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Séances 2020

25 janvier 2020 - Séance publique ordinaire (par visioconférence)

Salle Roi Baudouin, 1er étage du Palais des Académies

Serge Goldman est professeur ordinaire de l’ULB depuis 2011; il fut Président de la Société belge de Médecine nucléaire de 2007 à 2010. Il est l’auteur de plus de 300 publications scientifiques. Sa carrière scientifique a principalement été consacrée à l’application de l’imagerie fonctionnelle et moléculaire à l’étude du cerveau. Ses recherches ont, pour une large part, fait appel à l’utilisation de la tomographie d’émission de positons (TEP), une technique qu’il a également appliquée, hors du domaine des neurosciences, en cardiologie, en oncologie, en endocrinologie et en pharmacologie. Ses travaux portant sur le fonctionnement cérébral se sont rapidement orientés vers l’étude de la connectivité fonctionnelle chez l’homme normal et au cours d’affections neurologiques et psychiatriques. Sa contribution majeure à la science clinique concerne l’introduction d’informations fournies par la TEP pour planifier des actes neurochirurgicaux, depuis la biopsie stéréotaxique jusqu’à la résection dirigée par neuronavigation et la radiochirurgie ciblée. Cet apport s’est enrichi d’analyses corrélatives originales effectuées entre le métabolisme régional, étudié en TEP, et des données histopathologiques acquises dans les gliomes. Serge Goldman a également apporté comme contribution importante l’utilisation de la TEP pour l’étude du trafic des cellules utilisées en thérapie cellulaire anticancéreuse et régénérative.

C’est avec grand honneur et humilité que je m’adresse à l’Honorable Compagnie pour donner en quelques mots les domaines particuliers auxquels j’ai consacré toute ma carrière de médecin militaire au sein des Forces Armées belges. Je me plais à rappeler qu’il n’y a pas deux médecines, une civile et une militaire… En revanche, l’exercice de l’Art de Guérir en milieu militaire revêt des caractéristiques particulières qui diffèrent de l’environnement classique de notre système de santé national.

Au sein de la Défense, le Service Médical militaire a développé une approche holistique de la santé des militaires appelées « Total Force Fitness ». Le militaire, sain au plan physique et mental, évolue au centre d’environnements particuliers, au sein d’une organisation particulière, tout en impliquant sa famille et son entourage social. Notre politique de santé tient compte des éléments indispensables pour lui permettre de se protéger et d’être protégé contre les agressions extérieures auxquelles il devra faire face. 

En raison des environnements dans lesquels la population militaire doit évoluer en opération, ces militaires sont exposés à des menaces particulières. La Défense belge s’emploie à analyser ces menaces, et le Service Médical Militaire développe à son tour l’analyse de ces menaces en les mettant en relation avec la santé des personnels.

Par conséquence, la médecine exercée en milieu militaire se focalise sur le développement de politiques de santé, sur l’exercice de la médecine dite « expéditionnaire » dans des zones reculées, sur le Règlement Sanitaire International, sur le Droit International Humanitaire, sur les problèmes spécifiques d’éthique et de déontologie lors des missions et aussi, sur les aspects de recherche et de développement liés aux besoins de la médecine militaire.

Voici donc ce à quoi je consacre ma vie professionnelle et mon expertise.

Après des études médicales à Toulouse, une spécialisation en cardiologie et une thèse de science à Paris, puis un post-doc à Atlanta, Jean-Francois ARNAL est depuis 2000 professeur de physiologie médicale à l’Université de Toulouse. Il a constitué une équipe de recherche INSERM composée actuellement d’une vingtaine de personnes travaillant à améliorer la santé des femmes d’un point de vue endocrinien. En effet, l'arrêt de la production endogène d'œstrogènes à la ménopause entraîne souvent un cortège de troubles fonctionnels impactant la qualité de vie mais aussi une moindre protection artérielle, métabolique et osseuse. Cependant, les risques du traitement hormonal (TH) de la ménopause en termes de cancer du sein et de thrombo-embolisme en  limitent l’usage.

Avec l’aide de nombreuses collaborations (P. Chambon, J.-M. Foidart, G. Flouriot, D. Henrion, J. et B. Katzenellenbogen,…), nous avons développé des modèles de souris transgéniques uniques ciblant les récepteurs des oestrogènes (ER). Nous avons notamment pu démontrer : 1) Le rôle prédominant de ERα, et non ERβ, pour la plupart des actions protectrices artérielles et métaboliques des estrogènes. 2) Les mécanismes d’action in vivo du ERα, en particulier le rôle de ses actions sur l’expression des gènes cibles des estrogènes, mais aussi celui des effets extra-nucléaires/membranaires/rapides des œstrogènes, grâce une mutation de Erα, empêchant son adressage membranaire. 

La combinaison de ces approches génétiques et d’approches pharmacologiques, unique à ce jour, offre un nouvel éclairage sur : i) les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de la tissu-spécificité des effets des estrogènes et des modulateurs sélectifs du ERα (SERMs) ; ii) des effets bénéfiques [artériels, métaboliques (obésité, diabète de type II), osseux] et des effets indésirables/délétères sur les cibles de la reproduction (endomètre et glande mammaire) et sur le risque thrombo-embolique (impliquant notamment les facteurs de la coagulation d’origine hépatique). 

Cela devrait permettre de contribuer à mieux utiliser : 1) un SERM comme le tamoxifène dans la prise en charge globale du TH du cancer du sein ; 2) le foeto-œstrogène Estetrol (E4), qui se distingue des autres estrogènes (E2 et E3) en ce sens qu’il inhibe l’ERα membranaire, et aux doses étudiées, est dépourvu d'effets sur les facteurs de coagulation d’origine hépatique, et pourrait donc ne pas augmenter le risque thrombo-embolique. Notre ambition finale est ainsi de contribuer au renouveau du TH de la ménopause dont de nombreuses femmes sont actuellement privées en raison d’un rapport bénéfice/risque insuffisamment favorable.

Les gliomes diffus de bas grade sont des tumeurs cérébrales lentement évolutives qui induisent des mécanismes de neuroplasticité (i.e. remodelage des cartes neurono-synaptiques) à l'origine d'une compensation fonctionnelle pendant plusieurs années, jusqu'à la survenue in fine d'une épilepsie. En raison d'une transformation maligne inéluctable, le pronostic vital est alors engagé dans des délais de 5 à 6 ans après le diagnostic. Les travaux personnels ont débouché sur une chirurgie précoce ayant permis de majorer significativement les médianes de survie à plus de 15 ans, à la condition néanmoins de préserver voire améliorer la qualité de vie. Les interventions ont ainsi été effectuées chez les patients éveillés, afin de bénéficier d'une carte fonctionnelle individuelle des réseaux neuronaux impliqués dans le mouvement, le langage, la cognition (intégration visuo-spatiale, mémoire, fonctions exécutives, attention) et l'émotion. Le risque opératoire a été réduit à moins de 1%, y compris en régions classiquement considérées comme non opérables car "éloquentes". Qui plus est, de telles cartographies du cerveau ont résulté en une meilleure compréhension du connectome, à savoir une organisation en circuits parallèles distribués, à large échelle, interactifs et capables de se compenser, du moins dans une certaine mesure - d'où le potentiel de plasticité. Une théorie du fonctionnement cérébral en méta-réseau, à savoir basé sur une intégration dynamique inter-systèmes transitoirement générée pour permettre un comportement adapté aux demandes environnementales, a été proposé, rompant avec la tradition localisationniste, et ouvrant de nombreuses portes vers de nouveaux modèles cognitifs en neurosciences fondamentales ainsi que vers de nouvelles stratégies thérapeutiques chez les patients cérébrolésés.

L’auteur décrit son implication dans le développement de la neurochirurgie africaine. En 1987, Plus de 50% des pays Africains n’avaient aucun neurochirurgien. Grâce aux cours, ateliers et démonstrations opératoires organisés sur le continent,  tous les pays Africains ont au moins un neurochirurgien à l’heure actuelle. En outre, il existe maintenant plusieurs (14) écoles de spécialisation en Afrique.

L’enseignement de la neurochirurgie est une des priorités pour l’auteur qui a écrit, avec la collaboration d’éminents collègues dans le monde, un livre de plus de 1500 pages pour la formation des jeunes neurochirurgiens. Ce livre avait été reconnu par la WFNS (World Federation of Neurosurgical Societies) comme étant le livre de base pour les jeunes neurochirurgiens dans le monde.

Dans le cadre du traitement des maladies, il faut être innovant et inventif. L’auteur décrit sa technique pour l’ablation des tumeurs intra-médullaires en deux temps, sans l’aide de l’aspiration ultrasonique  ainsi que sa valve de Harare pour les enfants hydrocéphales.

La recherche a conduit à décrire une technique simple pour réduire les infections à 1,2% lors de l’insertion d’une valve pour la dérivation ventriculo-péritonéale, un taux qui est parmi les meilleurs du monde.

La  recherche scientifique onéreuse  n’est pas à la portée de nos budgets mais nous avons pu grâce à une recherche purement intellectuelle, contribuer à la littérature scientifique mondiale. 

Through research at the interface of physics, biology, and oncology, Wirtz has made seminal contributions in cancer cell migration, cytoskeleton biophysics, and the nascent field of mechanobiology.  He has developed quantitative methods, including particle-tracking microrheology, which are widely used both in academia and industry. He has also pioneered research in cell migration in 3D settings, bacterial cell division, and high-throughput cell phenotyping. Denis Wirtz has founded the Johns Hopkins Institute for NanoaBioTechnology (INBT). He is the Director of the NCI-funded postdoctoral training program in nanotechnology for oncology and Director of the NCI-funded Physical Sciences-Oncology Center. Wirtz is author and co-author of 225 peer-reviewed articles published in journals such as Science, Nature, Cell, Nature Reviews Cancer, and Nature Cell Biology. His work at Hopkins has been cited >23,400 times and has an h-index of 82. Wirtz received the NSF Career award in 1995, was named Theophilius H. Smoot Professor of Engineering and Science in 2009, fellow of the Institute for Medical and Biological Engineering (AIMBE) in 2007, fellow of the American Association for the Advancement of Science (AAAS) in 2009, and fellow of the American Physical Society (APS) in 2010. Wirtz received a physics engineering degree from the Free University of Brussels in 1988, and MSc and PhD in Chemical Engineering from Stanford University in 1993.  Wirtz has been the Vice Provost for Research of Johns Hopkins University since 2014.

Monsieur le Secrétaire perpétuel,

Chers Collègues,

Mesdames et Messieurs,

Il y a un an, quasi jour pour jour, je me présentais devant vous et vous en remerciais.

Vous ne saviez pas bien à qui vous auriez à faire, ou avec qui vous auriez à faire affaire. Aujourd'hui vous en savez un peu plus. D'aucuns songent certainement 'J'en sais assez, au suivant.' Ainsi va l'Académie, et c'est bien ainsi.

Nous sommes toutes et tous à la recherche du temps perdu, mais ici nous, collectivement, n'en avons pas perdu beaucoup, pendant cette année qui a filé comme une étoile.

En février nous avons eu le privilège, avec nos collègues de la « Koninklijke Academie voor Geneeskunde van België », de nommer Sa Majesté la Reine Mathilde Membre d'Honneur de l'Académie royale de Médecine de Belgique. Un peu auparavant, comme vous vous en souvenez, nous avions accueilli comme Membre correspondante de l'Académie Madame la Professeure Emmanuelle Charpentier, en présence de son Altesse Royale la Princesse Astrid.

Ensuite, en sus des séances et symposia auxquels vous avez assisté avec assiduité, ou à tout le moins dont avez étudié les programmes avec avidité, l'académie de médecine a initié une réflexion sur les sous-quotas médicaux, épineux problème s'il en est, avec un colloque au mois d'avril sur la programmation des besoins médicaux en Communauté française. Coup dans l'eau, après beaucoup d'autres? Non point: une commission sera mise en place en Communauté française par la ministre Valérie Glatigny, en concertation avec l'académie de médecine, pour analyser les besoins médicaux et para-médicaux et définir ces sous-quota.

De même, à l'initiative de notre Secrétaire perpétuel se met en place le Conseil Supérieur de l'Intégrité Scientifique, et l’Académie royale de Médecine de Belgique et l’Académie royale de Belgique seront présentes dans le Comité de supervision dudit Conseil. Donc si notre Académie, comme institution, a moins de poids qu'avant au niveau fédéral, elle en gagne au niveau régional.

Un mot de la FEAM (Fédération Européenne des Académies de Médecine). Leur conseil d'administration compte six membres, et trois sont membres de l'ARMB : Françoise Meunier, Stefan Constantinescu et notre Secrétaire perpétuel, qui en est même le trésorier. Vous avez peut-être assisté aux colloques organisés ici par la FEAM, souvent avec des membres de l'ARMB : Intelligence artificielle en mars, Migration, Santé et Médecine en novembre et Médecine régénérative en novembre également. Pas mal d'opportunités de ce côté donc, les liens se sont resserrés.

Grosse réorganisation cette année dans les prix de l'Académie, plus importants et moins nombreux. Ils seront plus difficiles à obtenir, et auront donc plus de valeur dans le curriculum des récipiendaires.

Autre réorganisation, technique celle-ci, dans cette Salle Baudouin, avec une projection digne de ce nom par un matériel moderne. Compliqué, car il a  fallu faire des trous dans les murs, remonter les lustres et déplacer 'La pendule'. Mais c'est fait! Attention cependant, nous ne pourrons plus invoquer la petitesse d'éléments vaguement projetés pour excuser notre incompréhension, partielle, d'une lecture.

Merci beaucoup à toutes celles et ceux avec qui j'ai pu interagir pendant ces années au Bureau de l'académie. Au premier chef Danièle Balériaux, qui m'a précédé, et Jacques Crommen et Georges Casimir, qui suivent. Jacques, bonne chance, tout ira bien. Merci à Isabelle Salmon, André Scheen et Benoît Lengelé. Merci à Etienne Marbaix et Stefan Constantinescu d'avoir accepté de rejoindre le Bureau. Merci de les avoir élus.

Enfin merci à Alexandre Buchet, toujours pas loin quand on a un problème, et à Rosanne Pitau, Chantal Leleux et Olivier Nowé. Bienvenue à Madame Kabuema, qui devait arriver lundi mais est dans la salle.

Encore un mot sérieux, avant un mot léger.

Je suis interpellé par cette manie de la bibliométrie.

C'est bien commode de classer les chercheurs avec ces indices.

Les managers de tout poil adorent cela.

Cela dispense même parfois de lire et comprendre les dossiers ou candidatures.

C'est ce qu'on craignait. Aujourd'hui on le voit.

H et autres sont un équivalent d'audimat, donc sujets aux effets de mode et de communication. Et les moyens de communiquer, pour être cité, changent et progressent à grande vitesse. On voit se mettre en place une ingénierie de la citation. 

Les indices bibliométriques dépendent aussi, heureusement, de la qualité, l'intelligence, l'innovation, la découverte. Mais souvent ces éléments ne priment pas, or ils le devraient toujours.

H et autres sont toujours un reflet d'activité scientifique. Mais cela ne peut suffire: quelle activité ? Qui se pose encore la question: Qu'est-ce qu'il ou elle a réellement découvert, et si possible d'important ? Bien sûr cela demande de bien connaître le domaine.

Promener son facteur H comme une décoration m'indiffère, c'est sans danger.

Mais, nous voyons que la future carrière de jeunes chercheurs est parfois suspendue à un indice bibliométrique. Un seul article dans une revue dite à haut facteur d'impact peut changer la décision d'un jury qui statue pour un poste de chercheur à vie. Est-ce normal ?

De surcroît, est-ce bien raisonnable de prendre une telle décision sans même voir ou entendre le ou la candidate ? 

Plus léger.

Ce fut un grand honneur, mais surtout un plaisir,

A la ci-devant tribune d'être là, pour vous servir.

Il reste tant à faire, je passe le flambeau

A un meilleur que moi, qu'y a-t-il de plus beau?

Pour les remerciements, j'en ai servi beaucoup.

C'est une belle tradition qui rend le discours doux.

Il n'en reste plus qu'un, le Professeur Foidart.

Je vous vois, malicieux, vous attendez le dard.

Je l'ai cherchée mais point trouvée, cette rime

Car si elle ne lui sied, alors c'est de la frime.

Standard: lui, oh que non. Mais pour le foot, sans doute.

Les cheveux en pétard. Mais non: pas de moumoute.

Oeuvre d'art: il les aime. Etendard: trop pompeux.

Dare-dare: c'est trop facile. Fouettard: il se peut.

Attention, lauréats, altesses et professeurs,

Prenez garde: il s'approche, et comme il est fonceur

Se jette à votre cou et vous plante la médaille.

Mesdames, je vous préviens, il le faut, portez chandail.       

Mais il sert la maison tout le jour et la nuit

Et jamais ne vous laisse un moment dans l'ennui.

Et d'ici ou d'ailleurs, sans jamais d'accalmie,

Il songe, propose, et aide l'académie.

Merci, cher Jean-Michel. Car je n'ai fait que peu.

Et ce que vous croyiez que nous faisions à deux

C'est lui qui portait tout,

Et je faisais le fou.

Mesdames et Messieurs, je vous quitte à regret.

Je retourne chercher, ce n'est pas un secret.

Et comme dans le roman,

Comme pour des amants,

Si près de l'Albertine,

Peut-être libertine,

Ce 'retourner chercher'

C'est Le temps retrouvé.

Merci à toutes et tous, dans cette salle tout blottis,

Car je suis maintenant le président sorti.

Monsieur le Président,

Monsieur le Secrétaire perpétuel,

Chers Collègues,

Mesdames, Messieurs en vos titres et qualités,

Au moment d’accéder à la présidence de notre Compagnie, je tiens à vous remercier chaleureusement pour la confiance que vous m’accordez. J’espère m’en montrer digne.

Croyez bien que je mesure pleinement l’honneur et l’importance de la charge que vous me confiez. C’est cependant avec optimisme et détermination que j’entame cette année de présidence car je sais que je ne suis pas seul et que je pourrai compter sur l’aide précieuse de notre Secrétaire perpétuel, ainsi que sur la collaboration efficace et bienveillante des vice-présidents, des autres membres du Bureau, et aussi, je l’espère, de vous tous.

Qu’il me soit permis ici de rendre hommage aux Professeurs Bosly et Schill qui ont joué un rôle déterminant dans l’évolution de ma carrière scientifique et académique. Jean Bosly, membre titulaire de notre Compagnie et dont j’ai eu l’honneur de prononcer l’éloge académique en 2015, a été mon Maître à l’Université de Liège. Il m’a inculqué, entre autres, le sens de la rigueur, de la précision et de la persévérance. Göran Schill, Professeur au Centre Biomédical de l’Université d’Uppsala et membre étranger de notre Académie, a été mon mentor. Il m’a fait profiter de sa vaste expérience dans le domaine des sciences séparatives et m’a communiqué sa passion pour la recherche.

Au cours de ces cinq dernières années passées au sein du Bureau, d’abord en tant qu’assesseur, puis comme vice-président, j’ai eu l’occasion de côtoyer deux Secrétaires perpétuels, Augustin Ferrant et Jean-Michel Foidart, dont j’ai pu apprécier à maintes reprises l’efficacité, le dynamisme et l’énorme capacité de travail. Leur dévouement sans relâche mérite vraiment notre reconnaissance. J’ai aussi connu cinq présidents, Jacques Brotchi, Jacques Melin, Gustave Moonen, Danièle Balériaux et Pierre Coulie, qui ont chacun à leur manière et avec leurs qualités propres, marqué de leur empreinte les activités de notre Compagnie. Mais c’est plus particulièrement à Pierre Coulie, notre président sortant que je voudrais m’adresser :

Mon Cher Pierre,

Je suis certain d’être l’interprète de tous les membres de notre Académie en te félicitant et te remerciant très chaleureusement pour la manière exceptionnelle – et le mot n’est pas trop fort – dont tu as rempli ta mission de président. Tu nous as impressionnés par ton aisance et par l’élégance et la pertinence de tes discours et de tes interventions. Tes suggestions et initiatives ont toujours été judicieuses : je tiens par exemple à rappeler que c’est grâce à toi que nous disposons enfin d’une installation audio-visuelle digne de ce nom. Mais ce que j’ai apprécié par-dessous tout, et je ne suis certainement pas le seul, c’est ta « cool (Coulie ?) attitude » et ton humour spontané qui ont largement contribué à créer une atmosphère détendue et conviviale tant lors de nos réunions du Bureau que lors de nos séances publiques. Bref, je pense que ta présidence a vraiment frisé la perfection. Ce ne sera pas facile de succéder à une personnalité aussi brillante que la tienne mais je ferai de mon mieux.

En ce début d’année, les sujets d’inquiétude et les travaux à accomplir ne manquent pas. Il convient notamment de trouver des pistes de solution concrètes concernant la pénurie de médecins-chercheurs et plus spécifiquement de cliniciens-chercheurs, qui pourrait devenir réellement préoccupante si l’on n’y prend garde. Le problème n’est pas neuf et il n’est pas propre à la Belgique comme nous l’a exposé récemment le Professeur Boulpaep, qui, comme vous le savez, vient d’être élu membre étranger de notre Compagnie. Nos Collègues Jacques Boniver et Gustave Moonen nous ont grandement facilité la tâche en rédigeant une note détaillée qui constitue un excellent document de travail pour la Commission ad hoc et je les en remercie vivement.

L’évènement phare de cette année sera sans conteste le symposium organisé conjointement le 15 mai par l’ARMB, la KAGB et l’Académie Royale de Belgique à l’occasion du centenaire de la remise du Prix Nobel à Jules Bordet le 28 octobre 1920. Alors que les immenses progrès en immunologie ont conduit à des avancées remarquables tant en médecine préventive que curative, il est vraiment regrettable de constater que la méfiance à l’égard de la vaccination, alimentée par les messages anti-vaccins qui pullulent sur les réseaux sociaux, est loin de s’estomper et devient même un réel danger pour la santé publique mondiale. L’OMS classe en effet la réticence ou le refus face à la vaccination, donc le comportement de l’Homme lui-même, parmi les dix plus grandes menaces qui pèsent sur la santé de l’Humanité. C’est là un des nombreux paradoxes de notre époque.

C’est peu dire que les progrès spectaculaires des nouvelles technologies telles que la génomique et autres « omics », la médecine personnalisée, l’intelligence artificielle, les mégadonnées numériques (ou big data), vont révolutionner la pratique médicale, la formation des différents prestataires de soin ainsi que l’ensemble de notre système de santé. Ces nouvelles technologies posent également un certain nombre de questions d’ordre éthique, sociétal et économique qu’il est souhaitable d’aborder prochainement à cette tribune.

La problématique des compléments alimentaires à base de plantes dans lesquels des principes actifs comme la sibutramine ou un des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 sont ajoutés frauduleusement, reste malheureusement encore d’actualité, en particulier lorsque ces produits sont achetés sur internet. D’autre part, des plantes médicinales peuvent également entraîner des risques graves pour la santé lorsque leur absence de toxicité n’a pas été démontrée, comme l’a encore rappelé tout récemment le Professeur Jean-Louis Vanherweghem à propos de certaines plantes chinoises. Ces thématiques mériteraient aussi, me semble-t-il, d’être discutées plus en détail au sein de cette assemblée. 

Par ailleurs, une rencontre entre notre Compagnie et l’Académie Nationale de Pharmacie de France est prévue fin novembre lors de la séance du Président. De plus, suite aux nombreux contacts initiés par notre Secrétaire perpétuel, nous espérons pouvoir également organiser cette année une séance commune avec la Classe Technologie et Société de l’Académie Royale de Belgique.

Enfin, je me réjouis de retrouver au Bureau, outre notre Secrétaire perpétuel, Georges Casimir, premier vice-président, Isabelle Salmon et André Scheen, dont j’ai pu apprécier l’amabilité, la participation active et les commentaires pertinents. Je suis également heureux de souhaiter la bienvenue aux deux nouveaux membres, Stefan Constantinescu, deuxième vice-président et vice-président de la FEAM, et Etienne Marbaix, qui, j’en suis sûr, nous feront également profiter de leurs conseils avisés.

Miguel de Cervantes disait : « Soyez bref, car les discours qui n’en finissent pas ne plaisent pas ». Aussi, je me contenterai à présent de vous remercier à nouveau et de vous souhaiter à toutes et tous, mes meilleurs vœux au seuil de cette année qu’ensemble nous tenterons de rendre stimulante et enrichissante pour notre Compagnie.  

29 février 2020 - Mini Symposium "Using Omics tools to help Science and to develop personalized Medicine : Dream or Reality ?"

GENOMIC MEDICINE : A TRANSITION IN THE MAKING  

As cost of sequencing whole genomes continue to decline, opportunities to cost-effectively use this information for the benefit of the patience and/or health service providers are increasing.  I will survey the present applications of medical genomics in human health including preconceptual screening, preimplantation testing, non-invasive prenatal diagnosis, postnatal screening, polygenic risk scores and cancer sequencing.          

 

THE FLEMISH GUT FLORA PROJECT : THE POWER of metagenomics for population-level studies  

The Flemish Gut Flora Project (FGFP) represents one of the largest population-wide studies monitoring the gut microbiota of healthy volunteers. Initiated in 2012, the project tackles the ambitious task of mapping gut microbiome compositional variation, using metagenomics, in the population of Flanders (Belgium). The aim of this endeavour is to investigate links between the human gut microbiota and health or disease, diet, and lifestyle.

Through the analysis of more than 3,000 human faecal samples, the FGFP team has identified 69 factors co-varying with gut microbiota composition. Most of these microbiome covariates are related to transit time, health, diet, medication, gender, and age. Stool consistency, a proxy for intestinal transit time, was identified as the single factor associated with the largest variation in microbiota composition. However, also diet was shown to be an important covariate, with most associations related to fibre intake. Other associations incite deeper investigation, such as the relationship between the microbiota composition and hemoglobin concentrations or red blood cell counts, both reflecting blood oxygen uptake capacity. As expected, medication had a significant impact on gut microbiota variation. FGFP researchers not only identified associations with antibiotics, but also with hay fever treatment and hormones used for contraconception or alleviation of menopause symptoms. Remarkably, early life events such as birth mode or whether or not volunteers were breast-fed as infants were not reflected in adult microbiota composition.

Although this first cross-sectional FGFP analysis has enriched current knowledge on gut microbiota composition, it only allowed to associate 7% of gut flora variation to health, diet, and lifestyle. FGFP microbiome exploration efforts are still ongoing and recent innovations in the project’s analytical approaches promise additional insights in microbiota community structure and its relation with the human host.

 

HITH dimensional molecular phenomics in precision medicine : mapping your life and everything else  

One of the predominant challenges in systems-wide analyses and molecular phenomics is the broad-scale characterization of the molecular inventory in cells, tissues, and biological fluids. Advances in computational systems biology rely heavily on the experimental capacity to make omics measurements, i.e. integrated metabolomics, proteomics, lipidomics, glycomics, etc., accompanied with fast minimal sample preparation, fast measurements, high concentration dynamic range, low limits of detection, and high selectivity. This confluence of figures-of-merit place demanding challenges on analytical platforms for such analyses. Ion mobility-mass spectrometry (IM-MS) provides rapid (ms) gas-phase electrophoretic separations on the basis of molecular structure and is well suited for integration with rapid (us) mass spectrometry detection techniques. This report will describe recent advances in IM-MS integrated omics measurement strategies in the analyses of complex biological samples of interest in systems, synthetic, and chemical biology. New advances in bioinformatics and biostatistics will also be described to approach biological queries from an unbiased and untargeted perspective and to quickly mine the massive datasets gathered to provide targeted and actionable information.

 

 

 

OMICS DATA ANALYSIS TOWARDS PRECISION MEDICINE : A MACHINE LEARNING APPROACH

Machine learning (ML) is the science of getting computers to act without being explicitly programmed.

ML typically follows a data-driven methodology where models are built from observed data before making predictions on new data.

This talk will present some of the challenges raised when applying ML to precision medicine, an area of medicine

where decisions, treatment and follow-up are aimed to be tailored to each individual patient.

Prototypical examples will be briefly presented, including early diagnosis of undifferentiated arthritis, treatment response prediction of an immunotherapy against melanoma, or breast cancer prognosis.

Such examples motivate the discovery of stable biomarkers that should be informative and predictive of the task at hand.

We will show that a direct brute-force approach to this problem is intrinsically intractable, hence calling for dedicated computational methods.

We conclude our discussion by stressing that the current Artificial Intelligence "revolution" is mostly attributed to machine learning and, more specifically, to so-called deep learning approaches.

Yet, we will argue why deep learning is currently not the most promising way to address precision medicine from omics data.

 

28 mars 2020 (Annulation de la Séance suite au COVID-19)

25 avril 2020 - Séance publique ordinaire (par visioconférence)

En dehors de quelques-uns d’entre-nous qui ont été ses élèves ou ses collègues à l’Université de Liège, peu nombreux sont ceux dans notre Compagnie qui ont eu le privilège de connaitre le Professeur Alphonse Nizet. Né à Liège le 25 octobre 1919 et décédé le 15 mars 2019, il fut doyen d’âge de l’Académie et a manqué de quelques mois la célébration de son 100ème anniversaire.  C’est pour nous un honneur d’évoquer la personnalité et l’œuvre de cet homme remarquable.

Son enfance fut liégeoise et marquée par une admiration profonde pour son Père, Directeur de l’Ecole de Mécanique et duquel, sans nul doute, lui fut transmis le don pour certaines activités manuelles sur lesquelles nous reviendrons. Il enchaîna de brillantes études : Humanités gréco-latines à l’Athénée Royal de Liège avec le plus grand fruit, Doctorat en Médecine, Chirurgie et Accouchements à l’Université de Liège avec La Plus Grande Distinction en 1944 et Agrégation de l’Enseignement supérieur à l’unanimité en 1950, il avait à peine 30 ans. Etudiant-chercheur, il a participé aux travaux de Bouillenne sur les phytohormones puis à ceux d’André Gratia sur les bactériophages. C’est tout naturellement qu’il fut recruté dès 1944 dans le Laboratoire de Lucien Brull en tant qu’Aspirant du F.N.R.S. où il poursuivra sa carrière de chercheur-clinicien avec une interruption d’un an, en1948-49, dans le Laboratoire de Whipple à Rochester grâce à une Bourse de la BAEF. A partir de 1950, il intègre définitivement l’Université de Liège où il sera successivement Agrégé de Faculté, Maître de Conférences puis Chargé de Cours associé. En 1961, il succède à son Maître Lucien Brull et devient titulaire des enseignements de Clinique et Policlinique médicales, en partage avec Henry Van Cauwenberge, et responsable de l’enseignement de la Sémiologie médicale. MM. Nizet et Van Cauwenberge se déchargeront de la Policlinique médicale en 1975 en faveur de Pierre Lefèbvre. Le professeur Nizet sera admis à l’éméritat en 1985.

Esprit curieux et inventif, Alphonse Nizet s’est intéressé, dès 1945, aux méthodes nouvelles d’explorations en clinique des maladies internes et, tout particulièrement, aux applications diagnostiques et thérapeutiques des radio-isotopes en médecine interne. Il a fait œuvre originale dans le diagnostic et le traitement des maladies de la glande thyroïde et dans l’exploration fonctionnelle des anémies. Dans la deuxième partie de sa carrière scientifique, il est devenu un spécialiste internationalement reconnu de la physiologie rénale. Poursuivant dans ce domaine l’œuvre de son Maître Lucien Brull, il a développé avec André Baerten un système original de rein de chien isolé et perfusé de sang de donneur canin. Le système fit l’admiration de nombreux chercheurs dont celle du Professeur Kurt Kramer de Göttingen qui vint  travailler dans son Laboratoire en 1964-65 dans le cadre d’une Chaire Francqui internationale. Un travail sur les effets de l’insuline sur la réabsorption tubulaire du sodium réalisé avec notre Confrère Jean Crabbé et auquel l’un de nous (P.L.) a eu l’honneur de participer il y a quelques cinquante ans est toujours régulièrement cité. Le Professeur Nizet a offert à de nombreux collaborateurs la possibilité de développer leur propres disciplines et recherches. Il en fut ainsi en Cardiologie pour Henri Kulbertus, en Endocrinologie pour Georges Hennen et Roger Winand, en Néphrologie pour Yves Cuypers, en Immunopathologie pour Philippe Mahieu, en Médecine nucléaire pour Georges Merchie et pour bien d’autres…

Il y a beaucoup à dire sur la personnalité et le caractère de celui que tous appelaient « Monsieur Nizet ». Fumant sa pipe, il aimait les longues conversations en tête-à-tête dans son bureau. Le problème du jour à traiter était vite réglé puis l’échange s’engageait, jamais sur la dernière péripétie de la vie académique ou politique mais toujours sur des sujets bien plus importants : une découverte rapportée dans le dernier numéro de Science ou de Nature, un livre à découvrir, le dernier enregistrement des cantates de Bach…Une merveille était de parler avec lui d’astronomie. Il devenait intarissable et décrivait le ciel qu’il avait vu le weekend précédent de la terrasse de sa villa de Nivezé près de Spa. Plus extraordinaire encore était de l’entendre, gestes à l’appui, exposer la sérénité qu’il acquérait en polissant lui-même et pendant de longues heures souvent nocturnes le miroir de son prochain télescope…

Monsieur Nizet était bienveillant à l’égard des étudiants et, en retour, ceux-ci l’aimaient bien. La distraction de leur Maître était légendaire. Un 6 décembre, St Nicolas a interrompu la leçon clinique du Professeur Nizet pour lui offrir trois cadeaux : le premier était un grand registre pour lui permettre de consigner ses rendez-vous, le second était un carnet à mettre dans un tiroir de son bureau pour lui indiquer où il avait mis le grand registre et le troisième, un petit carnet de poche pour y rappeler de quel tiroir de son bureau il s’agissait… Une autre distraction légendaire eut lieu ici même. Un beau samedi matin, Mr Nizet était venu de Liège au Palais des Académies en voiture. Après la séance et en conversation animée avec ses collègues liégeois qui eux étaient venus en train, Mr Florkin, Mr Bacq et quelques autres, il les suivit, prit le train avec eux en poursuivant la conversation et, arrivé à la gare des Guillemins à Liège, chercha bien sûr en vain sa voiture et n’eut d’autre choix que de reprendre le train en sens inverse…

Elu membre de notre Compagnie en 1969, il en était membre honoraire depuis une dizaine d’années. Il était Grand Officier de l’Ordre de Léopold.

Les dernières années de sa vie furent assombries par le décès de sa chère épouse Yvonne. L’Académie s’incline à la mémoire du Professeur Nizet devant ses enfants Cécile, Jean, Michel et François dont deux, Cécile et Michel, sont des confrères la première interniste et le second radiologue. Nous avons vu combien le Professeur Nizet avait souvent la tête dans les étoiles, au terme d’une longue et belle vie, il les a rejointes il y a un peu plus d’an…

LE SECRET DES GÉANTS 

Au cours des années 90,  nous avons mis en évidence une nouvelle forme d’adénomes hypophysaires familiaux que nous avons désignée par l’acronyme FIPA pour Familial Isolated Pituitary Adenomas.

Dans ces familles, on peut trouver plusieurs patients atteints d’adénomes hypophysaires éventuellement de types variés. Mais il n’y a pas d’autres organes affectés, à l’inverse de ce qui se passe dans le syndrome NEM1 ou le Complexe de Carney.

En 2006, une équipe finlandaise publiait l’association de mutation du gène AIP avec des adénomes hypophysaires familiaux. Une étude de nos familles FIPA a montré que 20% des patients présentent une mutation du gène AIP.
Les patients avec mutations AIP présentent souvent des adénomes sécrétant l’hormone de croissance (responsable de l’acromégalie) et plus surprenant, ces adénomes surviennent beaucoup plus tôt dans la vie (vers 15-20 ans) que les adénomes à GH AIP négatif qui surviennent plutôt vers l’âge de 40 ans. C’est pour cette raison que les mutations du gène AIP sont souvent responsables de gigantisme (la tumeur sécrétant un excès d’hormone avant la fusion des cartilages de conjugaison).
C’est ainsi que nous avons été confrontés à un grand nombre de géants, ce qui nous a décidé à entreprendre des études ciblées sur le gigantisme.

Le gigantisme hypophysaire est une maladie extrêmement rare et il était dès lors impossible d’aborder le sujet sans une étude internationale. Nous avons ainsi rapporté les données de 208 géants. Dans 5% des cas le gigantisme est causé par un syndrome de McCune-Albright (mutation de GS alpha distribuée en mosaïque) et dans 30% par une mutation du gène AIP. Dans 10%, nous avons mis au jour une nouvelle cause génétique qui consiste en une duplication du gène GPR101. La duplication de ce gène entraîne la formation d’un adénome hypophysaire à un âge précoce (toujours avant l’âge de 3 ans) accompagné d’une hypersécrétion extrême d’hormone de croissance, ce qui conduit ces patients vers les plus grandes tailles jamais observées chez les humains (jusqu’à 2m72).
Les mécanismes impliqués sont partiellement élucidés.

En conclusion, le gigantisme est une condition qui a depuis toujours intéressé les artistes en tous genres, mais aucune étude scientifique n’avait été réalisée jusqu’à très récemment. Nos travaux ont permis de connaître la cause génétique responsable dans environ 50% des cas et de mettre au jour la cause des plus grands gigantismes. 

DATAMINING EN ENDOCRINOLOGIE 

La presse se fait souvent l’écho de l’inquiétude populaire devant le développement des réseaux informatiques et le recueil d’informations personnelles menant à la collecte de données gigantesques. On s’inquiète avec justesse de l’impact de ces bases de données sur la vie de tout un chacun. Toutefois, on s’interroge moins sur les techniques utilisées pour les exploiter en pratique. En effet il ne suffit pas d’avoir une montagne de données devant soi, encore faut-il pouvoir trouver le bon filon, menant à des informations précieuses. En augmentant de manière exponentielle la quantité de données disponibles, on s’expose au risque de diluer l’information utile. Ce point est bien résumé par l’expression anglaise : « Data rich but information poor ».

Bien avant l’apparition de notions comme le « big data », des techniques ont été développées pour permettre d’explorer et d’exploiter  les grandes collections de données. Avec des variations, ces techniques peuvent aussi bien être utilisées par des compagnies de téléphone pour prospecter de nouveaux clients que par des chercheurs pour étudier la réponse à un traitement.

Dans cet exposé, nous présentons certaines de ces techniques dites de datamining  et nous montrons comment nous les avons utilisées pour développer et analyser le Liège Acromegaly Survey (LAS), actuellement la plus grande base de données consacrée à l’acromégalie.

 

23 mai 2020 - Séance publique ordinaire (par visioconférence)

Novel human induced pluripotent stem cell-β cell models to study disease mechanisms in diabetes

The heterogeneity in clinical presentation of type 2 diabetes points to a complex pathophysiology, with diverse routes leading to β cell failure. Genetic variants and environmental stresses, such as high fat diets, play an important role. Our work has focused on the role of saturated free fatty acids in β cell failure. We identified endoplasmic reticulum (ER) stress as a cellular response contributing to free fatty acid-induced β cell apoptosis. Signaling in the PERK branch of the ER stress response in particular leads to lipotoxic β cell demise. Mitochondrial dysfunction also contributes to β cell failure in type 2 diabetes.

Monogenic forms of diabetes can be used a simpler models of organelle dysfunction to dissect disease mechanisms. We have therefore turned to human “knockouts”, i.e. patients with monogenic diabetes caused by loss-of-function mutations in genes with a role in ER stress signaling or mitochondrial function. Five monogenic forms of diabetes are caused by mutations in the PERK branch, providing strong human genetic evidence for the importance of PERK signaling in maintaining β cell integrity. Dysregulated eIF2∝ phosphorylation and mRNA translation in these human diseases leads to β cell demise. We have also studied diabetes pathogenesis in Friedreich ataxia, a monogenic mitochondrial disease, and identified a central role for β cell dysfunction and apoptosis in the loss of glucose tolerance in these patients. The differentiation of these patients’ induced pluripotent stem cells into β cells provides an exciting species- and disease-relevant model to study molecular mechanisms of β cell failure and test β cell protective therapies.

 

Confrontation anatomopathologie-clinique d'autopsies aux Cliniques Universitaires Saint-Luc.
           Prs. E. Marbaix, pathologiste et L. Belkhir, infectiologue (UCL)

C Covid-19 et troubles de l'hémostase: à propos d’un cas autopsique
          Prs. P. Delvenne, pathologiste et C. Oury, Chef du laboratoire de cardiologie-GIGA (ULG)

Corrélations anatomo-cliniques post-mortem, conclusions préliminaires
          Prs. I. Salmon, pathologiste et J-L. Vincent, soins intensifs (ULB)

13 juin 2020 - Séance publique ordinaire (par visioconférence)

par le Professeur Jean-Marie MALOTEAUX en collaboration avec le Professeur Marc CROMMELINCK (UCLouvain), membres associés.

Michel Meulders est né à Anvers le 28 juin 1930, premier né d’une famille de trois enfants. Son père et son grand-père paternel étaient médecins ; sa mère était musicienne, pianiste, originaire de Mons comme son grand-père maternel, ingénieur des mines. Michel Meulders fait toute sa scolarité primaire et secondaire à Anvers. Il termine ses humanités gréco-latines au Collège des Jésuites et parallèlement, il suit des cours de musique et de violon.  L’ambiance artistique et culturelle  était fort marquée dans sa famille, de même que dans son Collège et son milieu social.
C’est en 1948 qu’il entame des études de médecine à Louvain : il terminera ses candidatures en 1951 avec grande distinction et sera promu docteur en médecine avec distinction en 1955. Dès 1950 et jusqu’en 1957, il rejoint comme étudiant chercheur le laboratoire de biophysique du Professeur Jean Colle (1903-1978) qui restera l’un de ses maîtres et une personnalité scientifique de référence pour lui.
En octobre 1955, il entame une formation en neuropsychiatrie (orientation neurologie) chez le Professeur Ludo van Bogaert (1897-1990) à l’Institut Bunge d’Anvers jusqu’en 1957, et chez le Professeur Joseph Radermecker (1907-2002) en neurophysiologie au même Institut Bunge en 1957-58. En septembre 1958, il part pour un an se former chez le Professeur Guiseppe Moruzzi (1910-1987) à Pise, avec une bourse du gouvernement italien. Il effectuera aussi de brefs séjours pour des formations techniques précises chez le Professeur David Whitteridge (1912-1994) à Edimbourg et chez le Professeur Jerzy Konorski (1903-1974) à Varsovie.
Spécialiste en neuropsychiatrie en 1959, il obtient une bourse de recherche du Fonds national de la Recherche scientifique (FNRS) comme aspirant de 1959 à 1961 puis comme chargé de recherche en 1961-62 attaché au laboratoire du Professeur Jean Colle. En 1962, il obtient le titre d’agrégé de l’enseignement supérieur avec une thèse d’agrégation en médecine intitulée « Etude comparative de la physiologie des voies sensorielles primaires et des voies associatives - Contrôle d’origine centrale des messages afférents » (Publication Ed. Arscia, 1962). Il est nommé chargé de cours à l’Université catholique de Louvain la même année. Il sera promu Professeur en 1966 et Professeur ordinaire en 1969.
Entretemps il a épousé Marie-Thérèse Klein, née à Strasbourg, juriste, assistante puis Professeur ordinaire à la Faculté de Droit de l’UCL (Droit civil et Centre de Droit de la Famille). Ils auront quatre fils, Quentin, Laurent, Martin et Philippe.

Une carrière académique vouée à l’enseignement et à la recherche en neurophysiologie

Dans l’un de ses articles, le Professeur Meulders relate le développement de la neurophysiologie à l’UCL. En 1950, le Professeur Jean Colle dirigeait le laboratoire de Biophysique à l’Institut de Physiologie de Louvain (Leuven) et enseignait la biophysique et la physiologie des organes des sens. Seul chercheur permanent à cette époque, ses thèmes de recherche étaient l’excitabilité neuro-musculaire et l’épilepsie. Il a conçu lui-même un appareil d’élecroencéphalographie qui devait être l’un des premiers en Belgique. C’est à cette période, en 1950, que trois étudiants en médecine, amis et tous trois fascinés par la physiologie nerveuse sont accueillis par le Professeur Colle et formeront les bases du laboratoire de neurophysiologie. Ces trois amis sont Jan Gybels, Jean Massion et Michel Meulders. Jan Gybels se formera plus tard en neurochirurgie, travaillera à l’Université McGill de Montréal avec les Professeurs W. Penfield (1891-1976) et H. Jasper (1906-1999) avant de revenir à la KULeuven comme professeur de neurochirurgie et expert en électrophysiologie et traitement de la douleur. Jean Massion ira se former à Paris au prestigieux Institut Marey sous la direction des Professeurs Alfred et Denise Fessard avant d’être nommé au CNRS à Paris puis à Marseille où il dirigera la recherche en neurophysiologie du mouvement. Michel Meulders, « le troisième homme », travaille avec ses deux amis sur l’excitabilité du nerf de grenouille et les réflexes respiratoires. Recherches bien modestes dira-t-il mais qui lui ont permis d’approfondir les travaux et théories de Charles Scott Sherrington (1857-1952), Prix Nobel de physiologie et médecine en 1932 pour la description des synapses, l’étude des réflexes spinaux et la loi d’innervation réciproque. Sherrington est l’un des pères de la neurophysiologie du XXème siècle. Michel Meulders sera aussi initié aux théories de Sherrington non seulement par J. Colle, qui avait été formé en Grande-Bretagne où Sherrington était une référence incontestée, mais aussi par le Professeur  Joseph Prosper Bouckaert (1896-1976), également « sherringtonien » convaincu, professeur de physiologie, dont la neurophysiologie à l’UCL, grand connaisseur des travaux de Pavlov et par ailleurs chercheur dans le domaine du métabolisme et de la régulation de la glycémie. Il accueillera aussi dans son laboratoire Christian de Duve. Le Professeur Meulders va également côtoyer Albert Michotte van den Berck (1881-1965), professeur de psychologie très ouvert aux approches expérimentales initiées par Hermann von Helmholtz (1821-1894) et Wilhelm Wundt (1832-1920). Référence pour beaucoup de jeunes psychologues de l’UCL, tel Georges Thinès (1923-2016), Helmholtz – auquel Michel Meulders consacrera plus tard un livre – est en bonne partie à l’origine du terme de Psychophysiologie qui réunit une vision moderne de la psychologie et l’approche rigoureuse et expérimentale de la physiologie héritée de John Farquhar Fulton (1899-1960).
Peu après le départ de ses deux amis, J. Gybels et J. Massion, Michel Meulders développa ses projets personnels et fut chargé de l’enseignement de la « psychophysiologie », son cours fétiche dira-t-il. Il est intéressant de mentionner ici qu’à Louvain, l’enseignement de la psychologie physiologique fut donné dès 1895 au sein de l’Institut supérieur de philosophie. Rappelons que cet Institut fut créé en 1889 par Désiré-Joseph Mercier (1851-1926), le futur Cardinal Mercier, sous l’impulsion du Pape Léon XIII. Il fut d’emblée un haut lieu de rencontre entre la philosophie et les sciences : il s’agissait de repenser les problématiques du thomisme en les confrontant avec les avancées les plus significatives des sciences expérimentales de son époque, et notamment avec les travaux remarquables du neurologue Arthur van Gehuchten (1861-1914). Cet enseignement magistral était accompagné, déjà à cette époque, de travaux pratiques de laboratoire de psychologie expérimentale et physiologique.
Durant toute sa carrière, M. Meulders soulignera cette intrication obligée des niveaux psychiques et nerveux, psychologiques et physiologiques. De ce rapprochement progressif et prudent de deux domaines auparavant très distincts voire opposés va émerger un domaine remarquable de connaissances : les neurosciences. Jusqu’en 1950, la psychologie emprunte ses bases au behaviorisme, tandis que les neurosciences émergentes se basent sur l’anatomie du système nerveux, sa morphologie, les synapses, les influx électriques, une théorie du fonctionnement global du système nerveux. C’est à ce carrefour que se trouva M. Meulders en 1950 et ses recherches comme son enseignement en bénéficièrent.
Plusieurs jeunes collaborateurs, médecins, psychologues, biologistes rejoignirent l’équipe et participèrent au développement du laboratoire animé par M. Meulders : Nicole Boisacq-Schepens (qui devint Professeur et Doyen de Faculté), Jean-Marie Godfraind (Professeur), Marc Crommelinck (Professeur et Directeur du laboratoire de neurophysiologie), Marcello Beyra, André Roucoux (Professeur), Paul Thielen…
D’autres éléments contribuèrent au développement du laboratoire de neurophysiologie à l’UCL et à l’enseignement de la psychophysiologie. La scission entre KUL et UCL sera un évènement douloureux car les professeurs et les chercheurs durent choisir entre le statut néerlandophone, ce que fit Jean Colle pour la KUL, ou francophone pour l’UCL, ces derniers partant sans matériel ni locaux… C’est le Professeur Xavier Aubert (doyen de Faculté de médecine de 1967 à 1970) qui avec le Recteur Mgr E. Massaux obtint, au sein de la Faculté de médecine à Bruxelles-Woluwé, la création d’un laboratoire de neurophysiologie accueillant les chercheurs francophones ; Michel Meulders en fut désigné responsable.
Le développement de l’électronique et  de l’informatique fut  un autre élément qui permit une spectaculaire progression des enregistrements électrophysiologiques. Des ingénieurs rejoindront aussi le groupe de recherche et participeront à l’extension des techniques utilisées. Les collaborateurs et chercheurs sont nombreux à cette époque au laboratoire et beaucoup d’entre-eux seront nommés à la Faculté de médecine : Claude Veraart (ingénieur civil, sciences biomédicales),  Jean Delbecke (médecin, neurologue), Etienne Olivier (sciences biomédicales), Philippe Lefèvre (ingénieur civil, sciences appliquées), plusieurs psychologues : Marie- Françoise Decostre-Voisin, Raymond Bruyer, Pierre Feyereisen, Marguerite Hanus, Philippe De Witte, Marie-Chantal Wanet-Defalque… et de nombreux autres collaborateurs que nous ne pouvons citer ici.
Un autre élément positif fut l’extension des locaux disponibles sur le nouveau site universitaire de Woluwé et la proximité des Cliniques St Luc qui allait marquer le développement de la neurophysiologie clinique.
La première phase de la carrière de Michel Meulders fut orientée vers l’expérimentation fondamentale et animale, ses nombreuses publications entre 1954 et 1970 en témoignent.
Après le transfert à Bruxelles en 1974 (en réalité étalé entre 1974 et 1977), la coordination des activités de neurophysiologie clinique aux Cliniques St. Luc (essentiellement l’électroencéphalographie) fut confiée à M. Meulders. Un nouveau secteur d’activités se développera à partir de ce moment. Après le décès prématuré du Dr G. Amand à 37 ans en 1978,  c’est le Professeur Geneviève Aubert, neurologue  qui reprendra la responsabilité de l’électroencéphalographie, et elle y développera aussi l’étude des troubles du sommeil et la polysomnographie tandis que le Professeur Jean-Michel  Guérit développera un peu plus tard l’étude des potentiels évoqués , du mapping cérébral et des états de coma.
L’activité du laboratoire de recherche fondamentale se poursuit au sein du Département de Physiologie, de nombreux jeunes collaborateurs s’y forment et plusieurs y restent avec des postes définitifs de recherche et/ou d’enseignement (c’est actuellement l’ Institute of  Neuroscience, IoNS) tandis que la coordination de l’activité de neurophysiologie clinique revient dans le service de neurologie clinique lors du départ à l’éméritat du Professeur Meulders en 1995. C’est un secteur d’activité qui s’est développé surtout en fonction des progrès en épileptologie et en chirurgie de l’épilepsie réfractaire. Le Professeur Meulders fut à l’origine de cette collaboration étroite avec les cliniciens et avec les services de neurologie (Professeur E-Ch.  Laterre et collaborateurs), de neuropédiatrie (Professeur Ph. Evrard et collaborateurs), et de plusieurs autres services cliniques.

Une carrière administrative au service de l’Université

Michel Meulders fut nommé Doyen de la Faculté de médecine en 1974 jusque 1979. Il a accompagné le déménagement de l’Université de Louvain à Bruxelles et a été confronté à de multiples problèmes logistiques, mais a aussi bénéficié du démarrage sur de nouvelles bases de cette  Faculté. Il a joué un rôle essentiel dans le développement universitaire de la médecine générale.
Dans les années 80, il fut Conseiller scientifique pour les sciences médicales et membre du Conseil d’administration de l’UCL, Président du Conseil de la Recherche, membre du Conseil d’administration des Cliniques St Luc, membre du Conseil d’administration de l’Institut de pathologie cellulaire et moléculaire, l’ICP (actuellement Institut de Duve), membre du Conseil d’administration du Centre neurologique William Lennox…
Michel  Meulders fut Prorecteur de l’UCL de 1986 à 1995. Admis à l’éméritat en 1995, il conservera des activités et des contacts avec les laboratoires et services cliniques dans lesquels il a travaillé mais se retire de la direction du laboratoire, André Roucoux puis Marc Crommelinck lui succèdent.
Membre de nombreuses associations scientifiques internationales et de très nombreux jurys, il a été président de la Société belge de Physiologie (1975-76). membre du Bureau de l’European Brain and Behavior Society (1973-78), membre de l’American Society for Neuroscience et de l’Académie nationale de médecine en France.
Le Professeur Meulders était membre de l’Académie Royale de médecine, il en fut le président en 1996.

Un homme épris de culture et d’humanisme

Michel Meulders a évolué enfant et adolescent dans un milieu familial où l’art et la musique avaient une place très importante. Violoniste, il a formé en 1950 le « Quatuor de la Faculté de médecine ». Il jouait avec ses amis Georges Wauters (qui deviendra Professeur de bactériologie), Jean-Pierre Legrand (qui sera Professeur de psychiatrie) et Georges Thinès (qui sera Professeur de psychologie comparée). Un peu plus tard il a fondé avec quelques collègues l’ « Orchestre universitaire de Louvain ». Il a toujours été passionné par la musique classique et le chant grégorien, il fut à l’origine de la nomination au titre de docteur honoris causa à l’UCL en 1989 de Yehudi Menuhin (1916-1999) violoniste prodigieux qu’il admirait beaucoup.

Une fois émérite, en 1995,  Michel Meulders s’est attelé à la rédaction de plusieurs livres dont l’un sur H. von Helmholtz et la critique des fausses sciences, dont l’homéopathie (« Helmholtz, des Lumières aux Neurosciences », Ed. Odile Jacob, 2001), un autre ouvrage remarquable sur William James, neurophysiologiste qui a étudié les fonctions du système nerveux autonome et exploré les liens entre la conscience, l’action et les affects : on en revient à la psychophysiologie… (« William James, Penseur libre », Hermann Ed., 2010), un autre encore sur G. Moruzzi qu’il avait bien connu  (« Guizeppe Moruzzi, Portraits of a scientist », avec Marco Piccolino & Nicholas Wade, Ed. ETS, 2010).

Michel Meulders accordait une très grande attention à sa vie familiale, à son épouse et ses enfants, il n’hésitait pas dans ses interviews à dire combien c’était pour lui essentiel et cela transparait aussi dans son dernier livre « L’espérance salvatrice : entre le réel et l’imaginaire », Ed. Melibée, 2018, aux accents très intimes et où il s’interroge, comme il le disait lui-même, sur les tréfonds de l’âme humaine.

Le Professeur Michel Meulders eut une carrière académique remarquable : chercheur, enseignant, au service de son Université en tant que Doyen et Prorecteur, au service de la communauté scientifique et de l’Académie royale de médecine. Il fut aussi un humaniste, musicien, historien des sciences toujours à l’écoute des interrogations philosophiques et épistémologiques. Fidèle à ses amis et à sa famille, il nous laisse le souvenir d’une carrière exemplaire et d’un homme d’une grande dignité.
A son épouse, ses enfants, ses petits-enfants et membres de sa famille, l’Académie royale de médecine, adresse ses plus sincères condoléances

Bruxelles, juin 2020
Remerciements. Le Professeur Marc Crommelinck (Membre de l’Académie, Professeur émérite de l’UCLouvain) a largement contribué à la rédaction de ce texte, nous l’en remercions. Madame Françoise Hiraux (Archiviste au service des archives à l’UCLouvain) a réuni une documentation abondante et précise qui nous fut très précieuse, nous l’en remercions vivement.

LA BIOPSIE LIQUIDE EN ONCOLOGIE : CONCEPT ET APPLICATIONS  

La « biopsie liquide » (BL) en oncologie (ou « test sanguin en oncologie ») a révolutionné récemment la prise en charge des patients atteints d’un cancer, en particulier d’un cancer du poumon et elle ouvre des perspectives ambitieuses dans de nombreux domaines de la cancérologie. Ces tests sanguins concernent surtout la détection des cellules tumorales circulantes (CTCs), de l’ADN tumoral circulant librement dans le plasma, mais aussi des ARN (microARN et long ARN non codant) plasmatiques, des exosomes, des plaquettes et des protéines plasmatiques. Ce sont les tests concernant la détection des altérations génomiques au niveau de l’ADN plasmatique qui permettent aujourd’hui dans certaines circonstances de traiter les patients avec des thérapies ciblant les anomalies moléculaires. Ces anomalies moléculaires sont mises en évidence avec des tests ciblés ou bien des tests utilisant des techniques de séquençage de nouvelle génération (ou « NGS »). L’exemple actuellement le plus aboutit est la détection des mutations activatrices ou de résistance de l’EGFR induisant des traitements par inhibiteurs de tyrosine kinase. Ici la BL est indiquée avant tout traitement ou bien dans le suivi thérapeutique des patients, si survient une progression tumorale, pour la mise en évidence des mécanismes de résistance induits par ces traitements. D’autres projets de recherche clinique utilisent actuellement la BL pour mettre en évidence des biomarqueurs prédictifs de réponse à l’immunothérapie. La BL en oncologie thoracique présente cependant bien d’autres intérêts en particulier pour la détection d’un cancer ou bien pour prédire l’apparition d’un cancer chez un sujet à forte prédisposition (par exemple un sujet fumeur ayant développé une bronchopneumopathie chronique obstructive). C’est dans ce contexte que se développe à ce jour un certain nombre de biomarqueurs (CTCs, microARN, protéines plasmatiques). Plus récemment, la recherche des profils de fragmentation d’ADN circulant ou la méthylation de certains gènes de cet ADN semble aboutir sur des résultats prometteurs pour la détection précoce des cancers, parfois non visibles encore sur l’imagerie. Cependant il s’agit encore ici d’une recherche translationnelle et encore éloignée d’une application en pratique quotidienne. Compte tenu de la multitude des biomarqueurs mais aussi des paramètres cliniques et des images radiologiques à associer, le nombre de données intégrées augmente progressivement et l’intervention de programme de recherche impliquant les outils de l’intelligence artificielle pourrait rapidement devenir incontournable pour faire évoluer l’utilisation de la BL dans un futur proche.

 

 

3D ANATOMY OF A TUMOR AT THE SINGLE-CELL LEVEL

As pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is predicted to become the second leading cause of cancer death in the US, a better understanding of the spatial complexity of the human tumor microenvironment is necessary for an improved design of in vitro and in vivo model systems.  Pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN) is a known precursor to PDAC.  Our group has developed a pipeline for building large (cm-scale) models of PanIN and PDAC tumors to inform understanding of how tumors progress in 3D.  We reconstructed serially sectioned histologically stained human pancreatic tissue volumes of up to 3x3x0.7cm3

We derived an elastic image registration method that creates aligned volumes of pancreatic tissue from scanned whole-slide images. To quantify the tumor microenvironment, we developed a DeepLab semantic segmentation model that identifies nine tissue types from the H&E images at 93% validation accuracy: lipid, connective tissue, blood vessels, normal ductal epithelium, islets of Langerhans, acini, PanIN, PDAC, and lymphocytes.  Tumor classification was performed on all sample images, creating 3D cm scale tumor maps at single cell resolution. 

Using our 3D models, we calculated tumor connectivity and branching, immune cell infiltration, cancer cell intravasation, angiogenesis, and radial densities of tissue components surrounding normal and diseased epithelium.  We have modelled pancreatic cancer cells that grow within a muscular vessel for over 3mm.  This is significant as vascular invasion can lead to metastasis to the liver.  In PanIN, we have noted great heterogeneity in tumor inflammation: single lesions can have >500% variability in radial lymphocyte density in different tissue sections. 

26 septembre 2020 - Séance publique ordinaire (par visioconférence)

VISUAL ILLUSIONS AND HALLUCINATIONS IN HEALTHY AND DISORDERED EYES AND BRAINS

Many patients present to ophthalmology or neurology clinics complaining of what are known as "positive" visual symptoms. Rather than loss of vision they experience visual perceptions which are generated in their own eye, optic nerve or brain, not in the outside world. Other patients may experience visual illusions where a real image is distorted in some way. I will begin by describing situations in which we all experience hallucinations, such as in dreams or so-called visual illusions where our eyes deceive us. I will argue that the former are an integral part of brain function and the latter are not in reality "Illusions" rather the brain is presenting us with the most likely explanation for the image falling on the retina, albeit not the correct one. Entoptic phenomena are visual images that are not generated by light falling on the retina but an internal process: some, such as pressing on the eye, can be experienced by all of us. Others, such as flashes of light in retinal or optic nerve disease are pathological and often a great aid in diagnosis. When we consider disorders of the visual cortex of the brain we acknowledge that visual aura is the commonest manifestation of migraine, even so it is often misdiagnosed as epilepsy or a transient ischaemic attack. Patients' descriptions are rich and varied and, I will argue, give us clues as to the organisation of the brain. Lastly I will discuss the illusions of "filling-in" and "completion" where the brain will render complete an image that is incomplete for some reason. Once again there are examples in normal and abnormal vision which challenge our ideas of visual function.

 

INTELLIGENCE ARTIFICIELLE et robotique : LE FUTUR DE L’OPHTALMOLOGIE ?

La crise démographique de l’ophtalmologie mondiale devrait s’aggraver dans un avenir proche. Selon le récent rapport de l’OMS (Octobre 2019), 2,2 milliards de personnes sont atteintes de déficience visuelle ou de cécité, évitables dans près de la moitié des cas. Une étude de Deloitte a chiffré à plus de 3000 milliards le coût cumulé de la perte de productivité pour l’économie mondiale lié aux déficiences visuelles. Les pandémies actuelles de myopie et de diabète vont majorer considérablement la demande de soins oculaires. La santé visuelle, assurée aujourd’hui par 220.000 ophtalmologistes et 300.000 optométristes dans le monde, est donc précaire. Selon les projections, il manquera environ 1 million de professionnels de l’œil en 2025. En France, l’état du système de santé visuelle est aussi préoccupant. Le temps d’attente moyen pour une consultation d’ophtalmologie varie de 3 à 6 mois. Certaines régions sont déjà qualifiées de déserts médicaux en ophtalmologie. D’ici 2026, 72 % des ophtalmologistes français devraient cesser leur exercice, et seulement 1 sur 3 serait remplacé.

L’ophtalmologie est restée, depuis son origine antique, un métier artisanal, fondé sur le « colloque singulier » du patient et de son médecin, puis la prise en charge personnelle du diagnostic et des soins. Les effets de la révolution industrielle puis des technologies de l’information, qui ont tant bouleversé l’univers industriel et commercial, tardent à impacter significativement les pratiques médicales, dont la productivité et les coûts ne sont plus en phase avec les besoins. Malgré les évolutions contemporaines en ophtalmologie (dossier numérique, instrumentation opto-électronique, délégation des tâches), les démarches diagnostiques sont encore complexes et leur efficacité demeure limitée. Les difficultés d’accès aux soins et les erreurs humaines médicales sont parmi les causes les plus significatives de perte de chance évitable pour les patients.

La presse grand public déborde aujourd’hui des étonnantes opportunités liées à l’accélération de l’innovation technologique dans le domaine de l’intelligence artificielle (IA) et de la robotique, et de leur contribution potentielle majeure aux futurs progrès médicaux ou chirurgicaux.

Après 30 années de participation à l’effort de recherche et développement (R&D) dans les domaines des implants et des lasers chirurgicaux, je toujours fasciné par l’enchainement des fantastiques progrès dont nous avons été régulièrement les témoins et parfois les acteurs, pour les plus chanceux d’entre nous. A l’origine de chaque progrès, on observe une combinaison d’intelligence collective, synthèse des acquis partagés, et d’intelligence disruptive individuelle, par laquelle les règles normatives de la connaissance sont remises en cause, afin d’ouvrir une réflexion nouvelle, plus juste, plus efficace ou plus inclusive. Aujourd’hui, les méthodes de l’intelligence artificielle, détachée de toute inférence humaine et des contingences de l’échantillonnage statistique traditionnel, capables de brasser des volumes de données très importants (big data) devraient permettre de rendre les data sciences plus accessibles, transparentes et efficaces pour les acteurs et les bénéficiaires de l’ophtalmologie. L’automatisation, qui s’est progressivement imposée dans tous les domaines de la production de biens et services, devrait également contribuer à optimiser l’efficacité des pratiques médicales en mettant à disposition des soignants et du public des robots mieux adaptés à une interaction « intelligente » avec la personne humaine.

Cette expansion récente de l’intelligence artificielle (IA) et de la robotique ouvre des perspectives inédites qu’il nous incombe d’appréhender rapidement pour accélérer l’amélioration du service médical rendu de notre spécialité et son rayonnement.

Nous avons entrepris en 2018 de réinventer la démarche diagnostique en ophtalmologie en intégrant les récents développements de la robotique et de l’intelligence artificielle.

Ce projet destiné à produire de façon automatisée l’intelligence médicale nécessaire au diagnostic en ophtalmologie combine 3 éléments complémentaires :

- « Ariane-InSight™ », un robot conversationnel (chatbot) multilingue accessible en ligne. Ce système utilise un algorithme articulé sur une matrice décisionnelle de 166 affections oculaires et de plus de 600 critères diagnostics subjectifs (symptômes ou facteurs de risque) pour déterminer la probabilité des diagnostics courants ou plus rares.

- «EyeLib™ », une plateforme robotisée autonome capable de réaliser automatiquement au moyen de senseurs morphométrique, de reconnaissance biométrique et d’une combinaison d’appareils opto-électroniques, une centaine de mesures distinctes couvrant environ 90% des signes objectifs produits par les examens complémentaires en ophtalmologie (frontofocométrie, réfractométrie, aberrométrie du front d’onde, tonométrie, topographie cornéenne, pachymétrie, rétinographie, biométrie optique, tomographie optique des segments antérieur et postérieur de l’œil, transparence cristallinienne, analyse du film lacrymal, microscopie spéculaire endothéliale…).

- « EyeLib SmartVision Report », un rapport exhaustif compact faisant la synthèse des données subjectives et objectives recueillies et utilisant des algorithmes d’intelligence artificielle (par exemple supervised machine learning) pour calculer automatiquement la puissance des corrections optiques (lunettes, lentilles, implants) à partir des informations anatomiques et optiques,  suggérer les conduites à tenir (éligibilité à une chirurgie réfractive, degré d’urgence d’une consultation spécialisée, optimisation du suivi médical), géolocaliser un praticien spécialiste…

La station EyeLib™, qui a obtenu le marquage CE début septembre 2020, est en cours de tests cliniques à Paris et Genève. Le robot conversationnel Ariane-InSight est actuellement testé par un collège d’experts cliniciens.

L’automatisation actuelle de certains processus spécifiques (acquisition de données, imagerie médicale, identito-vigilance, robotique, calcul et simulation numérique) n’est que l’un des aspects de l’IA pour l’avenir de notre métier.  La création d’intelligence médicale par le rapprochement analytique intensif des informations individuelles et collectives (cliniques, paracliniques et génétiques) devrait faire évoluer en profondeur nos conceptions médicales, en identifiant de nouveaux marqueurs et associations syndromiques qui ont jusqu’ici échappé à la sagacité des chercheurs ou en renforçant nos capacités prédictives. Cette évolution devrait également permettre aux patients de s’approprier une grande partie de l’intelligence médicale qui les concerne, pour devenir, autant que possible, les acteurs responsables de leur santé oculaire.

Dans la pratique quotidienne, à mesure qu’augmente le volume de données utiles, le praticien aura plus de mal à rivaliser avec l’IA pour prendre des décisions pertinentes en temps réel. C’est donc vers un idéal de praticien « cérébral augmenté » disposant d’outils efficaces d’aide à la décision que doivent tendre nos efforts, en espérant que la sensibilité, l’empathie, le don de soi, l’intégrité et le respect de l’autre, qui sont l’essence de notre fonction, resteront l’apanage de notre humanité.

 

 

DECOMPRESSION SURGERY IN THE TREATMENT OF GRAVE’S ORBITOPATHY

Graves’ orbitopathy (GO) is a debilitating disease which adversely interferes with the quality of life of affected patients. It is characterised by different degrees of disfigurement and alterations in vision, both of which contribute to loss of self-confidence, psychosocial stability and ability to function.In GO, surgery, which may be necessary to protect visual function in the active phase of the disease or to correct the stable typical disfigurement and symptoms in the static post inflammatory phase should always be considered rehabilitative as it is aimed at restoring the individual integrity disrupted by the disease and ultimately the lost ability to function.Commonly, however surgery performed primarily to treat potentially sight threatening conditions such as optic neuropathy or exposure keratopathy is referred to as functional, while procedures primarily aimed at correcting disfigurement and symptoms are referred to as rehabilitative.  Besides these semantic considerations a clear-cut distinction between the two, does not exist as surgery aimed primarily at restoring function also has positive effects on disfigurement and vice versa.In this lecture current concepts, timing, techniques, aims, results and possible complications of functional and rehabilitative decompression surgery will be presented and discussed.

24 octobre 2020 - Séance publique ordinaire (par visioconférence)

IMMUNOLOGIE DES SYNDROMES HYPERÉOSINOPHILIQUES   

Les syndromes hyperéosinophiliques (SHE) sont un ensemble de maladies rares qui partagent comme caractéristique une importante élévation du taux sanguin et tissulaire d’éosinophiles, un type de globules blancs connus pour leur rôle dans la défense contre les vers (parasitoses) et dans l’allergie. Dans les SHE, les éosinophiles sont responsables d’altérations fonctionnelles et structurelles des tissus infiltrés, notamment le cœur, les poumons, l’intestin, la peau, et le système nerveux, à travers leur sécrétion de médiateurs toxiques. Ces altérations expliquent les nombreux symptômes invalidants, voire les complications mortelles, qui caractérisent le cours naturel de cette maladie inflammatoire chronique.

Le traitement des SHE repose le plus souvent sur l’administration au long cours de corticostéroïdes oraux, éventuellement en association avec des agents immuno-suppresseurs et/ou cytotoxiques, avec comme objectif la réduction du taux d’éosinophiles. En effet, parallèlement à la normalisation de l’éosinophilie sanguine avec ces traitements classiques peu ciblés, les dommages dus à l’inflammation éosinophilique régressent, supportant le concept selon lequel les éosinophiles représentent l’origine principale du dysfonctionnement immunologique qui caractérise ces maladies.

Récemment, des traitements hautement spécifiques ciblant un facteur de croissance des éosinophiles, appelé interleukine-5 (IL-5), ont été développés pour soigner des maladies impliquant les éosinophiles et ce dans l’espoir de réduire le recours aux traitements classiques mal tolérés telle que la cortisone. Ces anticorps monoclonaux anti-IL-5 et anti-IL-5-récepteur sont capables d’abolir l’éosinophilie sanguine de façon spectaculaire, et leur efficacité a été démontrée dans le traitement de l’asthme sévère et des SHE dans des essais cliniques, aboutissant à leur autorisation de mise sur le marché et leur prescription à plus grande échelle. Cependant, qu’il s’agisse d’asthme ou de SHE, l’utilisation de ces anticorps révèle la complexité des mécanismes immunologiques opérant dans ces maladies, à travers la persistance de certaines anomalies en dépit de la réduction des éosinophiles. Ces traitements ciblés constituent donc un nouvel atout pour mieux appréhender la part des lésions et des manifestations cliniques qui revient aux éosinophiles, et identifier de nouveaux mécanismes pathogènes à travers l’observation clinique rigoureuse des patients traités et la récolte de prélèvements sanguins et tissulaires à des fins de recherche. Des techniques d’analyse génétique à large échelle constituent un outil complémentaire permettant de générer de nouvelles hypothèses sur les mécanismes immunologiques sus-jacents, ouvrant des nouvelles voies de recherche fonctionnelle sur les prélèvements réalisés chez les patients atteints de ces maladies inflammatoires invalidantes et chroniques. Ces progrès feront l’objet de la présentation proposée ce 24 octobre 2020 dans le cadre de la conférence de l’Académie Royale de Médecine de Belgique.

 

DÉTERMINANTS MATERNELS DE L’IMMUNITÉ DE L’ENFANT ET PRÉVENTION DES INFECTIONS EN DÉBUT DE VIE  

La transmission de l’immunité de la mère à l’enfant est un phénomène extrêmement conservé au travers des espèces. Son origine remonte probablement à celle du système immunitaire. Parmi les médiateurs de l’immunité transmise via le placenta ou le lait maternel, les anticorps sont les plus connus. Nous découvrons aujourd’hui qu’au-delà des anticorps, de nombreux autres médiateurs maternels contribuent aux défenses contre les infections en début de vie et au développement du système immunitaire du jeune enfant. Nous découvrons également que les modifications du système immunitaire induites par la grossesse sont non seulement indispensables pour la survie du fœtus mais semblent également adaptées aux besoins du jeune enfant pour contrôler les agents infectieux. Ces découvertes nous amènent à concevoir l’immunité de la mère et de l’enfant comme celle d’une dyade et la santé immunitaire de la maman comme un déterminant majeur de la santé immunitaire du jeune enfant. Les altérations du système immunitaire de la maman, causées notamment par les infections chroniques, compromettent la capacité du jeune enfant à se défendre contre les infections. Les mécanismes impliqués ne sont pas encore bien compris mais incluent probablement un déficit de transmission de médiateurs immunitaires protecteurs, comme les anticorps, ainsi qu’une altération de l’homéostasie du système immunitaire du nouveau-né. Préserver la santé immunitaire de la maman a donc le potentiel de promouvoir la santé immunitaire de son enfant. La vaccination permet de prévenir les infections pendant la grossesse et en début de vie. Intégrer les lois de l’immunité de la dyade mère-enfant dans le développement de vaccins spécifiquement conçus pour la femme enceinte représente un défi et une opportunité pour la recherche en vaccinologie.

 

 

28 novembre 2020 - Séance publique ordinaire (par visioconférence)

Chers Collègues, Mesdames, Messieurs, Bienvenue à toutes et tous, 

Je suis à la fois ravi et honoré d’accueillir nos consoeurs et confrères de l’Académie Nationale de Pharmacie à cette première séance conjointe avec l’Académie royale de Médecine de Belgique. Bien entendu, nous aurions préféré que cette rencontre ait lieu en présentiel, au Palais des Académies de Bruxelles, mais les conditions sanitaires en Belgique comme en France nous obligent à organiser cette séance en mode virtuel, ce qui a au moins le mérite de permettre à un plus grand nombre d’entre vous de participer.

Aujourd’hui, c’est aussi la séance du Président mais il faudrait plutôt l’appeler cette année la séance des Présidents, puisqu’elle va être co-présidée par Patrick Couvreur, Président de l’Académie nationale de Pharmacie, membre de l’Académie des Sciences de France et également de notre Académie. L’idée d’un rapprochement entre nos deux Académies a été initiée l’année dernière par quelques membres de l’Académie Nationale de Pharmacie, dont Agnès Artiges, Secrétaire perpétuel, Patrick Couvreur et Jean-Loup Parier, Président en 2018, et cette initiative a pu se concrétiser en novembre 2019, à la suite d’une réunion du Conseil de la Fédération Européenne des Académies de Médecine, qui a eu lieu à Bruxelles.

L’objectif de ce rapprochement est évidemment de promouvoir les échanges de vue entre les deux Académies sur des sujets qui intéressent à la fois les médecins et les pharmaciens. Ces échanges pourraient éventuellement mener à la rédaction d’avis communs, notamment dans le cadre de la crise de la Covid-19. Le caractère supranational de ces avis pourrait certainement en augmenter l’impact auprès de nos autorités respectives.

Une des plus importantes missions de l’Académie est effectivement l’élaboration d’avis ou de recommandations, soit de sa propre initiative, soit en réponse à une demande des autorités, qu’elles soient fédérales, communautaires ou régionales, conformément à notre millefeuille institutionnel. Parmi la série d’avis formulés par l’Académie Royale de Médecine au cours de ces dernières années, je vais me contenter d’évoquer brièvement, à l’intention de nos collègues et amis français, ceux qui ont un rapport avec la Pharmacie.                                               

Un avis commun sur le rôle du pharmacien dans les soins de santé a été publié en novembre 2017 par les deux Académies royales de Médecine de Belgique, l’ARMB francophone et la KAGB néerlandophone. Les deux Académies y soulignent l’importance de continuer à développer les soins pharmaceutiques, impliquant notamment l’accompagnement du patient en vue d’une utilisation adéquate de ses médicaments. Elles recommandent également la mise en place d’un mécanisme de contrôle approprié de la vente de médicaments via les pharmacies en ligne.

En septembre 2019, les deux Académies de Médecine de Belgique ont rédigé un avis commun relatif à l’autorisation de la vaccination contre la grippe par les pharmaciens. Elles estiment qu’il existe suffisamment de preuves et d’études scientifiques dans d’autre pays pour affirmer que la vaccination contre la grippe par des pharmaciens d’officine représente une plus-value en matière de santé publique.

A la suite de ces avis, un groupe de travail composé de pharmaciens et de médecins a été constitué à la fin de l’année dernière à la demande de la Ministre fédérale de la Santé Publique, afin d’étudier la possibilité de revaloriser et repositionner l’art pharmaceutique dans la législation et de déléguer l’administration de vaccins aux pharmaciens dans le cadre des soins de santé de première ligne. Malheureusement, en raison de la crise sanitaire et du changement de gouvernement fédéral, ce groupe de travail ne s’est pas encore réuni.

La plupart des avis publiés par l’ARMB en 2020 sont évidemment en relation directe avec la pandémie de Covid-19, qu’il s’agisse de recommandations, entre autres, sur le port du masque, les stratégies de dépistage et de traçage, l’utilisation des tests antigéniques rapides ou des tests salivaires.

Par ailleurs, une des autres activités essentielles de l’Académie est l’organisation de séances publiques mensuelles. Dans ce cadre, les membres de la 5ème section de l’ARMB, dédiée aux sciences pharmaceutiques, ont organisé quatre séances thématiques ou symposiums au cours de ces dernières années. Les différents thèmes abordés lors de ces séances ont été le rôle du pharmacien dans les soins de santé, le dopage dans le sport, l’utilisation optimale des médicaments, avec notamment à la tribune, deux membres de l’Académie nationale de Pharmacie, les Professeurs Jean Calop et Alain Astier, et enfin l’intérêt des approches « omiques » dans le domaine des sciences et de la médecine personnalisée.

Voici, retracées en quelques mots, les principales activités de l’ARMB dans le domaine de la Pharmacie et des Sciences Pharmaceutiques lors de ces dernières années. Je vais à présent céder la parole à mon collègue et ami, Patrick Couvreur, pour une brève présentation de l’Académie Nationale de Pharmacie.

 Je voudrais remercier très chaleureusement le Président J. Crommen et le Secrétaire perpétuel J.-M. Foidart de l’Académie royale de Médecine pour leur excellent accueil.

Quels sont les objectifs de notre séance aujourd’hui.

- Objectif : travailler ensemble sur un ou deux sujets qui intéressent nos deux Académies (Vaccination ? Ruptures d’approvisionnement ?).

- L’expérience montre que quand deux Académies étrangères produisent un même rapport ou un même avis sur un sujet, les autorités s’en emparent plus facilement.

- Nos deux Académies appartiennent à des pays voisins de langue française, ce qui facilite la communication.

J’ajoute que je suis d’origine belge. J’ai d’abord fait mes études à la Faculté Universitaire Notre-Dame de la Paix à Namur, puis à l’UCLouvain où j’ai fait une courte partie de ma carrière comme assistant et puis comme chef de travaux. C’est donc pour moi un énorme plaisir d’être là parmi vous.

Je vais commenter très brièvement l’Académie Nationale de Pharmacie. C’est une Académie très ancienne qui a une longue histoire puisqu’elle a été créée en 1803 sous le nom de Société de Pharmacie de Paris, et le Président en était Antoine Auguste Parmentier qui fut évidemment quelqu’un de connu. Puis nous sommes devenus Académie Nationale de Pharmacie en 1979 et depuis 2017 nous sommes : Personne morale de droit public à statut particulier qui est placée sous la protection du Président de la République Française. A ce titre là, nous avons évidemment un certain nombre de droit mais aussi un certain nombre de devoir.

Il faut souligner également les objectifs de l’Académie Nationale de Pharmacie. Celui-ci est basé sur la science, s’emparer de toute question relative à la santé publique et à la santé environnementale grâce à l’expertise scientifique et technique de ses membres.

L’Académie Nationale de Pharmacie représente une force de proposition regroupant l’expertise de tous les métiers de la pharmacie auprès des pouvoirs publics (Avis, recommandations, rapports).

Nous avons un rôle extrêmement important dans la diffusion des progrès de la Science et des techniques auprès des professionnels, des étudiants et du grand public.

Nous avons le souci de développer des relations internationales (Correspondant étrangers, relations avec d’autres Académies, Membres de la FEAM).

En conclusion, nous avons 500 membres avec les membres honoraires ; 120 membres titulaires seulement ; 30 membres correspondants étrangers ; 144 membres correspondants nationaux et 36 membres associés. Tous les membres sont élus par l’Assemblée générale des Académiciens.

Les Commissions font plutôt un travail permanent avec un suivi des sujets de fonds. Il y a également des groupes de travail qui vont aborder des travaux spécifiques sur des sujets d’actualité.

Je préside un groupe de travail : c’est la chimie pour la pharmacie et les Sciences pharmaceutiques et tout ceci peut aboutir à des rapports, des recommandations, articles, conférences, entretiens.

L’Académie Nationale de Pharmacie a fait plus de vingt communiqués en 2020 en rapport avec l’épidémie de Covid-19. Je travaille beaucoup avec les Académies-sœurs au niveau de la France, en particulier l’Académie Nationale de Médecine mais aussi l’Académie des Sciences.

Il y a eu huit communiqués, dont une importante, il s’agit des essais cliniques au cours de la pandémie Covid-19.

Il y a également des séances soit académiques mais également des séances thématiques. En ce qui concerne les séances thématiques, il y a eu une séance sur le CAR Cells ; le Crispr-Cas-9 ; les interactions protéines-protéines, les avancées récentes dans le domaine des substances naturelles.

Il y a également des séances trans-académiques, notamment sur la douleur ; la résistance aux antibiotiques et le Microbiote.

Concernant les Prix, il y a huit Prix de thèse et de recherche ; des Prix mémoriaux ; des bourses de Recherche en pharmacie oncologique ; des Prix de thèse Antilles-Guyane. Il y a également quatre Prix de notoriété : Prix Littéraire ; Grand Prix ; Prix d’Honneur et Prix de la Pharmacie francophone.  

Je voudrais également souligner qu’il y a quatre voies de publications : une lettre trimestrielle : l’observatoire ; une lettre de veille scientifique (dix numéros par an) ; une revue scientifique ; des articles dans la presse Nationale.

Nous avons un site Internet, également un dictionnaire des Sciences pharmaceutiques et biologiques, notamment pour les médicaments, etc…

Enfin je voudrais terminer en soulignant que nos séances se déroulent dans une Salle historique et prestigieuse qui est la Salle des Actes.

 

L'EXPÉRIENCE FRANÇAISE DE LA VACCINATION PAR LES PHARMACIENS 

Recommandée dès 2011 par l’Académie nationale de Pharmacie, la vaccination antigrippale par les pharmaciens d’officine a été introduite en France par le biais d’une expérimentation de 3 ans afin de renforcer la couverture vaccinale contre la grippe saisonnière. Cette expérimentation a été menée en 2017-2018 puis 2018-2019 respectivement dans deux puis quatre régions de France. Les données d’évaluation de ces deux années d’expérimentation ont montré une forte mobilisation des pharmaciens, une adhésion immédiate de la population et la possibilité d’atteindre ainsi des personnes qui jusqu’alors échappaient à la vaccination antigrippale. Devant ces résultats très positifs, l’expérimentation a donné lieu, dès 2019, à une généralisation de la vaccination antigrippale par les pharmaciens officinaux, la loi de financement de la sécurité sociale pour 2019 introduisant la vaccination parmi les missions pouvant être exercées par les pharmaciens d’officine sur l’ensemble du territoire. A ce jour, seule la vaccination antigrippale peut être pratiquée par les pharmaciens d’officine, sous conditions de formation, de locaux et de matériel. L’activité de vaccination par le pharmacien doit être déclarée auprès de l’Agence régionale de santé compétente, faire l’objet d’une traçabilité au sein de l’officine et d’une information du médecin traitant, avec le consentement du patient. Une rémunération pour cet acte vaccinal a été négociée avec l’Assurance maladie par les syndicats de pharmaciens d’officine. Grâce à la forte mobilisation des organismes de formation continue ainsi que des facultés de pharmacie, les pharmaciens officinaux ont pu se former en masse et des outils spécifiquement conçus pour les accompagner dans cette nouvelle mission ont été diffusés notamment par le Cespharm[1]. L‘expérience française de la vaccination par les pharmaciens d’officine a ainsi montré la capacité des pharmaciens à se mobiliser avec compétence pour cette nouvelle mission, l’adhésion immédiate de la population et des résultats encourageants en matière de santé publique. La couverture vaccinale contre la grippe saisonnière en France a progressé d’un point entre 2018-2019 et 2019-2020, le contexte particulier de la crise sanitaire à Covid-19 et la forte mobilisation des pharmaciens d’officine laissant présager une augmentation beaucoup plus importante cette saison.

 


[1] Comité d’éducation sanitaire et sociale de la pharmacie française, direction de l’Ordre national des pharmaciens chargée d’accompagner les pharmaciens dans leur mission de prévention

VACCINS ET ANTICORPS THÉRAPEUTIQUES ANTI-SARS-COV2 : QUE PEUT-ON EN ATTENDRE ?  

Au moment où apparaissent les premiers résultats des études cliniques sur les vaccins et anticorps thérapeutiques, l’espoir de surmonter la pandémie de COVID-19 renaît. Les raisons d’être optimistes sont indubitables mais les obstacles à surmonter le sont également. Après avoir rappelé les multiples implications du système immunitaire dans la physiopathologie de la maladie, nous passerons en revue les différentes plateformes vaccinales, leurs avantages et inconvénients, et les différents défis auxquels nous sommes confrontés pour assurer une couverture vaccinale efficace. Nous discuterons ensuite la place des anticorps thérapeutiques en complément des vaccins dans la lutte contre l’infection virale. Notre conclusion soulignera l’importance d’une recherche clinique collaborative et interdisciplinaire.

 

RECOMMANDATIONS DE L’ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE, AU SUJET DE L’INDISPONIBILITÉ DE MÉDICAMENTS ESSENTIELS

L’indisponibilité de certains médicaments essentiels est un phénomène mondial qui n’a cessé de s’accroître depuis le début des années 2000. Pour prendre le cas de la France, ces ruptures d’approvisionnement étaient de 400 en 2013 et ont été de 1499 en 2019, selon l’Agence du médicament (ANSM). Les principales classes thérapeutiques concernées sont les anti-cancéreux, les antibiotiques et les vaccins, mais aussi les produits de réanimation et d’urgence. De très nombreux facteurs expliquent cette situation : délocalisation de la production des matières premières (80%) et des produits finis (40%) en Asie, complexité de la chaine de production et de distribution du médicament, baisse des prix des médicaments anciens, absence d’harmonisation et de coordination entre les pays européen, lourdeurs administratives, croissance de la demande venant des pays émergeants etc. Face à cette situation que l’Académie nationale de Pharmacie dénonce en France depuis plus de 10 ans, la crise de la COVID-19 et les tensions sur certains produits majeurs en réanimation a fait prendre conscience au public et aux pouvoirs publics de l’urgence de régler ce problème. La France a mis en place un certain nombre de mesure depuis quelques années et en a annoncé de nouvelles comme l’aide à la relocalisation des matières premières et la baisse de l’impôt production. La Commission européenne, de son côté, a lancé un appel d’offre pour travailler sur ce sujet au niveau de l’ensemble des pays membres, travail qui doit aboutir en septembre 2021.

L’Académie nationale de Pharmacie a proposé un certain nombre de mesures concrètes pour résoudre ce problème : établir une liste des médicaments considérés comme essentiels et avoir une cartographie de leurs sites de production dans une base de données informatisées, revoir la politique du médicament en Europe et la politique de prix sur ces médicaments essentiels généralement anciens et peu chers, assurer une coordination d’un plan d’ensemble au plus au niveau de l’Etat et de l’Europe, revoir les fonctions de l’EMA pour mieux centraliser les AMM des produits indispensables, encourager les investissements industriels en Europe, réexaminer les conditions d’appel d’offre hospitalières, etc. Ces actions concernent à la fois le court terme et le long terme, mais ce sera de toute façon un processus long qui nécessite une politique coordonnée, continue et volontaire de tous les pays européens. 

 

12 décembre 2020 - Séance organisée à l'occasion du Centenaire du Prix Nobel de Physiologie ou Médecine délivré à Jules Bordet (par visioconférence)

JULES BORDET : LA NAISSANCE DE L’IMMUNITÉ HUMORALE     

Nous célébrons le 100e anniversaire du prix Nobel 1919 décerné en octobre 1920 à Jules Bordet (1870 - 1961) pour ses travaux sur le système du complément. Étudiant en médecine à l'Université Libre de Bruxelles, il rejoint le laboratoire de Léo Errera, et travaille sur une bactérie appelée Vibrio Metchnikovii, ainsi nommée par Nicolaï Gamaleïa, en l’honneur de son maître, Elie Metchnikoff. En avril 1894, grâce à une bourse offerte par le gouvernement belge, Jules Bordet se rend à l'Institut Pasteur de Paris. Après avoir suivi le Grand Cours de "Microbie Générale", il rejoint le laboratoire d'Elie Metchnikoff, Prix Nobel 1908 pour ses travaux sur la phagocytose. En dépit, du fait qu’il travaille auprès du père de l'immunité cellulaire, Jules Bordet va contribuer de façon significative à l’étude de l’immunité humorale dont les pères fondateurs sont en Allemagne, Paul Ehrlich, Richard Pfeiffer, Hans Buchner ou Emil von Behring. Jules Bordet cherche à identifier l’origine du pouvoir bactéricide des sérums, et caractérise le mécanisme de la bactériolyse, un mécanisme qui nécessite une substance sensibilisante (anticorps) et une substance thermolabile (alexine / complément). Simultanément, il décrit l’opsonisation en même temps que son collègue belge, Joseph Denys, et étend ses travaux à l'hémolyse des globules rouges par des immunsérums, démontrant la similitude entre l'hémolyse et la bactériolyse. En 1897, il est envoyé en Afrique du Sud pour lutter contre la peste bovine, la première maladie animale à avoir été éradiquée (2011). En partenariat avec Jan Danysz et Arnold Theiler, il proposa avec succès l'utilisation de la sérothérapie. En 1900, l’Institut Pasteur du Brabrant est créé et sa direction lui est confiée. À Bruxelles, en 1906, avec Octave Gengou, son beau-frère, il identifie, isole et cultive la bactérie responsable de la coqueluche, nommée depuis Bordetella pertussis.

Cavaillon J-M., Sansonetti P, Goldman M. Médecine/Sciences 2020 ; 36 : 803-9

 

 

LES TESTS SÉROLOGIQUES : DE LA SYPHILIS AU COVID-19    

La Sérologie en tant que science est née des travaux de Jules Bordet au tournant du XXème siècle, suite à la découverte de l’immunité humorale et des anticorps par Paul Ehrlich, Emil von Behring et Karl Landsteiner. Des bases fondamentales de la reconnaissance des bactéries et des érythrocytes par les anticorps, la découverte par Jules Bordet de l’Alexine / Complément a non seulement permis de comprendre les mécanismes immunologiques de la bactériolyse et de la cytolyse, mais a aussi permis la mise au point des premiers séro-diagnostics très fiables et de technologie avancée comme la réaction de fixation du complément qui eurent tôt fait de dominer le champ du diagnostic des maladies infectieuses. Ces tests s’avérèrent d’autant plus utiles que certains pathogènes résistaient aux tentatives de culture ou n’étaient pas accessibles. Ce fut bien entendu le cas du diagnostic de la Syphilis par le test de Bordet-Wasserman, dont les initiales mythiques (BW) symbolisent à elles seules le triomphe de la sérologie dans les premiers trois quarts du XXème siècle. Cependant, les progrès des méthodes de culture et de diagnostic biochimique des bactéries assez vites ordonnées et automatisées et l’irruption du diagnostic moléculaire grâce à la démocratisation du séquençage finirent par faire de l’ombre au sérodiagnostic et à la sérologie en général. La sérologie n’était cependant pas morte, elle permit l’identification des virus des hépatites après avoir largement participé, quelques décennies auparavant, à l’identification du virus de la grippe. La sérologie reprit aussi des couleurs avec le diagnostic de l’infection VIH. On la sent aujourd’hui fléchir devant les assauts du diagnostic moléculaire maintenant mené au pas de charge par le séquençage profond de nouvelle génération, comme ce fut récemment le cas pour l’identification de SARS-CoV-2.

Il est cependant intéressant de constater que bardés de leurs connaissances en biologie moléculaire et cellulaire, les microbiologistes et immunologistes se posent encore la question de savoir si une sérologie positive pour SARS-CoV-2 signifie protection et les vaccinologues, de même, cherchent désespérément le titre et la nature des anticorps, en particulier neutralisants, qui pourraient représenter des corrélats de protections identifiables dès les phases précoces des essais clinique…  Au secours Monsieur Bordet !

 

 

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THE COMPLEMENT SYSTEM AT THE FOREFRONT OF NOVEL IMMUNOTHERAPIES    

The complement system is an evolutionarily conserved arm of the innate immune response with key roles in pathogen elimination, tissue homeostasis and immunosurveillance. Our work has helped illuminate many aspects of complement’s evolution and at the same time has laid the foundation for understanding the broad landscape of interactions forged between key complement components and other inflammatory and immunomodulatory pathways in health and disease. Over the years we have leveraged this knowledge for the rational, structure-guided design of novel complement therapeutics that can broadly inhibit complement activation in a wide spectrum of clinical indications. Along this frame we have developed and characterized the first series of potent peptidic C3 inhibitors of the compstatin family. These inhibitors have been extensively tested in preclinical NHP models of disease, revealing new pathologies that can benefit from complement modulation at the level of C3. Applying C3 inhibition we have revealed previously elusive pathogenic roles of complement in diverse pathologies ranging from cancer and transplantation to hematological, renal and ocular inflammatory diseases. Our compstatin-based C3 inhibitors have advanced through clinical development and are currently evaluated in Phase II/III studies for different indications. Of note, clinical experience from ongoing trials with C3 inhibitors has largely dismissed hypothetical assertions about the safety of clinical C3 intervention. I discuss key therapeutic concepts in the complement field with an emphasis on the current state of play of C3 therapeutics in the clinical stage. I will emphasize on target and disease selection, and the potential benefits or disadvantages of targeting different components of the cascade. Undoubtedly, complement drug discovery has gained a lot of traction in the past few years, and the sheer number of clinical-stage complement therapeutics is a testament to this increasing interest. A critical yet fair and evidence-based appraisal of these novel immunotherapies is essential for the benefit of the entire field.