucle fermée8.

Références :

1. Kwan P., Schachter SC, Brodie MJ N.Engl. J. Med. 2011; 365(10):919–26.

2. Téllez-Zenteno J.F., Hernández Ronquillo L., Moien-Afshari F., et al.Epilepsy Res. 2010; 89(2–3):310–8.

3. Vespa S., Baroumand AG, Ferrao Santos S., et al. Seizure 2020;

4. Baroumand AG, van Mierlo P., Strobbe G., et al. Clin Neurophysiol. 2018; 129(11):2403–10.

5. Evelina Iachim, Simone Vespa, Amir G. Baroumand, et al. Clin Neurophysiol. 2021; accepted.

6. Boon P., Vonck K., de Reuck J., et al. Seizure. 2002; 11 Suppl. A:448–55.

7. Manon Dumoulin, Giulia Liberati, André Mouraux, et al. PLoS One. 2021; Accepted.

8. Stumpp L., Smets H., Vespa S., et al. Int. J. Neural Syst. 2021; :2150024.

 

PRIX ANONYME       

PRÉSENTATION DE M. LE Dr Gilles NAEIJE (ULB)             

LAURÉAT DU PRIX ANONYME      

 par

J.-M. MALOTEAUX, membre associé  

Le Prix anonyme de l’Académie dans le domaine de la neurophysiologie et de l’épilepsie est attribué au Docteur Gilles Naeije. Le jury constitué des Professeurs Eric Chauvel, Eric Constant et moi-même a évalué les candidatures déposées et de façon unanime a retenu ce lauréat. Le Docteur Naeije est médecin (diplômé en 2006, ULB), neurologue, spécialisé en pathologie vasculaire à l'hôpital universitaire Erasme. Il a publié et réalisé une thèse en neurophysiologie sur la sensibilité et la magnétoencéphalographie (cartographie fonctionnelle). Il a réalisé de nombreuses publications dans divers secteurs de la neurophysiologie et des pathologies du système nerveux. Il a en particulier publié plusieurs travaux sur l'épilepsie, l'électroencéphalographie et le monotoring EEG chez les personnes âgées, les patients en délirium, les patients atteints de troubles vasculaires, ou encore traités par certains antibiotiques relativement épileptogènes. Il est  nommé dans l'équipe clinique universitaire à l'Hôpital Erasme. Son curriculum vitae est brillant et sa carrière prometteuse. Ses travaux, pour lesquels nous le félicitons, correspondent parfaitement à l'objectif du prix :  la neurophysiologie et l'étude de l'épilepsie.

***

ROLE OF EPILEPTIC ACTIVITIES IN ACUTE BRAIN FAILURE SYNDROMES

par

le Dr Gilles NAEIJE (ULB)

Brain function relies on efficient coordinated neuronal network activity. Neurons cross talk and cerebral connectivity are fragile and occur within tight metabolic and biochemical ranges. Breakdown in brain network dynamics by stressors that hamper cerebral metabolism or neuron physiology leads to “acute brain failure” syndromes (ABF).  ABF, under stressful event, is more likely to happen in individuals with baseline low brain resilience due to aging or previous insults such as pre-existing neurodegenerative disorders, stroke or systemic comorbid conditions, similarly to acute exacerbation of chronic renal failure.  According to the context, ABF may manifest clinically as altered mental state (AMS), delirium or worsening of, already impaired, neurological function. Although such model sets a good framework for the understanding of ABF, it does not provide pathophysiological mechanisms and therefore often confines the therapeutic interventions to symptomatic treatment. In a series of works we hypothesised that non-convulsive epileptic activities (EA), triggered by such stressors, underlie ABF in a significant proportion of cases. We thus sought EA in cohorts of patients with sepsis in the intensive care unit treated by broad-spectrum antibics, in older individuals with delirium and in patients suffering from early neurological degradation after ischemic stroke. In those situations, EA were consistently found in over 40% of cases and non-convulsives seizures or status (NCSz-NCSE) in over 12% of the patients across the different studies and clinical situations. Such prevalence of EA and NCSz-NCSE in ABF far exceeds what is expected both in older individuals, where EA are found in around 2% of subjects or in ischemic stroke where EA and NCSz-NCSE are respectively described in 12% and 4% of cases. Thus, the association of epileptic activities and ABF in our studies is unlikely to be fortuitous. Importantly, as in other works from different groups, apart from electroencephalographic (EEG) recordings, no clinical nor ancillary investigations could distinguish between patients with or without epileptic activities, showing the paramount importance of systematic EEG recordings to highlight epileptic activities in acute brain failure syndromes. Furthermore, we found that the yield of EEG was maximized by 24 hours continuous EEG monitoring (cEEG) over 20 minutes spot EEG in ABF where cEEG more than doubled the detection rate of EA and NCSz-NCSE in older adults with delirium. The identification of patients with epileptic activities in ABF is essential. Indeed, those epileptic activities, in our studies, were associated to a worse prognosis and the treatment of NCSz-NCSE by anti-epileptic drugs (AEDs) was effective.

The results of these works confirmed the hypothesis that EA are associated to ABF. The role of epileptic activities in ABF onset and perpetuation remains to be clarify by further studies. Yet, the contribution of epileptic activities to acute cerebral dysfunction through inappropriate metabolic increases and brain network disruption is likely and could correspond to the common denominator explaining why various acute medical conditions, both neurologic and systemic, lead to similar patterns of ABF.  These results also pave the way for further studies that will assess the value of AEDs as neuroprotective agent in ABF.

 

 

 

PRIX ALVARENGA DE PIAUHY 2019 

PRÉSENTATION DE Mme le Dr M. VEIGA-DA-CUNHA,       

LAURÉATE DU PRIX ALVARENGA DE PIAUHY 2019

 par

Pierre COULIE, membre titulaire   

 

Prix Alvarenga, de Piauhy 2019
Jury: Pierre Coulie (Psdt), Stefan Constantinescu, Yvan de Launoit

Candidatures au prix:
- Emmanuel de Becker et Jean-Yves Hayez, pour 'La pédophilie'.
- Gabrielle de Crombrugghe, pour 'Souches rhumatogènes de Streptocoques de groupe A'.
- Claire Liefferinckx, pour 'Evaluation of disease severity in inflammatory bowel diseases: From predictive diagnostic gene markers to treatment optimization based on pharmacokinetics'.
- Halidi Mabano, pour 'Le traitement du SIDA'.
- Louis Stavart, pour 'Duration of cerebellar mutism: Clarification and Prognosis'.
- Xavier Stéphenne, pour 'Activité procoagulante des cellules souches mésenchymateuses d'origine hépatique'.
- Maria Veiga-da-Cunha, pour 'From the bench to the bedside: a default in metabolite repair explains neutropenia in glycogen storage disease type IB and in G6PC3 deficiency, and results in the repurposing of a common antidiabetic drug to treat these patients'.

Toutes ces candidatures sont recevables. Tous les mémoires sont de qualité, rédigés aussi bien par de très jeunes médecins que par des chercheurs ou cliniciens de grande expérience.

Deux travaux ont plus particulièrement retenu l'attention du jury.

D'une part celui du Dr Claire Liefferinckx, qui correspond à son travail de thèse chez le Pr Denis Franchimont à l'ULB. Il s'agit en grande partie d'une étude de la pharmacocinétique d'anticorps monoclonaux utilisés dans le traitement de pathologies inflammatoires du tube digestif (Crohn et RCUH). Les résultats mènent à des traitements personalisés avec ces médicaments. De plus, Claire Liefferinckx a commencé à catégoriser des sujets sains en fonction de l'intensité de réponses immunitaires in vitro, dans le but ici aussi de développer de nouveaux biomarqueurs pour les patients atteints de maladie de Crohn ou de RCUH.
Pour ces travaux originaux par une jeune médecin, le jury propose l'attribution de la Médaille de l'Académie.

D'autre part celui de Maria Veiga-da-Cunha pour un travail original et de très longue haleine à l'Institut de Duve de l'UCL. L'analyse de rares patients présentant une neutropénie sévère associée à une glycogénose IB ou à un déficit en G6PC3, une phosphatase du réticulum endoplasmique, a permis de comprendre le mécanisme de ce déficit immunitaire, et surtout de le traiter. La particularité jusqu'ici unique de ce déficit est qu'il implique une enzyme qui a une fonction de 'réparation métabolique'. Par conséquent il s'agit ici du premier exemple d'une 'erreur innée de réparation métabolique'.
Le jury propose l'attribution du Prix Alvarenga 2020 à Madame Veiga-da-Cunha pour ce travail remarquable.

***

Du laboratoire au chevet des patients : un défaut de réparation des métabolites explique la neutropénie dans la glycogénose de type Ib et dans la déficience en G6PC3, et aboutit à l’utilisation d’un antidiabétique pour traiter ces patients

par

  Mme le Dr Maria VEIGA-DA-CUNHA (Institut de Duve - UCLouvain)     

Lorsque l’on enseigne la biochimie aux étudiants en Médecine, on a coutume de dire que les enzymes du métabolisme intermédiaire sont extrêmement spécifiques : elles ne catalysent qu’un seul type de réaction sur un seul type de substrat et ne forment qu’un seul type de produit. Cette spécificité permet d’éviter la formation de métabolites inutiles, qui encombreraient nos cellules et auraient sans doute des effets toxiques. Les travaux que nous et d’autres avons réalisés au cours des quinze dernières années montrent que la réalité est différente. La spécificité des enzymes n’est pas absolue : à côté du “bon produit”, elles forment de petites quantités de “métabolites anormaux”. Mais de façon intéressante, ces métabolites anormaux ne s’accumulent pas, et ceci pour la bonne raison que nous avons une série d’enzymes, baptisées “enzymes de réparation métabolique”, qui servent justement à les éliminer.

Ces enzymes sont vraisemblablement très nombreuses. Avec Emile Van Schaftingen et notre équipe, nous en avons découvert plus d’une demi-douzaine au cours des dix dernières années. Nous savons d’une part que pour gérer les problèmes de formation de métabolites anormaux dans la glycolyse, pas moins d’une dizaine d’enzymes de réparation sont nécessaires (Bommer et al., TIBS, 2020). D’autre part, nous et d’autres avons maintenant montré qu’il existe plusieurs erreurs innées du métabolisme qui sont dues à des déficiences d’enzymes de réparation métabolique (Veiga-da-Cunha et al., JIMD, 2020) : l’acidurie L-2-hydroxyglutarique, les défauts de réparation du NAD(P)HX (formes hydratées du NAD(P)H), la neutropénie due au déficit en G6PC3 (une phosphatase du réticulum endoplasmique) et celle que l’on observe dans la glycogénose de type Ib, qui est due à un défaut du transporteur de glucose-6-phosphate du réticulum endoplasmique (G6PT/SLC37A4).   

Le mécanisme de ces deux neutropénies, qui forme l’objet principal de mon mémoire, est un exemple tout à fait remarquable, dans la mesure où son élucidation  nous a menés à proposer une intervention thérapeutique totalement inattendue. En effet, nous avons découvert qu’un manque de déphosphorylation d’un métabolite anormal (le 1,5-anhydroglucitol-6-phosphate), facilement formé dans nos cellules à partir d’un polyol (le 1,5-anhydroglucitol = 1-désoxyglucose) que nous avons tous dans le sang, entrave fortement le métabolisme du glucose dans les neutrophiles (Veiga-da-Cunha et al., PNAS, 2019). Ce blocage est particulièrement grave pour les neutrophiles parce que ces cellules sont presque dépourvues de mitochondries et que le glucose est pour elles virtuellement le seul nutriment énergétique.

C'est l'élucidation de ce mécanisme pathologique qui a ouvert la possibilité de traiter ces patients en abaissant la concentration de 1,5-anhydroglucitol dans le sang. Cela a récemment pu être réalisé en administrant des inhibiteurs de SGLT2, le cotransporteur rénal sodium-glucose. Ces inhibiteurs sont largement utilisés dans le traitement du diabète de type II. Au vu des résultats très favorables, qui viennent d’être publiés (Wortmann et al., Blood, 2020), il ne serait pas surprenant que, dans les années qui viennent, cette thérapie devienne la méthode standard de traitement de la neutropénie chez les patients atteints d’une glycogénose de type Ib ou déficients en G6PC3.

En conclusion la neutropénie des déficiences en G6PC3 et en transporteur du glucose-6-phosphate est causée par un défaut de réparation métabolique. Ce qu’il y a de particulièrement remarquable dans le cas de ces deux maladies, c’est que la compréhension d’un problème complexe du métabolisme intermédiaire a ouvert des perspectives thérapeutiques pour le moins extrêmement encourageantes.

 

PRIX ALVARENGA DE PIAUHY 2019

PRÉSENTATION DE Mme LE Dr Cl. LIEFFERINCKX,

MÉDAILLE DE L’ACADÉMIE DANS LE CADRE DU PRIX ALVARENGA, DE PIAUHY 2019

par

Pierre COULIE, membre titulaire

Prix Alvarenga, de Piauhy 2019
Jury: Pierre Coulie (Psdt), Stefan Constantinescu, Yvan de Launoit

Candidatures au prix:
- Emmanuel de Becker et Jean-Yves Hayez, pour 'La pédophilie'.
- Gabrielle de Crombrugghe, pour 'Souches rhumatogènes de Streptocoques de groupe A'.
- Claire Liefferinckx, pour 'Evaluation of disease severity in inflammatory bowel diseases: From predictive diagnostic gene markers to treatment optimization based on pharmacokinetics'.
- Halidi Mabano, pour 'Le traitement du SIDA'.
- Louis Stavart, pour 'Duration of cerebellar mutism: Clarification and Prognosis'.
- Xavier Stéphenne, pour 'Activité procoagulante des cellules souches mésenchymateuses d'origine hépatique'.
- Maria Veiga-da-Cunha, pour 'From the bench to the bedside: a default in metabolite repair explains neutropenia in glycogen storage disease type IB and in G6PC3 deficiency, and results in the repurposing of a common antidiabetic drug to treat these patients'.

Toutes ces candidatures sont recevables. Tous les mémoires sont de qualité, rédigés aussi bien par de très jeunes médecins que par des chercheurs ou cliniciens de grande expérience.

Deux travaux ont plus particulièrement retenu l'attention du jury.

D'une part celui du Dr Claire Liefferinckx, qui correspond à son travail de thèse chez le Pr Denis Franchimont à l'ULB. Il s'agit en grande partie d'une étude de la pharmacocinétique d'anticorps monoclonaux utilisés dans le traitement de pathologies inflammatoires du tube digestif (Crohn et RCUH). Les résultats mènent à des traitements personalisés avec ces médicaments. De plus, Claire Liefferinckx a commencé à catégoriser des sujets sains en fonction de l'intensité de réponses immunitaires in vitro, dans le but ici aussi de développer de nouveaux biomarqueurs pour les patients atteints de maladie de Crohn ou de RCUH.
Pour ces travaux originaux par une jeune médecin, le jury propose l'attribution de la Médaille de l'Académie.

D'autre part celui de Maria Veiga-da-Cunha pour un travail original et de très longue haleine à l'Institut de Duve de l'UCL. L'analyse de rares patients présentant une neutropénie sévère associée à une glycogénose IB ou à un déficit en G6PC3, une phosphatase du réticulum endoplasmique, a permis de comprendre le mécanisme de ce déficit immunitaire, et surtout de le traiter. La particularité jusqu'ici unique de ce déficit est qu'il implique une enzyme qui a une fonction de 'réparation métabolique'. Par conséquent il s'agit ici du premier exemple d'une 'erreur innée de réparation métabolique'.
Le jury propose l'attribution du Prix Alvarenga 2020 à Madame Veiga-da-Cunha pour ce travail remarquable.

 

****

Mémoire : “Evaluation of disease severity in inflammatory bowel diseases : from predictive diagnostic gene markers to treatment optimization based on pharmacokinetics”.

par Mme le DrClaire LIEFFERINCKX (ULB).  

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) incluent la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse. Deux tiers des patients atteints de MICI développeront une maladie sévère, caractérisée par des complications nécessitant le recours à la chirurgie et des hospitalisations. Deux des grands challenges cliniques consistent, d’une part, à trouver des marqueurs prédictifs de sévérité permettant d’anticiper l’évolution vers des formes sévères de MICI, et d’autre part, de monitorer le traitement de ces patients.

Dans la première partie de ma thèse, nous avons mené plusieurs études sur des biologiques utilisés chez les patients atteints de MICI modérée à sévère tels que l’infliximab, le vedolizumab et l’ustekinumab. Nous nous sommes concentrés sur la mesure des taux à la vallée (appelés trough levels - TLs), et ce dès le début du traitement, afin de prédire la réponse à long terme. De plus, nous menons actuellement une étude prospective multicentrique visant à développer un modèle pharmacocinétique sur l’infliximab lors de l'induction chez des patients atteints de MICI (une analyse intermédiaire est présentée dans le présent travail). Par ailleurs, nous avons rapporté l'efficacité de l'ustekinumab dans une grande cohorte nationale de patients atteints d’une maladie de Crohn réfractaires et avons à nouveau examiné l'intérêt d'une mesure précoce des TLs chez ces patients. Enfin, nous avons rapporté de nouvelles découvertes concernant l’impact de différents wash-outs (définis comme le délai entre l’arrêt du traitement d’un biologique et l’initiation d’un deuxième biologique sur la pharmacocinétique du second biologique) sur la pharmacocinétique des biologiques. En résumé, les données présentées dans ma thèse suggèrent l’importance de mesurer les TLs précocément pendant l’induction pour mieux prédire la réponse à long terme.

Dans la deuxième partie de ma thèse, nous avons analysé l'inter-variabilité de la réponse immunitaire chez des sujets sains. L'inflammation est le facteur clé évident dans la sévérité des MICI. Par conséquent, mieux définir l'amplitude de l'inflammation pourra aider à mieux définir un sceptre de sévérité des MICI. Etudier cette inter-variabilité dans une cohorte de sujets sains constitue une étape fondamentale pour découvrir les marqueurs génétiques sous-jacents. Nous avons effectué des stimulations cellulaires sur sang total, dans une population hautement sélectionnée de plus de 400 sujets, en utilisant plusieurs agonistes des récepteurs de type Toll-like (TLR) et un antagoniste du récepteur des cellules T (TCR). Nous avons constaté que l'amplitude de la réponse immunitaire (mesurée par la production de cytokines) était indépendante de la cytokine mesurée et des stimulations utilisées. Ainsi, un donneur présente une réponse immunitaire spécifique ou "immunotype" et ce, au travers des cytokines libérées et des stimulations utilisées. A noter que la production de cytokines était indépendante entre les conditions de stimulation TLR et TCR. En d'autres termes, un donneur qui est un haut producteur en cytokines suite à une stimulation par TLR ne sera pas forcément un haut producteur en cytokines après une stimulation par TCR (ou l'inverse). Par conséquent, nous avons défini des immunotypes (IT) liés aux TLR ou au TCR comme «une classification de l’ampitude de la réponse immunitaire des cytokines» avec les immunotypes IT1, IT2 et IT3 comme des immunotypes faibles, intermédiaires et élevés. Cela suggère que deux IT indépendants TLR et TCR  peuvent coexister chez un même sujet. Nous évaluons actuellement les marqueurs génétiques sous-tendant ces IT avant de les valider dans une grande cohorte de patients atteints de MICI atteints d'une maladie légère à modérée ou grave.

En conclusion, ma thèse fournit des données suggérant que l'évaluation de la pharmacocinétique des biologiques pourrait aider, dès l’induction, à prédire comment un patient répondra à long terme. Parallèlement, ma thèse propose des avancées dans la compréhension de l'inter-variabilité de la réponse immunitaire, étape fondamentale pour l'identification de potentiels marqueurs génétiques sous-jacents à cette inter-variabilité de l'inflammation et, par extension, à la sévérité des MICI.

 

 

PRIX ALVARENGA DE PIAUHY 2020     

PRÉSENTATION DE Mme LE DrMaria RODRIGUES LEAL MOITINHO DE ALMEIDA            

LAURÉATE DU PRIX ALVARENGA DE PIAUHY 2020       

 par

St. LAUREYS (ULiège), membre associé  

Monsieur le Secrétaire perpétuel,

Mesdames, Messieurs en vos grades et qualités,

Chères et chers collègues et étudiants,

Au nom de l’Académie royale de Médecine de Belgique comme Président du jury, dont faisaient également partie les Professeurs Bernard Dan - Professeur de neurophysiologie et de neurologie du développement ULB et Stefan Constantinescu, Professeur à l’Université Catholique de Louvain - Institut de Duve et Président de la Fédération des Académies Européennes de Médecine, j’ai le grand plaisir d’annoncer que nous avons, à l’unanimité, octroyé, en mai 2021, le Prix Alvarenga de Piauhy 2020 à Madame Maria Rodrigues Leal Moitinho de Almeida (17-06-1989) de l’Université catholique de Louvain pour son mémoire original intitulé : « Fostering Hospital Resilience to Large-Scale Disasters. Lessons from a Tertiary Hospital’s Earthquake Response in Nepal ».

« Favoriser la résilience des hôpitaux face aux catastrophes à grande échelle. Leçons tirées de la réponse au tremblement de terre d'un hôpital tertiaire au Népal ».

Mme Maria Rodrigues a convaincu le jury de l’Académie avec son étude impressionnante dans une perspective d’organisation des soins et de la notion de résilience par rapport à la médecine de catastrophe d’un hôpital de référence. Nous trouvons que le sujet est très important, de grande actualité, et avec ces multiples implications humanitaires. La méthodologie de son travail était adéquate et le texte bien solide. Les réalisations et le CV de Maria Rodrigues sont de très haut niveau et sa présence comme éditeur et les nombreux travaux déjà réalisés nous ont impressionnés.

Nous sommes donc heureux de lui attribuer, avec toutes nos félicitations et à l’unanimité, le Prix annuel Alvarenga, de Piauhy (le Docteur Pedro Francisco Da Costa Alvarenga était membre honoraire de notre Compagnie, décédé à Lisbonne en 1883), Prix de 5.000 € décerné au meilleur mémoire ou à la meilleure œuvre en langue française, néerlandaise ou anglaise dont le sujet, au choix, traite d’une branche de la médecine.

Mme Maria Rodrigues Leal Moitinho de Almeida, je vous félicite et vous souhaite une très belle carrière, rempli d’épanouissement personnelle et je vous cède la parole. Encore bravo !

 ***

Fostering Hospital Resilience to Large-Scale Disasters. Lessons from a Tertiary Hospital's Earthquake Response in Nepal 

par

le Dr Maria Rodrigues Leal Moitinho de Almeida (ULB)   

Large-scale disasters overwhelm a community's capacity and typically require external assistance. With increasing threats from climate change, rapid population growth, suboptimal urbanization, and poverty, the human impact of large-scale disasters will likely increase. "Resilient hospitals" have been increasingly recognized as a critical element of disaster reduction. While various frameworks of hospital resilience have been proposed, they mostly emerged from pre-disaster considerations, and have not incorporated evidence from post-disaster impact on hospitals and resilience mechanisms. This work examines the impact of a high-magnitude earthquake on a tertiary hospital in Nepal, and explores its resilience mechanisms. Given inherent challenges in data collection in disaster settings, I combined quantitative data from routinely generated hospital records and qualitative data from semi-structured interviews with hospital staff. Sequential analyses were conducted using a combination of advanced statistical methods and mixed deductive and inductive coding for the qualitative data. Many of the injured who made it to the study hospital required surgical interventions and long hospitalizations. Being a tertiary hospital, it also received referrals of more severe cases, which posed additional strains. For six weeks, the average number of daily admissions decreased. During this period, the share of injury-related admissions was particularly high, and such admissions were particularly long. Admissions due to other conditions relatively decreased and were shorter than usual. We found that the hospital's resilience was highly dependent on emerging adaptations in addition to pre-existing conditions. Operational aspects were major influencers of hospital resilience. Since they were highly dependent on human behaviour, individual resilience played a major role, and we found that hospital staff were conditioned by senses of safety, meaningfulness, and belonging. Hospitals should prepare resources and plan for their known disaster risks, but should also be flexible to innovative adaptions to emerging, unforeseen challenges. Finally, challenges faced by hospital workers should not be undermined, and supporting them will increase hospital resilience.

 

PRIX MELSENS   

PRÉSENTATION DE Mme LE Dr Cristina PAVAN            

LAURÉATE DU PRIX MELSENS        

 par

M. LAMY, membre honoraire, 

remplacé par G. CASIMIR, Président 

Le Docteur Cristina Pavan, de nationalité italienne, âgée de 35 ans, est porteuse d’un Master en Chimie Pharmaceutique et Technologies puis d’un Doctorat en Sciences Pharmaceutiques et Biochimiques de l’Université de Turin. Elle a travaillé à la Faculté de Santé Publique de l’UCLouvain depuis 2011, durant son Master et son travail de thèse de Doctorat, chez le Professeur Dominique Lison à l’Institut de Recherche Expérimentale et Clinique et au Centre de Toxicologie et de Pharmacologie Appliquée de l’UCLouvain. Elle est actuellement Fellow de Recherche post-doctorale dans le Département de Chimie de l’Université de Turin et Collaboratrice Scientifique à la Faculté de Santé Publique de l’UCLouvain. Son Curriculum Scientifique est particulièrement brillant.
Dans l’ouvrage présenté pour le Prix Melsens, Cristina Pavan et ses collègues clarifient les structures chimiques de la surface des particules de silice qui sont responsables de l’activation des mécanismes toxiques de la silice. Ce travail est le résultat d’une recherche de longue haleine, ayant débuté il y a plus de dix ans, et d’une collaboration interdisciplinaire entre l’UCLouvain (pour la partie toxicologie) et l’Université de Turin (pour la partie chimie). Sept publications antérieures, dont Cristina Pavan a assuré la partie expérimentale et l’écriture, ont ouvert la voie à ce travail.
Des dizaines de millions de travailleurs sont exposés à des poussières de silice dans le monde. L’exposition à la silice cristalline libre est associée à plusieurs maladies respiratoires invalidantes comprenant la silicose, maladie reconnue d’origine professionnelle, le cancer bronchique, la broncho-pneumopathie chronique obstructive et des maladies auto-immunes. Malgré l’amélioration des mesures d’hygiène industrielle dans certains pays et la baisse régulière de mortalité due à la silice dans ces pays, les maladies associées à la silice restent un problème de santé majeur dans le monde. Outre l’extraction et le traitement des roches, de nouvelles sources d’exposition aux poussières de silice sont apparues, comme la fabrication d'éléments de cuisines et salles de bain en pierre artificielle, les sablages, les nanoparticules et autres, jusqu’à la fracturation hydraulique aux Etats Unis.
Le résultat des nombreuses études réalisées par Cristina Pavan et ses collègues clarifient les interactions qui s’exercent à la surface de la silice et montrent comment la silice exerce son effet toxique sur le poumon.

Selon les membres du jury, les Professeurs Vincent Haufroid, Eric Rompen et moi-même, l’ouvrage présenté par le Dr Pavan est d’un très haut niveau scientifique et est parfaitement dans la lignée de la philosophie du prix Melsens. Il ouvre des perspectives particulièrement intéressantes en toxicologie professionnelle et en santé publique.

 ***

NEARLY FREE SURFACE SILANOLS ARE THE CRITICAL MOLECULAR MOIETIES THAT INITIATE THE TOXICITY OF SILICA PARTICLES

par

Mme Christina PAVAN (UCLouvain)    

La silice (dioxyde de silicium, SiO2), principalement sous sa forme cristalline dont le quartz est la plus commune, est l’un des minéraux les plus répandus dans l’écorce terrestre, et un composant essentiel de nombreux produits industriels et de consommation quotidienne. Des dizaines de millions de travailleurs dans le monde sont exposés à des poussières de silice cristalline, ce qui est associé à un risque de maladies respiratoires invalidantes comme la silicose, la première pathologie historiquement reconnue comme d’origine professionnelle, mais également le cancer bronchique et des maladies auto-immunes.
Notre travail a identifié les caractéristiques physico-chimiques à la surface des particules de silice qui provoquent leur toxicité. Pendant des décennies, les chercheurs se sont demandé pourquoi certaines poussières de silice respirables étaient toxiques pour les poumons alors que d'autres étaient biologiquement moins actives. Nous avons démontré que des groupements très spécifiques à la surface des particules de silice, les « nearly free silanols » (NFS), représentent les déterminants moléculaires critiques qui déclenchent les réponses inflammatoires à l’origine de la toxicité des poussières de silice. Auparavant, on pensait que la dangerosité des poussières de silice reposait sur leur structure cristalline globale. Nous avons montré que ce n’est pas le caractère cristallin qui est la source de la toxicité, mais le broyage des silices cristallines qui génère une population de silanols réactifs. Ceci clarifie pourquoi seul le quartz broyé et sous forme de poussières est dangereux, et pourquoi certains processus de traitement des matières premières exposent les travailleurs à des poussières particulièrement réactives. En outre, des NFS existent également à la surface de certains types de silice amorphe qui se sont révélés être inflammatoires, ce qui modifie la perception antérieure que les silices amorphes seraient nécessairement peu toxiques parce que non-cristallines. Les NFS par leurs propriétés énergétiques endommagent les membranes cellulaires et initient ainsi les réponses pro-inflammatoires, notamment en activant l’inflammasome NLRP3 et la production d’interleukin-1. Cette découverte offre une nouvelle vision de la toxicité des poussières de silice, et ouvre une voie possible pour maitriser leurs dangers sur les lieux de travail. La découverte de l’activité des NFS pourrait aider au développement de tests toxicologiques prédictifs, mais également avoir des retombées applicatives, et donner une nouvelle inspiration pour expliquer les mécanismes moléculaires qui orchestrent les interactions entre les biomolécules et certains solides inorganiques.

 

PRIX CORNELIS-LEBEGUE ET ALEXANDRE STRAETMANS    

PRÉSENTATION DE Mme LE Dr Najla EL-HACHEM (ULiège)             

LAURÉATE DU PRIX CORNELIS-LEBEGUE ET ALEXANDRE STRAETMANS         

 par

Mme M. PICCART, membre associée  

Ce prix triennal est destiné à encourager l’étude et la guérison du cancer.
Au nom des membres du jury de ce prix, les professeurs Agnès Noel, Olivier Feron et moi-même, j’ai le privilège de vous présenter la lauréate – à savoir Madame Najla El Hachem, une biologiste cellulaire qui est chargée de recherche « FNRS » dans le laboratoire du Professeur Pierre Close au sein du centre GIGA de l’Université de Liège.
Originaire du Liban, elle a quitté son pays natal très tôt après un bachelor en biochimie et sciences de la vie. Arrivée en France en 2011, elle a d’abord obtenu un master en biologie cellulaire, physiologie et pathologie à l’Université Paris Descartes.
C’est au centre méditerranéen de médecine moléculaire de l’Université Sophia-Antipolis de Nice qu’elle a commencé à travailler sur le mélanome et complété un doctorat sur la biologie et pathologie des mélanocytes, le titre de sa thèse étant « Identification du rôle protumorigenique de l’ubiquitine protéine ligase HACE1 ».
Depuis 2017, Madame El Hachem a rejoint le laboratoire de Pierre Close qui mène des recherches internationalement reconnues dans le domaine des voies de signalisation utilisées par les cellules cancéreuses. La grande expertise de ce laboratoire sera mise à profit pour essayer de comprendre le rôle joué par la régulation imparfaite de la traduction de l’ARN messager en protéines, dans des modèles in vitro et in vivo de mélanome humain devenu résistant à des thérapies ciblées.
Le mélanome est une tumeur agressive, à très haut potentiel métastatique et dont l’incidence augmente dans le monde – elle terrifie moins les oncologues depuis le développement relativement récent de 2 armes thérapeutiques efficaces, qui ont supplanté des chimiothérapies toxiques et sans grand effet. D’une part, l’immunothérapie, sous forme de médicaments dirigés contre PD1 et CTLA4, induit des rémissions spectaculaires et de longue durée chez 30 à 40% des patients en désinhibant leur système immunitaire. D’autre part, des médicaments qui ciblent une voie de signalisation rendue hyperactive par des mutations du gène Braf rencontrées chez 1 patient sur 2. La grande frustration des oncologues médicaux est l’observation de résistance à ces médicaments super efficaces au bout de quelques mois de traitement seulement.
Comprendre les mécanismes à la base de cette résistance est le but du projet ambitieux de recherche soumis par Mme El Hachem. Des travaux préliminaires semblent incriminer des ARN de transfert dans les moyens utilisés par les cellules cancéreuses pour dérégler la traduction de l’ARN messager et conduire à la synthèse de protéines anormales.
Le jury a apprécié la construction soigneuse du projet de recherche, le recours à des technologies de pointe qui seront appliquées à des biopsies de mélanome humain en réponse ou en progression sous thérapies ciblées et la collaboration avec le Centre de Biologie du Cancer de la VIB à Louvain.
Nous adressons nos encouragements et félicitations à la lauréate. 

***

Reprogrammation de la traduction des ARN messagers au cours de la résistance acquise des mélanomes à la thérapie ciblée

par Najila EL-HACHEM (Laboratoire de signalisaation du cancer, GIGA-ULiège)

L'usage des thérapies ciblées dans le traitement des mélanomes reste limité par l'apparition rapide de résistance qui compromet l'efficacité du traitement à long terme. Divers mécanismes de résistance mis en place par les cellules de mélanome ont été mis en évidence. Ces découvertes suscitent le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques qui limitent l'émergence de résistance et améliore la survie des patients. Utilisées en combinaison aux thérapies ciblées, celles- ci s'avèrent très efficace pour limiter le développement des mélanomes. Au sein de notre laboratoire, nous avons récemment mis en en évidence un mécanisme fondamental d'adaptation des cellules de mélanomes par l'intermédiaire des ARNs de transfert et de la reprogrammation de la traduction protéiques, en faveur de protéines essentielles pour la survie des mélanomes résistants. Dans le cadre de ce projet, nous avons étudié de manière systématique les changements intervenant au niveau de la traduction protéique et des ARNs de transfert au cours de l'apparition de résistance dans les mélanomes humains. Nous avons combiné des expériences de séquençage des ARNs de transfert, de protéomique quantitative et des analyses bio-informatique des séquences ARNs messager traduit afin de découvrir de mécanismes sous-jacents à la reprogrammation de la traduction et à la résistance thérapeutique dans le mélanome. Des analyses intégratives de ces approches ont révélé l'importance d’une famille d’ARN de transfert et de leur enzyme régulateur dans les cellules résistantes. Des études d’expression chez les patients, combinées à des approches fonctionnelles dans des cellules dérivées de patients, nous ont permis de démontrer que les acteurs nouvellement identifiés jouent un rôle prépondérant dans l’acquisition du phénotype de résistance des mélanomes et représentent dès lors une vulnérabilité potentiellement exploitable dans le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement des mélanomes.

 

PRIX LESLIE GENTIL      

PRÉSENTATION DE Mme LE Dr Ievgenia PASTUSHENKO             

LAURÉATE DU PRIX LESLIE GENTIL        

 par

Ronald KRAMP, membre honoraire   

Le Prix Leslie Gentil est décerné pour la première fois. Il récompense une recherche clinique ou fondamentale en cancérologie de la peau et du mélanome, en particulier. Deux candidatures de très grande qualité ont été soumises à l'Académie pour le Prix 2021. Après une délibération en mode virtuel, le jury, composé des Professeurs del Marmol, Poumaye et de moi-même, a proposé à notre Compagnie d'attribuer le Prix Leslie Gentil à Madame Levgenia Pastushenko pour son mémoire intitulé : "Mechanisms of skin cancer progression, metastasis and resistance to therapy".

Madame Pastushenko a été proclamée « Médecin » en 2009 et « Docteure en sciences biomédicales » en 2014 à l'Université de Saragosse en Espagne. Elle est agréée spécialiste en dermatologie depuis 2014. En 2015, Madame Pastushenko entame des recherches fondamentales en cancérologie dans le Laboratoire du Professeur Cédric Blanpain à l'Université libre de Bruxelles, bénéficiant successivement d'une bourse Télévie du FNRS, d'une bourse clinique du FNRS et d'un mandat de la Fondation contre le Cancer.
Durant ces cinq années de recherche, Mme Pastushenko a mis en exergue un nouveau concept en mettant en évidence les étapes de transformation d'une cellule épithéliale en une cellule mésenchymateuse tumorale ainsi que le mécanisme génique sous-jacent, menant ainsi à d'intéressantes perspectives thérapeutiques.
Il s'agit d'avancées majeures dans la connaissance des cancers cutanés rapportées dans plusieurs publications récentes dont deux articles dans Nature. Madame Pastushenko en est la première auteure.
Mme Pastushenko a fait preuve d'une grande curiosité scientifique dès l'entame de sa carrière comme en témoignent ses publications initiales concernant des aspects anatomo-cliniques des cancers de la peau et du mélanome.
Cette carrière est un bel exemple de recherche translationnelle menée par une clinicienne – chercheuse dont l'avenir scientifique semble être des plus prometteurs.
Nous adressons nos félicitations les plus chaleureuses à la lauréate.      
                                                                                                          

*
*     *

MECHANISMS OF SKIN CANCER PROGRESSION, METASTASIS AND RESISTANCE TO THERAPY

par

Mme Iegenia PASTUSHENKO (ULB)     


Non-melanoma skin cancer is the most frequent type of cancer worldwide. One in five adults will develop skin cancer by the age of 70. The majority of non-melanoma skin cancers have good prognosis. However, up to 5% of patients with squamous cell carcinoma of the skin will develop metastasis and will eventually die as a consequence of the metastasis disease. During the last years, I focused my research on understanding the mechanism of squamous cell carcinoma progression, metastasis and therapy resistance. I showed that tumor cells are not homogeneous, and that the tumors are composed by subpopulations of tumor cells with different functions. I uncovered that tumor cells that exhibit an hybrid epithelial-to-mesenchymal transition (EMT)  phenotype (tumor cells that simultaneously express epithelial and mesenchymal markers), are responsible for the majority of the metastasis. I further uncovered that mutations in the gene called FAT1, one of the most frequently mutated genes in a wide range of cancer types, promote and stabilize this highly metastatic hybrid EMT phenotype and I discovered the precise molecular mechanisms regulating phenotype. I showed that loss of FAT1 promotes simultaneous activation of two opposite programs: an EMT program through CAMK2-SRC-YAP1 signaling pathway and an epithelial program through CAMK2-EZH2-SOX2 pathways, thus stabilizing tumor cells in hybrid EMT phenotype. Very importantly, based on these mechanistic discoveries, I identified drug resistance and vulnerabilities in FAT1-deficient tumors. I showed that FAT1 mutated cancers are resistant to EGFR inhibitors (drugs frequently used to treat metastatic squamous cell carcinomas), while they are sensitive to SRC-inhibitors (drugs used only for treatment of blood cancers). The results of this research have very important implications for our understanding of cancer biology, as well as have immediate applications for personalized treatment of patients with cancers harboring mutations in FAT1.

*

*     *

 

MÉDAILLE DE L'ACADÉMIE DANS LE CADRE DU PRIX LESLIE GENTIL      

M. le Dr Karras PANAGIOTIS 

Mémoire : "A developmental cellular hierarchy in melanoma uncouples growth and metastatic phenotypes".

 

                       PRÉSENTATION DE M. LE Dr PANAGIOTIS KARRAS       

par

      R. KRAMP, membre honoraire     

La Médaille de l'Académie est décernée à Monsieur Panagiottis Karras, Docteur en biologie moléculaire, pour son mémoire intitulé : « A developmental cellular hierarchy in melanoma uncouples growth and metastatic phenotypes » et rapportant des résultats novateurs observés dans un modèle murin reproduisant le mélanome.
Toutes nos félicitations à Monsieur Karras.

***

A DEVELOPMENTAL CELLULAR HIERARCHY IN MELANOMA UNCOUPLES GROWTH AND METASTATIC PHENOTYPES

par

le Dr Panagiotis KARRAS (VIB – KULeuven, Center for Cancer Biology, Leuven)

Melanoma is notorious for its high degree of intra-tumor heterogeneity (ITH), a feature associated with therapy resistance and poor clinical outcomes. ITH can have a genetic origin. Moreover, cancer cells with the same genome can switch back and forth between different phenotypic states, a phenomenon referred to as phenotype switching. Such changes result from microenvironmental cues and/or treatment-imposed selective pressures and are often driven by stochastic epigenetic and/or transcriptional fluctuations. Finally, the cancer stem cell model provides an additional explanation for the phenotypic and functional heterogeneity among cancer cells. The model posits that tumors are hierarchically organized into subpopulations of tumorigenic cancer stem cells (CSCs) and their non-tumorigenic progeny. It has been suggested that CSCs may drive tumor growth, metastasis and therapy resistance, making them attractive cancer targets. Although CSCs have been identified and extensively characterized in a number of solid and hematopoietic malignancies, the existence of Melanoma Stem Cells (MSCs) has been under ongoing debate mainly due to the lack of relevant pre-clinical models and unbiased high-throughput technologies that allow profiling of individual cells and their spatio-temporal mapping.
Our data demonstrate that the transcriptomic landscape of both mouse and human melanoma is richer than previously reported and it can be fully recapitulated in lesions arising in NRAS-mutant mice (Karras et al., under revision). Spontaneous melanoma tumours arising in mice carrying the Tyr::NrasQ61K/° allele and lacking p16INK4a (Ink4a) were collected and subjected to single-cell RNA sequencing (scRNA-seq). Cross-species analyses identified novel and evolutionarily conserved melanoma states, including a highly de-differentiated melanoma stem cell-like state (MSCs). This MSCs state bears similarity with the (pre-EMT) neural crest stem cell population, which is still in contact with the neural tube and sits at the apex of the neural crest lineage. This observation raised the possibility that this population of melanoma cells may be sitting at the top of a cellular hierarchy established in these melanoma lesions, and thereby function as MSCs. To test this possibility, an inducible multicolour lineage tracing approach based on to fate map at clonal density melanoma cells was used. Strikingly, clonal analyses coupled with proliferation kinetics and mathematical modelling provided strong evidence of a cellular hierarchy during melanoma growth. This behaviour was consistent with a proliferative hierarchy in which a stem cell-like population (S) expands stochastically through duplication giving rise to a progenitor cell state (P). The predicted frequency of the S population was broadly consistent with the proportion of the putative MSC population identified by scRNA-seq. Importantly, almost every single productive clone (in contrast to unproductive clones of < 5 cells) were in close contact with blood vessels, indicating that melanoma cells fueling primary tumor growth may localize preferentially to a perivascular niche. The NicheNet algorithm, an unbiased computational approach that predicts cell-to-cell communications by inferring ligand-receptor interactions from single-cell transcriptomic data, predicted crosstalk between endothelial cells and the putative melanoma MSC population. Particularly, NicheNet predicted that this crosstalk is mediated by the Dll4 (ligand) and Notch3 (receptor), which are expressed in endothelial cells and the MSCs, respectively. The existence of this pre-EMT NC cell state was further confirmed in human biopsies by performing single cell RNA seq in drug naïve melanoma patients, and spatially by immunostaining lesions from primary melanomas.
Interestingly, single cell profiling revealed a distinct melanoma state that exhibited mesenchymal-like (EMT) features. Unsupervised in silico analyses predicted the Prrx1 Transcription Factor (TF) as a putative driver of this state. Functional studies confirmed a role of PRRX1 in melanoma metastasis. Importantly, in vivo fate mapping demonstrated that PRRX1 melanoma cells were found to be preferentially located deep in the dermis, at the invading front, while once reaching distant organs they lose PRRX1 expression supporting an EMT continuum. This cell state may represent a potential population of metastatic initiating cells (MICs).
Altogether, these data suggest that melanoma growth is fueled by a population of MSCs population that accumulate around blood vessels whereas metastasis is presumably driven by a mesenchymal population of MIC.

 

 

 

 

 

 

 

                                                                                                                                                                                                                                                       (Applaudissements)

***

PRIX DUBOIS-BRIGUÉ 2020 POUR LA PATHOLOGIE TROPICALE    

PRÉSENTATION DE M. LE Dr G. CALJON

par

Jozef VERCRUYSSE (Président de la KAGB) 

remplacé par Georges CASIMIR (Président de l'ARMB)

Guy Caljon, as only candidate, received the price for his work on “Control of sleeping sickness and Leishmaniasis: from insect bite to effective treatment” for submission.  His work concentrates on the treatment against sleeping sickness and Leishmaniosis, and the role of innate immune responses on the pathological outcome of the diseases. Novel insights have been gained in the early immunological processes that underlie successful systemic colonization of the mammalian host following intradermal inoculation of trypanosomes by the infective bite of a tsetse fly. These recent findings revealed that parasites can co-opt host innate immune responses, i.e. neutrophil functions, for enhanced infection establishment. Conversely in Leishmaniosis, research on the only oral antileishmanial drug miltefosine resulted in unraveling the mechanisms of resistance that is linked to defective drug uptake. Very surprisingly, resistant parasites were found to significantly benefit from exposure to the drug, which strongly advocates for discontinued use of miltefosine in areas where treatment failure is on the rise. Continued research is aimed at obtaining (more) detailed information about the mechanism of action and drug targets. The antileishmanial leads are now further tested in combination treatments to move towards clinical evaluation in the very near future. For the antitrypanosomal leads there appears no immediate commitment to a new human African trypanosomosis drug development programme, but the discovered lead series will further be explored for African animal trypanosomoses.

***

Control of sleeping sickness and leishmaniasis: from an insect bite to effective treatment

par

le Dr Guy Caljon (UAantwerpen)

Laboratory of Microbiology, Parasitology and Hygiene (LMPH), University of Antwerp,

More than 1 billion people worldwide are affected by neglected tropical diseases, including various parasitic infections that start with the bite of a blood feeding insect. Two major tropical infectious diseases are sleeping sickness or African trypanosomiasis and leishmaniasis, which are transmitted by tsetse flies and sand flies, respectively. Current treatments have multiple limitations such as drug toxicity and an increasing risk of treatment failure. This highlights the need for new medicines or vaccines to tackle these diseases.

The team of Prof. Caljon at the Laboratory of Microbiology, Parasitology and Hygiene (LMPH) of the University of Antwerp aims to identify improved treatments by searching in a systematic manner for new active substances and by acquiring fundamental insights into the biology of the parasite and its interaction with the host. As a unique asset for the parasitology research at LMPH, a new insectarium was established harboring a sand fly colony and tsetse flies, enabling natural infections. Using the established tools, new insights were obtained in (i) the immunological responses in the skin following parasite transmission by an insect bite, (ii) the spread of resistance, (iii) progress in the challenging search for new drugs and (iv) the development of a new diagnostic test.

Although the skin is a natural barrier that should protect us, the studies of Caljon and colleagues showed that recruited neutrophils promote the initiation of trypanosome infections. Natural infection studies showed that mice with a low neutrophil count are surprisingly better protected. This work thus identified this innate immune cell as an important regulator of early infection. Ongoing studies are aimed at unraveling the underlying mechanisms, which could serve as a basis for new transmission-blocking interventions.

Transmission also appears to be strongly dependent on phenotypic properties of parasites, e.g. drug resistance. Since the spread of resistance is detrimental to effective treatment of patients, LMPH systematically evaluates the effect of resistance on transmissibility by the insect and infection of the mammalian host. These studies showed that the spread of paromomycin-resistant Leishmania poses a high risk. Conversely, resistance acquisition against the oral antileishmanial drug miltefosine, results in a profound loss of parasite fitness in the sand fly and vertebrate host. This may explain why these miltefosine-resistant parasites have only been recovered from HIV patients with a defective immune system. A very surprising finding is that these resistant parasites become drug dependent, where treatment sustains their survival in the host. Such studies are very informative to formulate recommendations for rational drug use and drug combinations to prevent the spread of resistance.

Two large studies in collaboration with DNDi (Drugs for Neglected Diseases initiative) and Ghent University have contributed to the discovery of new active substances against leishmaniasis and sleeping sickness. These compounds were found to be highly active and  selective both in vitro and in experimental animals. As a requisite for the treatment of sleeping sickness, the new compounds were found to be active across the blood / brain barrier. Given the major socio-economic impact of trypanosomiasis in animals, the new substances are currently being explored for veterinary use. For the most promising antileishmanial leads, DNDi is coordinating their evaluation in phase I clinical trials. Relevant for the follow-up of patients is the development of a new diagnostic test that can detect all major pathogenic Leishmania species with high sensitivity and specificity. The intention is to include this test as a "test of cure" in future clinical studies in East Africa and India.

 

BOURSE DUBOIS-BRIGUÉ 2020 POUR LA PATHOLOGIE TROPICALE    

PRÉSENTATION DE M. LE Dr N. GUMISIRIZA 

par

Jozef VERCRUYSSE (Président de la KAGB),

remplacé par Georges CASIMIR (Président de l'ARMB) 

The Dubois-Brigué scholarship

The jury unanimously considered to give the PhD scholorship to Nolbert Gumisiza for his  PhD thesis on “From Nodding syndrome to Onchocerciasis-Associated Epilepsy in Uganda: epidemiology, clinical characteristics, and management”
Nodding syndrome (NS) is a progressive neurological disorder that is characterized by episodes of periodic vertical head-nodding. The treatment and rehabilitation of persons with NS and other forms of epilepsy require specialised and/or trained human resources. The objective of the PhD is (1) to review the government’s planned strategy of decentralising treatment and care for persons with NS and other forms of epilepsy in northern Uganda, (2) To assess the extent to which these plans were implemented and (3) To generate ideas and strategies to improve the existing models for NS/epilepsy care. The study sites will be health facilities, selected from areas with a high prevalence of NS/epilepsy in northern Uganda.

***

FROM SPECIALIZED TO COMMUNITY-INTEGRATED TREATMENT AND CARE FOR PEOPLE WITH NODDING SYNDROME IN UGANDA

par

le Dr Nolbert GUMISIRIZA (UA --Kabale University Ouganda) 

 

 

 PRÉSENTATION DE MM. Les Drs S. POTELLE et B. URY      

   LAURÉATS DU PRIX CHRISTIAN COËRS 2020 FONDÉ A L'INITIATIVE DE SON ÉPOUSE Mme Micheline de MARNEFFE       

par

M. le Dr Gauthier REMICHE (Hôpital Erasme - ULB), Président  

Le Jury composé des Professeurs Bertrand Fontaine (expert international), Jean-Marie Maloteau, Eric Salmon et Pierre Vanderhaegen et sous la présidence du Professeur Gauthier Remiche a décidé d’attribuer le prix du Professeur Christian Coërs aux candidats Sven Potelle et Benoit Ury pour leur projet intitulé : « The role of transporter promiscuity in preventing neuromuscular disease ».

Plus particulièrement, le Professeur Bertrand Fontaine (Expert International) et le Professeur Gauthier Remiche (Président du Jury) ont estimé que le projet et le CV des candidats étaient d’un niveau satisfaisant par rapport au niveau d’exigence considéré, que l’équipe avec laquelle le projet allait se concrétiser avait les capacités à effectuer le travail considéré et que les ambitions du projet étaient en adéquation avec le montant du prix.

Sven Potelle est un lauréat d’origine française est affilié depuis 2018 à l’Institut Christian de Duve de l’Université Catholique de Louvain-la-Neuve dans le cadre d’un projet post-doctoral dédié à la physiopathologie des anomalies de la glycolysation en relation avec les maladies neuromusculaires.
Agé actuellement de 31 ans, il est détenteur d’un Master en Biologie Moléculaire et Cellulaire de l’Université de Lille et d’une Thèse de doctorat de l’école Ecole Doctorale Biologie-Santé de Lille. Il fait état d’une grande expertise de recherche fondamentale dans le domaine de la glycolysation et des modifications protéiques post-traductionnelles   Dans ce cadre, il est auteur de plusieurs publications internationales entre autres en tant que premier auteur.

Benoit Ury est un lauréat d’origine luxembourgoise est affilié depuis 2014 à Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales de l’Université Catholique de Louvain-la-Neuve dans le cadre d’un projet thèse de doctorat soutenue en 2020 avec succès.  Son projet s’intéresse précisément aux modifications post-traductionnelles dans les maladies neuromusculaires.
Ce chercheur âgé de 30 ans et est détenteur d’un Master Sciences Biomédicale et Pharmaceutique de l’Université Catholique de Louvain-la-Neuve. Il a été impliqué au premier chef dans une publication ayant trait aux mécanismes physiopathologiques relatifs à la glycosylation de l’α-dystroglycan dans les dystrophies musculaires congénitales (dystroglycanopathie).

Le projet de recherche fondamentale mené par ces deux lauréats brillants est très ciblé et s’effectue au sein d’une équipe ayant une large expertise dans le domaine. Il pose une question précise quant à un des maillons potentiellement essentiels dans la cascade physiopathologique d’une forme de dystrophie musculaire congénitale. Bien que très rares, ces affections ont la plupart du temps un pronostic très sévère et leurs mécanismes physiopathologiques sont encore en très grande partie incompris. Ceci souligne la pertinence tout à fait substantielle du projet.

***

The role of transporter promiscuity in preventing neuromuscular disease

par

les Drs Sven POTELLE et Benoit URY et Guido Bommer (UCLouvain)

 

                                                                  

Abstract

The glycoprotein α-dystroglycan helps to link the intracellular cytoskeleton to the extracellular matrix. A unique glycan structure attached to this protein is required for its interaction with extracellular matrix proteins such as laminin. Up to now, this is the only mammalian glycan known to contain ribitol phosphate groups. Enzymes in the Golgi apparatus use CDP-ribitol to incorporate ribitol phosphate into the glycan chain of α-dystroglycan. Since CDP-ribitol is synthesized in the cytoplasm, we hypothesized that an unknown transporter must be required for its import into the Golgi apparatus. We discovered that CDP-ribitol transport relies on the CMP-sialic acid transporter SLC35A1 and the transporter SLC35A4 in a redundant manner. These two transporters are closely related, but bulky residues in the predicted binding pocket of SLC35A4 limit its size. We hypothesized that the large binding pocket SLC35A1 might accommodate the bulky CMP-sialic acid and the smaller CDP-ribitol, whereas SLC35A4 might only accept CDP-ribitol. To test this, we expressed SLC35A1 with mutations in its binding pocket in SLC35A1 KO cell lines. When we restricted the binding site of SLC35A1 by introducing the bulky residues present in SLC35A4, the mutant transporter was unable to support sialylation of proteins in cells but still supported ribitol phosphorylation. This demonstrates that the size of the binding pocket determines the substrate specificity of SLC35A1, allowing a variety of cytosine nucleotide conjugates to be transported. The redundancy with SLC35A4 also explains why patients with SLC35A1 mutations do not show symptoms of α-dystroglycan deficiency.

 

 

 

 

PRIX DU PROFESSEUR CHRISTIAN COËRS 2020    

PRÉSENTATION DE M. LE Dr Maxime NACHIT            

LAURÉAT DU PRIX DU PROFESSEUR CHRISTIAN COËRS 2020    

 par

G. REMICHE (Hôpital Erasme - ULB), Président) 

Le Jury composé des Professeurs Bertrand Fontaine (expert international), Frédéric Lemaigre et Jean-Luc Balligand sous la présidence du Professeur Gauthier Remiche a décidé d’attribuer le prix du Professeur Christian Coërs au candidat Maxime Nachit pour son projet intitulé : « SARCONASH Project: exploring the role of skeletal muscle in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)».

Plus particulièrement, le Jury a estimé que le projet et le CV du étaient d’un niveau correspondant parfaitement au niveau d’exigence de ce Prix, que l’équipe avec laquelle le projet allait se concrétiser avait largement les capacités à effectuer le travail considéré et que les ambitions du projet étaient en adéquation avec le montant du prix.

Le laureat Maxime Nachit, médecin de formation, âgé de 29 ans, est actuellement doctorant dans l'équipe du Professeur Isabelle Leclercq (UCLouvain). Il étudie le rôle potentiel du muscle squelettique dans la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), une pathologie d'importance croissante dans nos populations. Son projet de thèse vise à décrire la myostéatose dans la NAFLD et la stéato-hépatite non-alcoolique (NASH), le mécanisme de cette myostéatose, ainsi que l'existence d'un potentiel axe muscle-foie dans la pathogénie de la NAFLD/NASH.
Dans ce cadre, il est auteur de plusieurs publications internationales, entre autres en tant que premier auteur, et récemment dans des revues internationales prestigieuses telles que« Journal of Hepatology » et « Journal of Cachexia Sarcopenia and Muscle ».
Au total, ce candidat démontre une productivité remarquable à ce stade de sa formation
(étudiant PhD), avec des manuscrits publiés ou en cours significatifs.
Le groupe des Professeurs Leclercq et Thissen au sein duquel le lauréat mène ses travaux a une expertise reconnue internationalement dans les domaines de la NAFLD et de la biologie musculaire, avec des collaborations et des subsides qui témoignent de leur importante renommée.

Le projet de recherche pointu est basé sur des fondamentaux solides dans une discipline novatrice et en développement. Il s’articule avec des pathologies réelles chez des patients et permettrait potentiellement également d’élargir les connaissances dans le domaine de l’interaction de la physiopathologie musculaire avec d’autres organes tels que le foie.

 ***

SARCONASH Project : exploring the role of skeletal muscle in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)

par

le Dr Maxime NACHIT (UCLouvain - KULeuven) Hôpital Erasme - ULB)

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), a condition generally seen as the hepatic manifestation of obesity and metabolic syndrome, is now the most common form of chronic liver disease. NAFLD reaches up to 25% of the adult population hence billons of people around the world. The incidence of NAFLD-related hepatic and extra-hepatic complications is continuously increasing, paralleling the rise of obesity prevalence worldwide. Between 20%-50% of NAFLD patients are expected to develop NASH (non-alcoholic steatohepatitis), an aggressive form of the disease carrying a risk of progression to cirrhosis, liver failure and hepatocellular cancer. Hence, NASH is anticipated to be the 1st cause of liver transplantation within the next few years. To date, there still no FDA-approved treatment for NASH.
A growing literature supports that structural alterations of skeletal muscles (i.e. sarcopenia and ectopic lipid deposition - aka “myosteatosis”) are associated with an increased risk of having NAFLD and, in NASH patients, to the severity of NASH-associated fibrosis. Our series of preclinical and clinical studies unraveled a highly specific and robust association between myosteatosis and the presence and regression of NASH, irrespectively of fibrosis severity. These observations trigger the exciting question of whether structural changes in the muscle compartment (e.g. quantity, composition, innervation, vascularization, etc.) could be causal factors - rather than epiphenomena - for NASH progression. For instance, such a muscle-to-liver axis could be directly mediated through myokines secretion and signaling and/or indirectly through perturbed muscle homeostasis. Those hypotheses are largely unexplored to date.
To this end, we performed an unbiased omics approach in skeletal muscles of our preclinical NAFLD models using mRNA-sequencing. The aim was to evaluate whether specific transcriptomic modifications occur in the muscles of animals that are progressing to NASH. Somewhat unexpectedly, a significant proportion of differentially expressed genes in mice with NASH were related to neurological alterations (e.g. SLC5a7, transporter mediating choline uptake for acetylcholine synthesis in cholinergic neurons, 17-fold downregulation and NETO2, transmembrane protein that modulate glutamate signaling, >3-fold downregulation). Accordingly, gene set-based analysis (e.g. KEGG database) revealed a strong enrichment of pathways associated with neurological diseases, such as Parkinson’s, Alzheimer’s and Huntington’s disease. These puzzling preliminary data suggest that significant neurological alterations occur in skeletal muscles of mice with NASH. A limitation of this bulk (i.e. the whole muscle tissue) RNAseq approach is the inability to distinguish the transcriptomic changes ongoing at the cell population level (i.e. myocytes, but also immune, endothelial, Schwann cells etc.). Our translational aim now is to evaluate transcriptomic changes at the cellular level in skeletal muscles of patients with NASH, prospectively recruited from our NAFLD clinic. To this end, we will perform a single-cell RNAseq approach which will be funded thanks to the generous support of Pr. Christian Coërs grant. We expect that this analysis will shed light on novel pathophysiological mechanism ongoing in skeletal muscles of patients with NASH, with the ultimate hope of unravelling new therapeutic targets for NASH treatment and prevention.
 

PRIX SANTKIN 2020  

PRÉSENTATION DE Mmes les Drs E. DELHAYE et S. VANDEPITTE           

LAURÉATES DU PRIX SANTKIN 2020      

 par

Gustave MOONEN, membre titulaire   

Le Prix Santkin, créé en 2012, est un Prix biennal destiné à couronner et/ou à subventionner la recherche concernant la maladie d’Alzheimer et plus particulièrement concernant soit les aspects psychosociaux de la maladie soit le diagnostic ou le traitement de la maladie. Pour la période 2018-2019, ce sont les aspects psychosociaux de la maladie qui étaient le thème retenu.
C’est la ligue Alzheimer, représentée ici par sa Présidente Madame Henry, qui est à l’initiative du prix et en est le mécène. Le Prix est bicommunautaire et le jury est désigné par les deux Académies de Médecine l’ARMB et la KAGB.
Pour la période dont question, l’Académie royale de Médecine de Belgique désignait le Président, en l’occurrence moi-même. La Koninklijke Academie voor Geneeskunde van België désignait quant à elle le secrétaire de ce jury à savoir le Professeur Franz Buntinx. Les autres membres étaient les Professeurs Maloteaux et Laureys pour l’ARMB et Dubois et Sabbe pour l’ARMB.
J’ajouterai enfin qu’il s’agit d’un prix de 10.000,00 euros, 8.000 de subvention de recherches et 2.000 pour le chercheur à titre personnel.
Deux candidatures ont été soumises au jury d’une part par Madame Emma Delhaye de l’Université de Liège et de l’autre par Madame Sophie Vandepitte de l’Université de Gand. Si je devais résumer à l’extrême les travaux soumis, je dirais que Madame Vandepitte s’est consacrée aux aspects sociaux de la maladie et Madame Delhaye aux aspects neuropsychologiques.
Le jury a considéré que dans des registres certes différents mais complémentaires, les deux candidates ont fait preuve de grand talent et, ainsi que le prévoit explicitement le règlement du prix, il a considéré qu’elles devaient toutes deux être lauréates.
Madame Vandepitte sera proclamée prochainement lors de la séance de remise des Prix de la KAGB et il m’incombe ici et maintenant de présenter Madame Emma Delhaye. Madame Delhaye est chargée de recherches du FNRS au centre de recherches du cyclotron de l’Université de Liège et actuellement en séjour postdoctoral à l’Université de Lisbonne. Elle a obtenu en 2014 un master et en 2019 un doctorat en psychologie à l’Université de Liège où elle travaille sous la direction des Professeurs Christine Bastin et Eric Salmon. Elle a fait des séjours de recherches à l’Université de Pensylvanie et à l’Université de Toulouse. Elle est auteure ou co-auteure d’une quinzaine d’articles de haut niveau dont plus de dix fois première auteure.
Madame Delhaye vous parlera dans un instant de sa recherche qui porte sur le trouble le plus constant et souvent le plus précoce de la maladie d’Alzheimer à savoir l’atteinte de la mémoire épisodique, cette dégradation de la capacité à se rappeler des évènements personnellement vécus antérieurement qui implique donc de reconnaître des informations déjà rencontrées.
La maladie décrite il y a 115 ans par Aloys Alzheimer, vit une révolution complexe. Certes convient-il de rappeler les fondements à savoir la sémiologie et la neuropathologie, mais plusieurs progrès sont récents : la description à côté de la forme classique mnésique de formes plus rares l’apraxie primaire progressive de type logopénique, l’atrophie corticale postérieure de Benson qui est la forme visuelle mais aussi une forme comportementale frontale et même dans certains cas un syndrome corticobasal.
Raffinements sémiologiques donc mais aussi progrès de la neuropsychologie, de la génétique et de l’imagerie avec désormais la possibilité voir dans le cerveau des patients vivants tant l’amyloïde que la protéine tau et enfin, last but not least, l’apparition de possibles traitements DMT, disease modifying treatments, qui permettront au moins de stabiliser les formes précoces voire précliniques de l’affection.
Sans entrer dans les controverses, par exemple à propos de l’Aducanumab ou de l’effet toxique pour les uns, trophiques pour les autre du peptide beta-amyloïde 1 - 42, je pense que l’on peut et doit dire que s’annonce une nouvelle ère, en fait le début de l’ère thérapeutique de la maladie d’Alzheimer qui sera fondée sur un diagnostic précoce, dont parlera la lauréate, appuyé par des biomarqueurs fiables et utilisera des bio-traitements personnalisés et hautement spécifiques.
Cela n’est possible que par la recherche et je rends hommage à la ligue Alzheimer qui l’a parfaitement compris.

***

LA CAPACITÉ D'UNIFICATION EN MÉMOIRE ÉPISODIQUE CHEZ DES PATIENTS SE TROUVANT À UN STADE PRÉCOCE DE LA MALADIE D’ALZHEIMER

par

Mme le Dr Emma DELHAYE (ULiège)

L’un des troubles apparaissant le plus tôt dans le décours de la maladie d’Alzheimer concerne la mémoire épisodique. Les patients atteints d’une maladie d’Alzheimer souffrent en effet d’une dégradation de leur capacité à rappeler des événements personnellement vécus par le passé, ainsi que de difficultés à reconnaître des informations déjà rencontrées. Ces troubles sont particulièrement marqués lorsqu’on évalue la capacité de ces patients à rappeler, ou même à reconnaitre, des associations entre plusieurs informations. Pourtant, cette capacité est nécessaire à la formation d’un souvenir épisodique.
La recherche présentée dans le cadre du Prix Santkin 2020 est issue de mes travaux de thèse (2015-2018), visant à une compréhension plus approfondie des troubles de la mémoire épisodique observés dans le décours de la maladie d’Alzheimer.
Ma recherche a porté sur la capacité d’unification en mémoire épisodique chez des patients se trouvant à un stade très précoce de la maladie d’Alzheimer. L’unification consiste à apprendre les associations entre plusieurs informations (par exemple, « la chemise que je portais ce jour-là était bleue ») sous la forme d’un tout, d’une entité unique intégrée (« il s’agissait de ma chemise bleue »). Cette stratégie d’encodage des informations en mémoire épisodique a déjà permis d’améliorer la mémoire de patients présentant des difficultés mnésiques, comme des patients amnésiques suite à une lésion sélective de l’hippocampe. L’unification aurait en effet pour avantage de favoriser la reconnaissance sur base d’un sentiment de familiarité, généralement préservé dans ces groupes de patients. Nous avons dès lors développé cette ligne de recherche avec pour objectif d’améliorer les capacités de mémoire épisodique de patients souffrant d’une maladie d’Alzheimer à un stade léger.
En outre, cette capacité d’unification semble dépendre d’une région du cerveau se trouvant au sein du lobe temporal interne, le cortex périrhinal, faisant partie des régions cérébrales touchées en premier lieu par la neuropathologie de la maladie d’Alzheimer. Le but de ma recherche a donc également été de déterminer si les patients souffrant d’une maladie d’Alzheimer seraient capable de bénéficier de l’unification malgré cette atrophie précoce du cortex périrhinal, ou si, en cas de neuropathologie déjà avancée, cela les empêcherait de mettre en place ce mécanisme, et ainsi de bénéficier de la stratégie d’unification.
Montrer que l’unification permet à des patients présentant un profil de maladie d’Alzheimer à un stade léger, ou même à un stade prodromal, d’améliorer leur mémoire associative, nécessaire à la mémoire épisodique, présenterait en effet un intérêt clinique significatif en termes de revalidation.
Ainsi, ma recherche a permis de mettre en évidence trois résultats principaux sur cette question. L’unification permet d’améliorer la performance en mémoire associative de patients souffrant d'une maladie d’Alzheimer à un stade léger ; toutefois, cette amélioration ne leur permet pas d'égaler les performances mnésiques de personnes âgées saines. Une possibilité semble être que la difficulté principale de ces patients pour bénéficier de l’unification soit la capacité à se créer une représentation perceptive complexe et intégrée lors de l’encodage en mémoire de ces informations. Enfin, à la fois la capacité de ces patients de former une représentation perceptive intégrée, et leur capacité à reconnaître ensuite des associations unifiées, sont associées à l‘intégrité du cortex périrhinal. Ce résultat corrobore ainsi les hypothèses actuelles d’une implication du cortex périrhinal dans la stratégie d’unification. Ces résultats ont été intégrés par notre équipe dans une proposition de cadre théorique visant à fournir une architecture neurocognitive actualisée du fonctionnement mnésique humain.

Pour aller plus loin :

Bastin, C., Besson, G., Simon, J., Delhaye, E., Geurten, M., Willems, S., & Salmon, E. (2019). An Integrative Memory Model (IMeMo). Behavioral and Brain Sciences, 42,  doi:10.1017/S0140525X19000621.

Delhaye, E., Bahri, M. A., Salmon, E., & Bastin, C. (2019). Impaired perceptual integration and memory for unitized representations are associated with perirhinal cortex atrophy in Alzheimer’s disease. Neurobiology of Aging, 73, 135-144. doi: /10.1016/j.neurobiolaging.2018.09.021.
Delhaye, E.*, Folville, A.*, Simoes Loureiro, I., Lefebvre, L., Salmon, E., & Bastin, C. (2019). Do Alzheimer's Disease Patients Benefit From Prior-Knowledge in Associative Recognition Memory? Journal of the International Neuropsychological Society, 25(4), 443-452, doi:10.1017/S1355617718001212. * Equal contribution.
Delhaye, E., Mechanic-Hamilton, D., Saad, L., Das, S. R., Wisse, L. E. M., Yushkevich, P. A., Wolk, D. A.*, & Bastin, C*. (2019). Associative memory for conceptually unitized word pairs in Mild Cognitive Impairment is related to the volume of the perirhinal cortex. Hippocampus, 29(7), 630-638, doi:1002/hipo.23063.

PRIX ET CRÉDIT DE RECHERCHE DE LA FONDATION BEKALES 2020    

PRÉSENTATION DE Mme LE Dr S. MORRA           

LAURÉATE DU CRÉDIT DE RECHERCHE DE LA FONDATION BEKALES 2020      

 par

M.  J.-L. VANDENBOSSCHE (Président) (ULB), les Prs J.-L. BALLIGAND (UCL), J.-L. VINCENT (ULB), J. MELIN (UCL), et A. SCHEEN (ULiège)

Le jury composé des Prs Jean-Luc Balligand,  Jacques Melin,  André Scheen, Jean-Louis Vincent et  Jean-Luc Vandenbossche (président), a octroyé  le Prix de la Fondation Bekales 2020 à Monsieur Martin Chaumont, pour l’ensemble des travaux constituant son mémoire intitulé : «Last generation electronic cigarettes vaping in tobacco smokers and heavy vapers: cardiovascular and respiratory insights ».

Le Crédit de recherche de cette même fondation fut attribué à Madame Sofia Morra, pour son projet de recherche intitulé « Ballistocardiography and seismocardiography: remote monitoring of cardiac function in patients with ischemic heart failure before and after optimal medical care »

Le Docteur Sofia Morra: âgée de 31 ans, est diplomée médecin de l’Université de Padoue en 2015, clinicienne-chercheuse doctorante  au laboratoire de recherches cardio-vasculaires de l’ hôpital Erasme, disposant d’ un mandat d'Aspirant FNRS; son projet de recherche constitue une approche prometteuse pour le suivi non-invasif de patients cardiaques, y compris par télémédecine, pertinente pour la santé publique; le projet contribuera à la validation clinique de la technique de ballistocardiographie et de seismocardiographie  dans le contexte de la surveillance à distance de l’ énergie cinétique cardiaque mesurée par ces deux techniques chez des patients présentant une insuffisance cardiaque ischémique post syndrome coronaire aigu.

Ce projet a également obtenu l’ unanimité du jury, en raison de l’ originalité du thème, de la qualité des travaux déjà réalisés, et des potentialités d’applications thérapeutiques.

 ***

Ballistocardiography and Seismocardiography: remote monitoring of cardiac function in patients with ischemic heart failure before and after optimal medical care

par

le Dr Sofia MORRA (ULB)  

The Académie Royale de Médecine granted 25.000 euros for the project entitled “Ballistocardiography and Seismocardiography: remote monitoring of cardiac function in patients with ischemic heart failure before and after optimal medical care”, which is being carried out in the Cardiology Department of the Erasme hospital since 2019.

Background

This project focused on the clinical utility of the ballistocardiography and seismocardiography for the remote monitoring of heart failure condition of ischemic origin. Heart failure is a pandemic disease affecting 26 million people worldwide and an escalating health problem. Despite diagnostic and therapeutic strategies improvements, mortality and morbidity still remain unacceptably high. Ischæmic disease accounts for 40% of HF etiologies. Ballistocardiography and seismocardiography are noninvasive devices providing information on the strength of heart contraction by recording the kinetic energy generated by myocardial contraction at each cardiac cycle. The first aim of this project was to determine whether the kinetic energy computed from BCG and SCG signals can detect improvements in the mechanical cardiac performance in patients with ischæmic heart failure after optimal medical therapy. However, before applying this technology to patients suffering from heart failure, it is mandatory to validate the potential of this technique to detect changes in myocardial contractility occurring during an acute ischemic event.

Methods and results

Thus, the clinical study focused on heart failure patients is preceded by an experimental validation study. This latter was an experimental animal model for acute coronary syndrome including 21 swine which underwent 90 minutes myocardial ischemia induced by percutaneous occlusion of the proximal left anterior descending coronary artery and subsequent revascularization. Systemic blood pressure was continuously recorded invasively through high fidelity catheters. Seismocardiography was recorded before coronary occlusion, immediately and 80 min after coronary occlusion, immediately and 60 min after coronary reperfusion and the cardiac kinetic energy was automatically computed at each timepoints. Echocardiography was performed at the baseline and after revascularization and the left ventricle ejection fraction along with regional left ventricle wall abnormalities were evaluated.

The results showed that upon coronary occlusion, the kinetic energy produced at each cardiac contraction drastically dropped compared to a normal inotropic state and does not improve upon coronary reperfusion, along with systemic blood pressures and the left ventricle ejection fraction. Also, the kinetic energy is significantly correlated to the systemic blood pressure.

Conclusions and perspectives

In this very context of experimental acute coronary syndrome, the kinetic energy computed using this renewed technology provides reliable information on left ventricle contractile dysfunction and its effects on the downstream circulation. This technique may provide information on the cardiac contractile status expressed in term of kinetic energyduring an acute coronary syndrome.

This automatic system may empower health care providers and patients suffering from heart failure to remotely monitor cardiovascular status in the near future.

The results of this investigation made the object of an original paper, recently accepted for publication in an international journal of cardiovascular disease.

 

 

 

 

PRIX ET CRÉDIT DE RECHERCHE DE LA FONDATION BEKALES 2020    

PRÉSENTATION DE M. LE Dr M. CHAUMONT          

LAURÉAT DU PRIX DE RECHERCHE DE LA FONDATION BEKALES 2020      

 par

M.  J.-L. VANDENBOSSCHE (ULB), Président, les Prs J.-L. BALLIGAND (UCL), J.-L. VINCENT (ULB), J. MELIN (UCL), et A. SCHEEN (ULiège)

Le jury composé des Prs Jean-Luc Balligand,  Jacques Melin,  André Scheen, Jean-Louis Vincent et  Jean-Luc Vandenbossche (président), a octroyé  le Prix de la Fondation Bekales 2020 à Monsieur Martin Chaumont, pour l’ensemble des travaux constituant son mémoire intitulé : «Last generation electronic cigarettes vaping in tobacco smokers and heavy vapers: cardiovascular and respiratory insights ».

Le Crédit de recherchede cette même fondation fut attribué à Madame Sofia Morra, pour son projet de recherche intitulé « Ballistocardiography and seismocardiography: remote monitoring of cardiac function in patients with ischemic heart failure before and after optimal medical care »

Le Docteur Martin Chaumont, âgé de  33 ans, diplômé médecin  de l’  Université Libre de Bruxelles en 2012, est  research fellow et doctorant de 2016 à 2020 à l’hôpital Erasme, service de cardiologie et à l’institut de recherche translationnelle en sciences cardio-vasculaires et respiratoires de l’ULB.

Son travail dans le domaine  des effets cardio-vasculaires et pulmonaires de l’ utilisation de la cigarette électronique a recueilli l’ unanimité du jury, en raison de la qualité des travaux réalisés et déjà publiés dans des revues internationales, mettant en évidence pour la première fois, des effets toxiques sur l’ épithelium respiratoire, pouvant à long terme avoir des répercussions sur la pathogenèse de pneumopathies chroniques, et d’ atteintes vasculaires. Ce travail est particulièrement pertinent en terme de santé publique, vu l’ utilisation croissante et massive de la cigarette électronique.

 ***

LAST GENERATION ELECTRONIC CIGARETTES VAPING IN TOBACCO SMOKERS AND HEAVY VAPERS : CARDIOVASCULAR AND RESPIRATORY INSIGHTS 

par

le Dr Martin CHAUMONT (ULB) 

Introduction : Les cigarettes électroniques (e-cigarettes) aérosolisent un liquide (i.e., “e-liquide”) composé de propylène glycol et de glycérol, d'arômes et le plus souvent de nicotine. Cet aérosol hygroscopique et hyperosmolaire se dépose dans les petites voies aériennes. A haute température, le propylène glycol et le glycérol peuvent subir une combustion partielle au lieu d'une vaporisation pure, ce qui conduit à la production de dérivés carbonylés. Ces derniers produits ont une toxicité cardiorespiratoire bien documentée. On ignore si ce dépôt d’aérosol au niveau pulmonaire peut déclencher une inflammation pulmonaire et perturber les échanges gazeux alvéolaires. On ignore également si la transition de cet aérosol des poumons vers la circulation sanguine induit des altérations micro- et macro-vasculaires. Par ailleurs, comme le propylène glycol et le glycérol sont de petites molécules hydrophiles qui traversent rapidement l'épithélium pulmonaire, l'arrêt à court terme du vapotage chez les utilisateurs réguliers pourrait éliminer ce dépôt pulmonaire et inverser la toxicité cardio-respiratoire potentiellement induite par le vapotage.

Méthodes : Nous avons évalué les effets aigus du vapotage à haute puissance du propylène glycol et du glycérol avec et sans nicotine et leurs réversibilités sur différents marqueurs des fonctions cardiovasculaires et respiratoires. Ces paramètres ont été investigués chez 25 jeunes fumeurs occasionnels (groupe des fumeurs sains) et chez 30 utilisateurs intensifs d’e-cigarettes (groupe des vapoteurs) dans deux études randomisées simple-aveugles et croisées. Les effets aigus du vapotage sans nicotine ont également été évalués chez 24 patients avec un lourd passé tabagique, suspects d’une maladie coronarienne (groupe des fumeurs malades), sur ces mêmes paramètres dans une étude ouverte parallèle et randomisée. Nous avons, par ailleurs, démontré dans deux enquêtes en ligne que l’exposition à l’e-cigarette utilisée dans nos études était comparable à celle pratiquée dans la communauté des vapoteurs utilisant un équipement de dernière génération.

Résultats et conclusions : Au niveau cardiovasculaire, nos données ont montré que le vapotage sans nicotine n’a pas modifié les paramètres testés dans les trois populations investiguées. En revanche, le vapotage nicotiné a perturbé la fonction microcirculatoire dépendante de l’endothélium et a augmenté la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la rigidité artérielle et le stress oxydatif. Dans le groupe des vapoteurs, un bref arrêt du vapotage nicotiné a diminué la fréquence cardiaque de base. Vingt pour cent des utilisateurs en Belgique vapotent sans nicotine lorsqu'ils se sèvrent du tabac, cela pourrait réduire leur risque cardiovasculaire par rapport à la poursuite du vapotage nicotiné ou du tabagisme. Au niveau respiratoire, tant chez les fumeurs que chez les vapoteurs, le vapotage à haute puissance, indépendamment de la nicotine, a induit des lésions épithéliales des petites voies aériennes et une diminution des pressions partielles transcutanées en oxygène. Ces conditions de vapotages intenses ont également provoqué une diminution de la pression partielle artérielle en oxygène chez les fumeurs malades, vraisemblablement en raison de perturbations des échanges gazeux pulmonaires. D'autres études seront nécessaires pour identifier les conséquences potentielles à long terme de l'utilisation de l’e-cigarette sur la pathogenèse des maladies cardiorespiratoires. Les e-cigarettes à haute puissance, avec ou sans nicotine, devraient être utilisées avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire jusqu'à ce que de nouvelles données sur leur toxicité cardiorespiratoire à long terme soient disponibles.

 

 

 

 

PRÉSENTATION DE M. LE Dr L. WILLEMS
LAURÉAT DU CRÉDIT DE RECHERCHE DE LA FONDATION BEKALES

par

Mme D. BRON, membre titulaire

La Bourse de recherche, d’un montant de 25.000 €,  a été octroyée au Dr Sc. Luc Willems avec un projet qui s’intitule : How retroviral ribonucleic acid can induce adult T-cell leukemia without inducing an immune response.  Le Pr L. Willems est bien connu à l'Académie, Professeur à l’ULiège et directeur de recherche FNRS au Département GxABT du GIGA Cancer – Cellular & Molecular Epigenetics. Il est reconnu internationalement pour ses travaux sur les leucémies viro-induites Il va également vous présenter son projet en cinq minutes.

*
*     *

 

HOW RETROVIRAL RIBONUCLEID ACIDS CAN INDUCE ADULT T-CELL LEUKEMIA WITHOUT INDUCING AN IMMUNE REPONSES

par

le Dr Luc WILLEMS (ULiège)

Certains virus expriment des microARNs qui ciblent des transcrits cellulaires tandis que d'autres produisent des longs ARNs non codants qui modulent les mécanismes épigénétiques. En raison de l'absence de protéines virales, ces stratégies basées sur les acides ribonucléiques affectent le transcriptome de la cellule hôte sans induire de réponse immunitaire.  Ce projet s'intéresse aux mécanismes associés à l'ARN HBZ exprimé par le virus de la leucémie humaine à cellules T (HTLV-1). Ce rétrovirus est responsable de leucémies et de lymphomes dont le pronostic est très défavorable. Cette maladie dénommée ATLL (Adult T cell leukemia lymphoma) est très souvent mal diagnostiquée. Les estimations les plus récentes montrent qu'environ 20 millions de personnes sont infectées par le virus HTLV-1 dans le monde.  La durée de survie moyenne après diagnostic avoisine 8-10 mois, respectivement, pour les formes lymphomes et leucémie aiguë. Actuellement, aucune thérapie satisfaisante n'est malheureusement disponible. Bien qu'efficace, la transplantation de cellules hématopoïétiques est très souvent hasardeuse et la chimiothérapie souffre de rechutes quasi systématiques. 
Un des soucis majeurs est la persistance du virus qui s'intègre de manière stable dans des lymphocytes réservoirs apparemment sans exprimer de protéines virales. Récemment, nous avons mis en évidence un mécanisme qui repose non pas sur des protéines virales mais sur des ARNs non-codants (Gillet et al 2016, PLoS Pathogens 12: e1005588; Gazon et al, 2018, Frontiers in Microbiology 8:2684; Safari et al 2020, PLoS Pathogens 16: e1008502; Gazon et al, 2020, Blood Advances 4:5574).    
A l'inverse des autres transcrits viraux, l'ARN HBZ est exprimé dans les cellules T primaires isolés de patients infectés par HTLV-1. Bien qu'il puisse être traduit, l'ARN HBZ est principalement localisé dans le noyau suggérant un rôle épigénétique. Un mutant de l'ARN HBZ dépourvu de codon d'initiation de la traduction promeut la prolifération cellulaire, révélant ainsi une propriété oncogène. Nos données préliminaires montrent que l'ARN HBZ interagit spécifiquement avec l'histone méthyltransférase EZH2 du complexe répresseur Polycomb 2 (PRC2), s'associe avec la chromatine et dissocie le complexe EZH2/HOTAIR. Le but du projet est de caractériser les mécanismes épigénétiques associés avec l'acide ribonucléique HBZ. 
La compréhension des mécanismes de leucémogenèse induits par les ARNs non-codants des rétrovirus ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques. Ainsi, il est possible d'inhiber les interactions de l'ARN HBZ avec la chromatine en utilisant par exemple des acides nucléiques peptidiques.


*
*     *

 

PRÉSENTATION DE M. LE Dr B. STAMATOPOULOS 

LAURÉAT DU CRÉDIT DE RECHERCHE DE LA FONDATION BEKALES

par

Mme D. BRON, membre titulaire

Monsieur le Secrétaire général,
Monsieur le Président,
Chers collègues, Chers amis,

La Fondation Bekales, sous l’égide de l’ARMB, à la vocation de promouvoir la recherche en Cardiologie et en Hématologie et octroie depuis plus de 30 ans, d’une part, une bourse de recherche et, d’autre part, un prix qui récompense un travail original dans ces domaines, chez un chercheur de moins de 40 ans qui poursuit ses recherches en Belgique. La Fondation Bekales a été créée il y a plus de 30 ans, grâce à la générosité d’une famille belgo-suisse et a toujours été orchestrée par Mr A. Schaller et le Pr Roland Bernard qui nous a malheureusement quittés il y a quatre ans. Il est remplacé par le Pr Vandenbossche (section cardiologie) et moi-même comme présidente.                      
Cette année, le thème était la leucémie et un jury de quatre  experts - dont j’ai été exclue pour conflit d’intérêt -  s’est réuni pour analyser les dossiers et je remercie à cette occasion, les professeurs Sophie Lucas (UCLouvain), Etienne Thiry (ULiège) et Miikka Vikkula (UCLouvain) qui ont fait ce travail de sélection toujours difficile et frustrant, face à des dossiers  de qualité. Mais c’est à l’unanimité que deux des candidats ont été retenus.
Au nom des membres du jury et des membres Fondateurs de la Fondation Bekales, je félicite chaleureusement les candidats pour leurs recherches dans un domaine qui m’est cher !
Le Prix de la Fondation Bekalès (10.000€) été octroyé au Dr Sc. B. Stamatopoulous de l’ULB, pour ses recherches sur les mutations des gènes des immunoglobulines dans la leucémie lymphoïde chronique(LLC). Je lui laisserai le podium dans une minute pour vous expliquer son travail. Le Dr B. Stamatopoulos est Post Doc au laboratoire de thérapie cell. du Dr Sc. L. Lagneaux de l’ULB. Il est PhD  de la faculté des sciences de l’ULB et aujourd’hui Chargé de cours à l ULB.  Elève brillant, son parcours est jalonné de nombreux prix (dont le Prix Mc Kinsey). Il réalisera un séjour post doctoral à Oxford (UK)  dans le laboratoire du Pr Anna Schuh (Oxford Molecular Diagnosic Cnter) grâce à un mandat FNRS/TELEVIE, d’où sont issues les recherches scientifiques fondamentales intitulées The Light chain IgLV3-21 defines a new prognostic group in CLL pour lesquelles il reçoit aujourd’hui le Prix.

***

THE LIGHT CHAIN IgLV3-21 DEFINES A NEW POOR PROGNOSTIC SUBGROUP IN CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA : RESULTS OF A MULTICENTER STUDY

par

le Dr Basile STAMATOPOULOS (ULB – Bordet)

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est la plus fréquente des leucémies qui touchent le monde occidental. Cette pathologie résulte de l’accumulation progressive de globules blancs leucémiques (des lymphocytes B) qui finissent par envahir la moelle, le sang et les ganglions. Bien que de nouveaux traitements ont été découverts ces dernières années, la LLC reste encore souvent incurable chez de nombreux patients.

Une des principales caractéristiques de cette pathologie réside dans l’hétérogénéité de son évolution: certains patients présentent, en effet, une évolution rapide de la maladie et nécessitent une intervention thérapeutique d’urgence et, d’autres patients présentent une évolution beaucoup plus lente pouvant durer une vingtaine d’années. Il est donc primordial de savoir à quel type d’évolution le patient sera confronté afin d’adapter au mieux le suivi de la maladie et la précocité ou non du traitement.

Les cellules leucémiques portent toutes des anticorps de surface, aussi appelé immunoglobulines (Ig) de surface ou récepteur de la cellule B (BCR). Cette Ig joue un rôle clé dans la manière qu’a la cellule d’interagir avec son microenvironnement et dans sa sélection. On sait par exemple que 30% des patients présentent des BCR très similaires, voire identiques, suggérant que les clones leucémiques ont été sélectionnés en réponse à un stimulus commun. Les Ig de surfaces sont composées de 2 chaines légères et 2 chaines lourdes. Le statut mutationnel des chaines lourdes est déjà utilisé depuis 20 ans pour prédire l’évolution de la maladie : les patients ayant plus de 2% de mutations sont considérés comme « hypermutés » et ont un pronostic plus favorable tandis qu’un statut « non-hypermuté » est quant à lui associé à une LLC beaucoup plus agressive.

Les chaines légères des Ig sont quant à elle très peu étudiées dans la LLC. En nous basant sur le séquençage de l’ARN total de 32 patients avec une leucémie agressive, nous avons découvert que 30% de ces patients (4x plus que ce qui serait attendu dans une population non sélectionnée) portaient une chaine légère identique, la chaine IgLV3-21. Dans cette petite cohorte, nous avons associé la présence de cette chaine légère à un mauvais pronostic en termes de survies sans traitement et de survie globale.

Lorsque nous avons analysé de manière globale l’expression des gènes des patients portant cette chaine légère, nous avons mis en évidence des groupes de gènes liés à la traduction, la biogénèse des ribosomes ou à la voie de l’oncogène MYC. Ces gènes suggèrent que la cellule leucémique est continuellement stimulée chez ces patients. Or, la stimulation du BCR des cellules de LLC induit la survie des cellules, leur résistance à la chimiothérapie et conséquemment un mauvais pronostique pour le patient.

Grace à nos collaborations nationales et internationales, nous avons confirmé le mauvais pronostic conféré par la présence de la chaine IgLV3-21 sur 3 cohortes indépendantes pour un total de 813 patients et que cela était indépendant du statut mutationnel de la chaine lourde ou d’autres marqueurs de mauvais pronostic. Nous avons également testé ce nouveau facteur pronostic en tant que facteur prédictif de la réponse au traitement dans une population de 224 patients ayant reçu une chimio-immunothérapie (FCR). De manière intéressante, les patients IGLV3-21 présentent une survie sans progression diminuée, suggérant que la présence de la chaine légère IGLV3-21 prédit une mauvaise réponse au traitement.

En conclusion, nous avons démontré pour la première fois dans une cohorte de 813 patients atteint de LLC que la chaine légère des immunoglobulines des cellules de LLC avait un impact sur leur pronostic qui outrepassait le statut mutationnel de leur chaine lourde. L’explication physiologique de cette découverte a été apportée quelques mois plus tard par une équipe italienne qui a démontré que cette chaine légère particulière interagissait de manière forte mais discontinue avec d’autres BCR, créant ainsi une stimulation continue autonome indépendante d’un stimulus extérieur. Ces données pronostiques ont subséquemment été confirmées par 2 études indépendantes en 2020.