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Séances 2019

26 janvier 2019 - Séance publique ordinaire

IMMUNOLOGIE TUMORALE HUMAINE : PEUT-ON AMÉLIORER L'IMMUNITÉ ANTI-TUMORALE MAMMAIRE ?

Actuellement, l’immunothérapie du cancer qui est utilisée le plus couramment consiste en une forme d’immunostimulation globale des lymphocytes T, grâce à des anticorps monoclonaux qui bloquent des co-récepteurs inhibiteurs présents à la surface de ces cellules. CTLA-4 et PD-1 sont exprimés sur les lymphocytes T activés et leur fonction principale est de diminuer l’activation lymphocytaire. En leur absence, ou s’ils sont masqués par des anticorps, les lymphocytes T activés prolifèrent plus et plus longtemps, et exercent aussi plus fortement leurs autres fonctions telles que la cytolyse ou la sécrétion de cytokines dont certaines ont un effet pro-inflammatoire. L’inhibition par CTLA-4 ou PD-1 est un rétrocontrôle négatif normal des lymphocytes T.

Les anticorps immunostimulants qui bloquent ces voies de contrôle CTLA-4 ou PD-1 peuvent, chez des patients cancéreux, augmenter l’activité de leurs lymphocytes T antitumoraux. Chez certains patients cette immunostimulation peut avoir des effets cliniques importants. C’est particulièrement le cas chez des patients porteurs d’un mélanome ou d'un certain nombre de carcinomes (par exemple poumon, tête et cou, rein ou vessie). Par contre il y a beaucoup de tumeurs contre lesquelles cette immunostimulation est inefficace, tels que carcinomes de la prostate, du colon (sauf les tumeurs MSI+), du sein (pour la majorité d'entre elles). On considère aujourd'hui qu'il y a deux groupes d'explications à cette résistance: l'absence d'immunité anti-tumorale préalable au traitement, autrement dit il n'y a rien à immunostimuler, et des mécanismes d'immunosuppression locale, dans les tumeurs, que l'immunostimulation actuelle ne parvient pas à surmonter.

Dans le cancer du sein, nous avons essayé de savoir s'il y avait ou non une immunité anti-tumorale médiée par des lymphocytes T, donc suceptible d'être augmentée par les anticorps immunostimulants anti-CTLA-4 ou anti-PD-1. Nous avons étudié en détail un petit nombre de carcinomes invasifs primaires, de petite taille, en isolant les lymphocytes T présents dans une partie de la pièce de résection chirurgicale. A partir de ces cellules nous avons généré pour chaque patient une centaine de clones de lymphocytes T CD8+, donc potentiellement cytolytiques, et testé leur reconnaissance d'une collection d'antigènes spécifiques de tumeurs susceptibles d'être présents sur les cellules tumorales correspondantes. Ces antigènes candidats sont codés soit par des gènes mutés dans la tumeur, ou des gènes de type MAGE, ou le gène ERBB2 s'il est surexprimé dans la tumeur. Ce travail d'identification des antigènes candidats s'est appuyé sur des séquençages d'ADN et d'ARN de chaque tumeur.

Parmi les six tumeurs que nous avons analysées, une seule s'est révélée contenir des lymphocytes T CD8+ qui reconnaissaient des antigènes spécifiques de tumeurs. Environ 10% des clones obtenus reconnaissaient 4 antigènes distincts. Tous ces antigènes étaient codés par des gènes mutés dans la tumeur par rapport aux cellules normales de la patiente. Cette tumeur présentait plus de mutations non synonymes que les autres et s'est avérée présenter un déficit de réparation d'ADN. Par contre aucune des cinq autres tumeurs, dont le nombre cumulé de mutations était pourtant supérieur à celui de la tumeur 'positive', ne contenait des lymphocytes T anti-tumoraux détectables avec notre approche. Ces résultats suggèrent que rien n'empêche complètement la survenue de réponses T anti-tumorales dans des carcinomes primaires du sein, donc que le micro-environnement tumoral n'y est pas profondément immunosuppresseur. Par contre, ce qui pourrait bien faire défaut c'est l'antigénicité tumorale. Le nombre d'antigènes tumoraux est probablement très faible dans la majorité des cas, et l'immunostimulation par anti-CTLA-4 ou anti-PD-1 devrait donc suivre une première étape d'immunisation des patientes contre le peu d'antigènes tumoraux qui sont présents.

 

 

FROM RETROVIRAL ONCOPROTEINS TO TRANSLOCATION-ASSOCIATED CANCERS   

Fin des années 80, de nombreux gènes furent identifiés dans des séquences de rétrovirus à activité oncogénique. C’est le cas de membres de la famille ETS, dont les homologues cellulaires ont ensuite été fonctionnellement caractérisés en tant que facteurs de transcription. Les travaux de l’équipe d’Yvan de Launoit ont permis de mettre en évidence que certains des membres de cette famille sont surexprimés dans les cancers du sein métastatique et que leurs produits régulent plus spécifiquement l’activité transcriptionnelle de gènes impliqués dans le remodelage de la matrice extracellulaire. C’est en 2005 que des translocations chromosomiques impliquant des gènes ETS furent mises en évidence dans plus de 80% des cancers de la prostate, avec pour conséquence une surexpression de ces facteurs et la dérégulation de gènes impliqués dans la formation osseuse. En effet, une majorité des cancers de la prostate ont une propension à métastaser dans les os. Les travaux actuels de l’équipe ont permis de montrer que la présence d’une telle translocation augmente le tropisme osseux des cellules tumorales et favorise la formation des métastases. A l’avenir, le ciblage de ces facteurs pourrait permettre d’inhiber les métastases osseuses. 

CANCER EPIGENETICS IS COMING OF AGE      

In the last years, the field of epigenetics has expanded into an essential component of biological and cancer research, with epigenetic alterations being considered a hallmark of cancer. The epigenetic field has recently evolved from a gene-by-gene approach to more global epigenomic strategies, with far-reaching clinical implications for optimal diagnosis and treatment.

One main aim of the Fuks’ lab is to better apprehend epigenetic mechanisms in cancer. We showed for example that DNA methylation and the modifications of histones work hand-in-hand as part of an epigenetic program that integrates gene-silencing networks within the cell.

More recently, we have focused our research on a new field, termed “RNA epigenetics”. Indeed, the emerging and exciting discovery of RNA modifications is completely changing our views about epigenetics. We have recently contributed to better understand the distribution, function and biology of one such novel RNA modification.

A second main interest of our lab is to explore genome-wide epigenetic landscapes in cancer, through the use of high-throughput sequencing technologies. For example, by means of DNA methylation profiling, we have generated large DNA methylation data set for human breast tumour tissues. This study highlighted precise epigenetic portraits in breast cancer, uncovering a key contribution of DNA methylome to the complexity of the disease.

Selected publications :

- Collignon et al., Science Adv. 2018

- Jeschke et al., J. Clin. Invest. 2017

- Van Grembergen et al., Science Adv. 2016

- Delatte B et al., Science. 2016

- Boumahdi et al., Nature. 2014

- Deplus et al., Cell Reports. 2014

- Deplus et al., EMBO J. 2013

- Delatte et al., EMBO J., 2014

- Volkmar et al., EMBO J. 2012

- Dedeurwaerder et al., EMBO Mol. Med. 2011

- Fuks F., Nature. 2010

- Epsztejn-Litman et al., Nature Struct. Mol. Biol. 2008

- Villa et al., Cancer Cell. 2007

- Brenner & Fuks, Dev. Cell. 2007

- Viré et al., Nature. 2006

- Brenner et al., EMBO J. 2005

- Hughes-Davies et al., Cell. 2003

- Di Croce et al., Science. 2002

- Fuks et al., Nature Genetics. 2000

 

LE VACCIN DU FUTUR : PROPHYLACTIQUE OU THÉRAPEUTIQUE ?  

Jusqu’à présent, la majorité des vaccins humains ont été utilisés à des fins prophylactiques dans le but d’immuniser les sujets avant qu’ils ne soient exposés aux agents pathogènes responsables de ces maladies. Une véritable révolution technologique s’est déroulée aux cours des 50 dernières années. De nouvelles méthodes de production ont été combinées avec l’approche ADN recombinant permettant ainsi la mise au point de vaccins de plus en plus ciblés et efficaces tout en minimisant les effets secondaires. Plus récemment, de nouvelles approches tels que les adjuvants ont permis d’améliorer leur performance dans certaines conditions limitantes soit en leur conférant une protection supérieure et croisée, soit en permettant l’utilisation de quantités d’antigène réduites, ou soit encore en potentialisant l’immunisation chez les personnes âgées. Bien que de nombreux vaccins soient maintenant disponible contre la plupart des maladies infectieuses, de nouvelles indications émergeantes doivent être adressées tels que les microbes résistants aux antibiotiques, l’utilisation de vaccins à des fins thérapeutiques dans le domaine des infections chroniques ou encore leur utilisation en immuno-oncologie. Très récemment, la mise au point de nouvelles techniques d’immunisation ainsi que des résultats encourageants chez l’homme nous permettant d’aborder ces nouveaux challenges de manière optimiste et potentiellement d’envisager l’expansion de la science des vaccins de la prophylaxie au domaine thérapeutique infectieux et non-infectieux.

 

 

CANNABIS, CANNABINOÏDES ET ENDOCANNABINOÏDES : DU REMÈDE TRAIDITIONNEL AUX NOUVELLES PISTES THÉRAPEUTIQUES

Remède traditionnel dans plusieurs civilisations anciennes, le cannabis revient, après son bannissement, dans la sphère thérapeutique de plusieurs pays de l’Union européenne et d’Amérique du Nord.  Pour les préparations issues de la plante, différents usages thérapeutiques sont revendiqués par les patients : traitement de la douleur chronique et de différents désordres neurologiques (épilepsies, scléroses, dépressions) ; lutte contre la dépression, stimulation de l’appétit (cachexie) ; réduction des nausées et des  vomissements...  Les limites de leur utilisation en thérapeutique sont, dans une large mesure, identiques aux problèmes de toxicité et de santé publique observés chez les consommateurs de marijuana et de haschich à des fins récréatives.

Deux phytocannabinoïdes, le ∧9-tetrahydrocannabinol et le cannabidiol, sont aujourd’hui, seuls ou en associations, proposés en extraits standardisés ou en spécialités pharmaceutiques dans certaines pathologies : douleurs inflammatoires, douleurs chroniques, cachexie, spasticité associé à la sclérose en plaques, épilepsies réfractaires.

Les recherches que nous menons au laboratoire de chimie thérapeutique s’adressent aux acteurs moléculaires du système endocanabinoïde à savoir les ligands endogènes, les récepteurs et enzymes de biosynthèse et de dégradation.  Au début des années nonante, la découverte des récepteurs cannabinoïdes CB1 & CB2, deux récepteurs membranaires couplés aux protéines G, ont permis d’identifier plusieurs ligands endogènes des récepteurs cannabinoïdes. Ce sont des esters ou amides d’acides gras mono ou polyinsaturés ; les deux endocannabinoïdes les plus étudiés sont l’anandamide et le 2-arachidonoylglycérol. Dans la foulée, les voies de biosynthèse et de dégradation enzymatique ont été mises à jour, offrant de nouvelles cibles thérapeutiques. Par ailleurs, et de façon complexe, les endocannabinoïdes interagissent avec d’autres cibles moléculaires : des récepteurs canaux comme les TRPV1 ou les récepteurs nucléaires PPAR∝ et γ. Parmi les enzymes de dégradation des endocannabinoïdes, la Fatty Acid Amide Hydrolase et la Monoacylglycérol Lipase, sont deux cibles moléculaires ayant retenu l’intérêt des entreprises pharmaceutiques.  Par l’élucidation de la structure tridimensionnelle, après cristallisation et diffraction aux rayons X de la Monoacylglycérol Lipase, nous avons ouvert la voie au développement d’inhibiteurs sélectifs par « Structure-Based Drug  Design ». L’ABX-1431 est un exemple d’inhibiteur poursuivant son développement clinique dans les neuropathies et neuralgies de la sclérose en plaques.  En conclusion, la complexité du système endocannabinoïde constitue à la fois une difficulté majeure et une opportunité à la conception de nouveaux médicaments agissant sur ce système dans de nombreuses pathologies.

 

 

Monsieur le Président du Sénat, Cher Jacques, onsieur le Président du Sénat, Cher Jacques,

Monsieur le Président, Cher Pierre,

Monsieur le Secrétaire perpétuel, Cher Jean-Michel,

Chers membres du Bureau,

Chères collègues et chers collègues,

Chers Amis,

Un discours de fin de mandat est un dernier exercice périlleux que je m’efforcerai de rendre succinct.

Au Bureau de l’Académie, tout a commencé en 2007 lorsque je fus élue suppléante du délégué des membres ordinaires… Monsieur Jean-Michel Foidart, fonction assurée pendant une année… En 2014, le Président sortant, Jean-Bernard Otte me souhaita la bienvenue au sein du Bureau en termes chaleureux mais une phrase m’a intriguée à mon sujet : selon mon prédécesseur, j’aurais pu être une des filles d’Eole ! était-ce motivé par ma passion pour la voile ? Alors, je me demande avec vous quels vents j’ai fait souffler pendant cette année de présidence ? Ou évoquais-je pour lui en particulier Alcyone, fille d’Eole et de Céyx, descendant direct de l’étoile du Matin, annonçant donc les jours alcyoniques au cours desquels la tempête d’hiver se retient de se lever ? A moins qu’il ne me reconnaisse un côté un peu sorcière, commun aux filles d’Eole ?

L’Académie de Médecine a poursuivi une route qui se voulait active, conviviale et efficace. Séances ordinaires riches grâce à la programmation de trois lectures par séance, Séances à thème/ symposia consacrés à des préoccupations bien concrètes et d’actualité : Médecine face aux attentats, problématique des infections nouvelles et/ou rebelles, Médecine numérique sans oublier les avancées en matières oncologiques.

Les réunions de Bureau se sont tenues dans un esprit toujours constructif, franc et respectueux. Je remercie tous les membres du bureau pour leur soutien attentif et bienveillant.

Une collaboration avec la « Koninklijke Academie voor Geneeskunde van België » fut poursuivie et les avis donnés ont été émis conjointement. A l’instar d’Alcyone de Thessalie, j’ai néanmoins eu une déception de taille : je n’ai pas réussi à sensibiliser de façon efficace à la problématique pourtant aiguë du manque d’accès de notre population à l’imagerie par résonance magnétique…

Un rapprochement souhaité avec l’Académie royale de Belgique ne connut guère de vents très ardents … Pourtant, l’Académie de Médecine participe très activement au Collège Belgique.

Un vent d’amertume peut aussi souffler lorsqu’il faut bien constater un manque d’assiduité de certains membres de notre compagnie et pourtant, au terme de ces années passées au Bureau de la Compagnie, je ne puis qu’exprimer l’intérêt et la joie que j’ai ressentis en assistant à nos séances. L’Académie n’est pas l’équivalent d’un congrès scientifique réunissant des spécialistes ni un lieu de cours d’excellence facultaire. On y trouve encore bien : l’intérêt d’écouter des orateurs prestigieux qui réussissent souvent à partager leurs connaissances de façon compréhensibles à tous, à partager leurs réflexions sur le pourquoi et le comment de leurs recherches, à inspirer. Orateurs venus d’horizons tellement différents et qui enrichissent l’esprit curieux de l’honnête homme que nous partageons…

Des vents favorables n’arrivent pas à attirer d’avantages d’étudiants et de jeunes  chercheurs à nos débats pourtant publiques et largement diffusés.

Un bon vent a soufflé sur les relations entre notre Académie et la Fédération Européenne des Académies de Médecine et en cette année d’élections européennes et d’incertitudes géopolitiques, nous ne pouvons que nous réjouir de voir s’installer une collaboration active au niveau européen entre académies pour renforcer la recherche et l’enseignement au niveau européen.

Les semaines à venir nous apporteront des événements marquants : la réception d’Emmanuelle Charpentier comme membre étranger, ce 29 janvier, en présence de la Princesse Astrid. Ensuite, à l’initiative de J.-M. Foidart et du Bureau sortant, nous aurons la grande joie d’accueillir conjointement avec la KAGB sa majesté la Reine Mathilde au titre de membre d’honneur de nos deux Académies. Le sujet de cette séance fut choisi par la Souveraine : Santé mentale des enfants et des adolescents.

J’avoue que cette présidence m’a apporté beaucoup de satisfactions intellectuelles et amicales. Je remercie de tout cœur le soutien que j’ai reçu tout au long des années passées au Bureau de l’Académie. Merci aux présidents J. Brotchi, J. Melin et G. Moonen qui m’ont enseigné le travail au sein de l’académie. Mes remerciements à notre Secrétaire perpétuel, Pr J.-M. Foidart pour le travail considérable qu’il fournit avec diligence et merci d’avoir fait front à quelques vents féminins parfois bien soutenus ! Un mot particulier et chaleureux au Pr A. Ferrant actuellement au Togo et dont le dévouement et l’efficacité m’ont coupé le souffle. Une pensée émue pour le Pr J. Frühling qui fut le premier à m’inciter à travailler au Bureau de notre Académie. 

Il convient également de remercier toute l’équipe administrative et en particulier M. A. Buchet.

Enfin, j’aime à remercier tous les collègues attentifs et assidus qui contribuent à la grandeur de notre académie grâce à leurs interventions, questionnements et participations aux nombreuses commissions.

Un mot du futur : notre Académie se réunit mensuellement et pourtant que de rivages à accoster… Ne faudrait-il pas envisager d’augmenter la fréquence de nos séances ou des réunions de sections d’avantages orientées vers des sujets scientifiques ?

Il me reste à vous souhaiter une bonne et heureuse année et à notre nouveau Président, Pierre Coulie,  bon vent !

 

Madame la Présidente,

Monsieur le Secrétaire perpétuel,

Chers Collègues,

Mesdames et Messieurs,

Merci tout d’abord pour votre confiance.

J'entame cette année de présidence parmi vous avec une relative sérénité. Relative car mes autres activités professionnelles tournent encore à plein régime, mais sérénité car je ne suis pas seul. C'est un véritable plaisir de travailler avec la présidente Madame la Professeure Danielle Balériaux et sous la houlette de notre Secrétaire perpétuel le Professeur Jean-Michel Foidart. C'est à leur initiative et grâce à leurs énergie et dévouement que se tiendront d'ailleurs très prochainement deux événements remarquables:

Le mardi 29 janvier la réception comme membre étranger de la Professeure Emmanuelle Charpentier, en présence de SAR la Princesse Astrid.

Le mardi 12 février l'accueil de Sa Majesté la reine Mathilde au titre de membre d'honneur de nos académies royales de médecine francophone et néerlandophone.

Par ailleurs je me réjouis de travailler cette année au Bureau de l'Académie avec Jacques Crommen et Georges Casimir, ainsi qu'avec Isabelle Salmon, André Scheen et mon collègue et ami Benoît Lengelé. Je sais que nos séances de travail seront aussi cordiales qu'efficaces.

Enfin, après avoir participé à la gestion de l'Académie sous les présidences de Willy Malaisse, Jean-Bernard Otte, Jacques Boniver, Jacques Brotchi, Jacques Melin, Gustave Moonen et bien entendu Danielle Balériaux, - quel éventail de qualités et de compétences!-  je songe à nos Secrétaires perpétuels János Frühling et Augustin Ferrant. Avec la complicité du président Louis Hue ils m'ont attiré ici. Ils ne sont plus, ou simplement pas là aujourd'hui. Ils se sont dévoués sans compter pour l'Académie et nous leur devons beaucoup.

Je partage avec vous quelques bien modestes pensées, autour de trois mots: émerveillement, prudence, optimisme. Adolescent, j'étais naïvement fasciné par les sciences, et en particulier par le fonctionnement du corps humain. Aujourd'hui, un peu plus au fait de la question, je reste émerveillé par les progrès accomplis et à venir. Nous avons tous connu de véritables révolutions dans nos disciplines. L'imagerie du système nerveux central est un bon exemple qui nous a été récemment exposé ici avec brio. Les progrès fulgurants du séquençage de l'ADN mettent à notre disposition des quantités et des qualités d'information peu imaginables il y a seulement 30 ans. Internet rend aujourd'hui accessibles quasi toutes les connaissances à quiconque, partout et en tout temps. Avec un smartphone -maintenant au Larousse- le monde et nos proches sont dans notre poche. N'est-ce pas merveilleux? Il n'y a jamais eu autour de nous autant de science, de compréhension du monde et de la vie, d'amélioration de la santé humaine, et maintenant de techniques pour nous aider dans des tâches intellectuelles d'augmentation des connaissances.

Mais dans le même temps, jamais autant de défiance vis-à-vis de connaissances bien établies: théorie de l'évolution, anthropocène et modification du climat, ou intérêt de la vaccination. Cette défiance n'est pas neuve: par exemple la vaccination a, dès l'origine, fait l'objet de bien des résistances. Prudence donc quant à notre espoir que ce qui est scientifiquement prouvé soit accepté par tous. Autres incitants à la prudence, voire à l'inquiétude pour le chercheur que je suis, la réglementite aigüe. Nous ne sommes pas les seuls à la subir. Dans leur livre récent 'Capitalism in America', Alan Greenspan et Adrian Wooldridge citent ce même élément comme facteur de déclin de l'économie américaine. Je les cite: 'The third problem is the growth of regulation, which acts as a tax on entrepreneurs' two most valuable resources, their time and their ability to try new things.' Remplacez dans cette phrase 'entrepreneur' par 'chercheur' et cela s'applique parfaitement à ce que nous vivons. Il y a bien d'autres raisons de tempérer notre émerveillement. Beaucoup sont régulièrement mentionnées ou discutées dans ce palais. Vous les connaissez. Le professeur de Duve, dans ses derniers livres, était plutôt pessimiste sur l'avenir de l'humanité dans sa trajectoire actuelle, qu'il expliquait être le résultat d'une sélection naturelle.

Mais à notre petite échelle d'académie de médecine, nous devons être lucides et optimistes. Notre lucidité peut se nourrir de nos diverses séances, qui sont des événements didactiques et conviviaux. Mais cet optimisme lucide doit être communicatif, donc communiqué. La communication vers le grand public dans les sciences médicales, et surtout en santé publique, est un art difficile. La communication par l'Académie est une préoccupation de notre Secrétaire perpétuel et je le rejoins. La communication vers les jeunes, car, chers collègues académiciens, nous ne sommes plus l'avenir, c'est l'éducation. La plupart d'entre nous sommes impliqués dans l'enseignement. Dans les cursus d'études auxquelles je participe, je suis frappé de voir l'augmentation des connaissances à mémoriser, alors qu'elles sont accessibles dans notre poche, et le peu d'apprentissage du doute cartésien et du raisonnement avec la rigueur et l'honnêteté intellectuelle qu'essaient d'observer les scientifiques.

Je vous remercie pour votre attention et vous souhaite à toutes et tous une excellente année 2019 à l'Académie royale de Médecine de Belgique.

 

29 janvier 2019 (Mardi) - Séance de réception Professeur Emmanuelle Charpentier comme membre étranger

Altesse Royale,

Madame Charpentier,

Monsieur le Président du Sénat,

Mesdames et Messieurs les académiciens,

Mesdames et Messieurs, en vos titres et qualités,

Tous les jours nous nous défendons contre des agents infectieux fort divers: très complexes comme des parasites, plus simples comme des bactéries ou encore plus simples comme des virus. Pour ce faire nous disposons, comme tous les mammifères et pas mal d'autres vertébrés, d'un système immunitaire extrêmement performant, dont les caractéristiques les plus élaborées sont de pouvoir reconnaître spécifiquement et détruire les agresseurs, et de garder une mémoire de ces contacts. Après une varicelle nous sommes protégés à vie, spécifiquement contre cette maladie virale mais pas contre une autre. En immunologie, cette association de spécificité et mémoire est une prouesse qui était considérée comme l'apanage des vertébrés parfois qualifiés de supérieurs, disons récents. C'était une grosse erreur.

Les bactéries sont capables de cette prouesse. Certes, elles ne doivent se défendre que contre plus petits qu'elles, c'est à dire des virus. Mais comment font-elles? En 1987 et les années qui suivront, plusieurs groupes observent la présence dans le génome de bactéries de répétitions de courtes séquences d'ADN, appelées CRISPR, qui s'avèreront être des petites séquences provenant de virus qui sont capables d'infecter ces bactéries. Plus tard, d'autres montreront que des bactéries qui contiennent de telles séquences résistent mieux aux infections par ces mêmes virus, mais pas par d'autres. A proximité de ces séquences CRISPR se trouvent systématiquement des gènes qui codent pour des protéines appelées Cas, qui sont impliquées dans la protection. A ce moment donc, vers 2005, le système CRISPR-Cas semble se composer d'unités de reconnaissance de virus, les séquences CRISPR qu'à l'évidence les bactéries ont extraites ou copiées des virus qui les infectent, et de protéines effectrices, les Cas. Mais on ignore comment ensuite fonctionne le système de protection. Différentes souches de bactéries ont différentes séquences CRISPR et différentes protéines Cas, tout cela paraît donc fort compliqué. C'est ici qu'intervient Emmanuelle Charpentier.  

Elle est née en Île de France et a étudié à Paris la biochimie à l'Université Pierre et Marie Curie avant de faire un doctorat à l'Institut Pasteur. C'est son premier contact de chercheuse avec les bactéries, autour de la résistance aux antibiotiques. Ensuite, de 1996 à 2002, elle va travailler dans quatre laboratoires américains, dont trois à New York, puis à Memphis au St. Jude Children's Research Hospital. Puis elle rentre en Europe, pour monter son propre groupe de recherche à l'Université de Vienne, où elle va devenir professeure et rester 7 ans.

Ensuite elle monte un laboratoire dans le Center for Microbial Research de l'Université d'Umea, en Suède. Enfin, l'Allemagne. En 2013, elle devient Professeure et chef de département à l'Université de Hanovre et deux ans plus tard elle est recrutée au prestigieux Max Planck Institute for Infection Biology à Berlin. Aujourd'hui elle y dirige la Max Planck Unit for the Science of Pathogens, qu'elle a créée.

Madame Charpentier a commencé à s'intéresser au système CRISPR-Cas alors qu'elle était à Vienne. Et lorsqu'elle ouvre son nouveau laboratoire à Umea, cela devient l'un de ses projets. Elle travaille entre autres avec des Streptocoques, dont elle connaît bien le génome. Elle en caractérise tout le système CRISPR-Cas, et ce sera ici Cas9. En 2009 elle fait une découverte très importante: en plus de CRISPR il y a une autre séquence impliquée, un ARN. Avec cette observation cruciale elle fait une entrée remarquée dans le domaine CRISPR-Cas, où personne ne l'attendait. Les résultats sont publiés dans Nature en 2011.

Ensuite elle va rencontrer et travailler avec Jennifer Doudna, Professeure de biochimie et de biologie moléculaire à l'Université de Californie à Berkeley. Ensemble elle vont découvrir la structure CRISPR-Cas9 et ainsi comprendre exactement son fonctionnement. C'est publié dans Science en 2012, et ces résultats sont une bombe. En effet, le fonctionnement CRISPR-Cas9 est somme toute assez simple. Et il est encore simplifié par une modification inventée par Doudna et Charpentier. Ensuite, et surtout, il est utilisable dans tout type de cellules: bactérienne, végétale, animale, humaine.

CRISPR-Cas9 permet de modifier l'information génétique d'une cellule rapidement et avec une très grande précision. Pour vous donner une idée de cette précision, imaginons une bibliothèque de 6000 livres d'un million de caractères chacun. Ce sont de gros livres. L'une des phrases d'un des paragraphes d'une des pages d'un des livres contient l'information 'Coulie connaît bien l'immunité des bactéries.' Ce qui est manifestement faux. Je souhaite donc corriger et remplacer le mot Coulie par le mot Charpentier. J'utilise alors CRISPR-Cas9. Je synthétise un ARN qui contient le mot 'Coulie' et l'associe à Cas9, puis fait entrer le tout dans la bibliothèque. L'ARN trouve le mot Coulie qui lui correspond. Il faut que ce mot ne se retrouve qu'une seule fois dans toute la bibliothèque. Ensuite Cas9 coupe le mot et on peut effectuer le remplacement par le mot correct 'Charpentier'. Donc CRISPR-Cas9 est une paire de ciseaux moléculaires dans laquelle CRISPR dirige et Cas coupe. Pour l'utilisateur, c'est d'une simplicité désarmante.

Aujourd'hui le terme CRISPR-Cas9, qui reste difficile à prononcer, est devenu un nom commun. La technique est utilisée partout. C'est un accélérateur d'acquisition de connaissances. Mais c'est aussi un moyen de corriger des anomalies génétiques causes de maladies. Il y en a des milliers. Pour progresser dans ce domaine, Madame Charpentier a cofondé CRISPR Therapeutics, avec plusieurs programmes de recherche autour de maladies du sang, de l'immunothérapie du cancer ou de la médecine régénérative. La modification du génome humain est un enjeu majeur, biologique, médical, éthique, sociétal, planétaire. Grâce aux découvertes de Madame Charpentier, c'est pour aujourd'hui et non plus pour demain ou après-demain. Bien entendu il y a des questionnements, des problèmes de biologie encore à résoudre, des risques de mauvaise utilisation. Mais n'est-ce pas là le propre de tous les vrais progrès, qui transforment notre monde?

Vous ne serez pas étonnés d'apprendre que depuis 2012 Madame Charpentier est devenue une célébrité. Elle a reçu de très nombreuses distinctions et prix, par dizaines. Citons le Prix Louis-Jeantet de médecine, le Japan Prize, le Leibniz Prize, ou le Breakthrough Prize in Life Sciences. Ses découvertes et leurs conséquences la profilent comme une candidate au prix Nobel et plusieurs membres de notre académie font cette année une proposition en ce sens auprès du comité Nobel. Chère Madame Charpentier, notre fierté et modeste contribution aujourd'hui est de vous accueillir comme Membre correspondante de l'Académie Royale de Médecine de Belgique. 

Altesse Royale, Mesdames et Messieurs, je vous remercie.

Professeur Emmanuelle Charpentier, recevra, ce mardi 29 janvier 2019, le titre de membre étranger de l’Académie royale de Médecine de Belgique

Cette distinction lui sera remise au Palais des Académies par son Altesse Royale, la Princesse Astrid de Belgique. 

Emmanuelle Marie Charpentier, née le 11 décembre 1968 à Juvisy-sur-Orge, est une microbiologiste, généticienne et biochimiste française. Elle a inventé la technique de CRISPR/Cas9 en collaboration avec Jennifer Doudna, qui a révolutionné le domaine de l'ingénierie génétique. Pour cette découverte, elle a reçu de nombreux et prestigieux prix. Elle a notamment reçu en 2017, le prix prix Nob'Elles de chimie en attendant l'octroi futur probable du Prix Nobel de Médecine. 

Quelle est l’importance de ces travaux ?

En 2012, Emmanuelle Charpentier mettait au point une méthode simple et économique de découper l’ADN pour en réparer les éléments défaillants et pathologiques. La Médecine dispose ainsi d’une méthode simple et efficace de corriger les mutations responsables de maladies héréditaires. Ce fut une révolution dans le monde scientifique. La méthode ne cesse d’être utilisée dans le monde entier par les chercheurs en microbiologie et le monde médical. Elle connait en particulier une application dans le traitement du cancer.

La possibilité d’introduire de nouveaux gènes dans le patrimoine héréditaire des humains, mais aussi des animaux, des végétaux et des microorganismes entraîne cependant un risque de dérive majeur. Ainsi les chercheurs en manipulant des embryons ont déjà réussi à créer des jumelles résistantes au SIDA. Demain, des chercheurs dénués d’éthique pourraient créer des champions Olympiques aux capacités physiques accrues, reprogrammer les bactéries, les virus en armes microbiologiques, ou insérer des gènes produisant des toxines dans nos aliments.

L’Académie royale de Médecine de Belgique et la Fédération des Académies de Médecine Européennes ont salué le travail conduisant à la guérison des maladies héréditaires humaines mais soulignent la nécessité d’encadrer l’utilisation de ces techniques. La communauté scientifique et les Etats auront-ils la sagesse d’éviter la tentation de l’apprenti Sorcier et les dérives de l’eugénisme, rendus possibles par cet outil fantastique?

The discovery of the CRISPR-Cas9 gene editing technology is considered one of the most important biotechnology breakthroughs of our times. Initially described as a bacterial immune system, the understanding of the CRISPR-Cas9 mechanism by our laboratory led to its development as RNA programmable molecular scissors that can modify DNA and its expression in multiple ways. Similar to a text editing software, the CRISPR-Cas9 technology can correct typos, delete or exchange letters and sentences in the DNA of living cells. In only six years, CRISPR-Cas9 has developed into one of the most dynamic and fastest-moving fields in life sciences with innovative applications in biotechnology, agriculture and medicine at the horizon.

The lecture will focus on the individual steps of research that ultimately led to the discovery of the CRISPR-Cas9 technology, and on some relevant applications in life sciences.

12 février 2019 (Mardi) - Séance solennelle de réception de Sa Majesté la Reine au titre de membre d'honneur des deux Académies de Médecine

La santé mentale des jeunes

Laura Martini, Raul Cicuéndez Zarco, Jeroen Vanbever, Cédric Delvaux

“Premier Quattuor” Opus 53, composé par Jean-Baptiste Singelée (1812-1875), ami d'Adolphe Sax (1814-1894)

Geestelijke gezondheid bij kinderen: van curatie naar preventie en vroegdetectie van problemen
 

La santé mentale des enfants et des adolescents: neuroplasticité dans un monde en mutation

Avec la participation d’Alexise YERNA, soliste
Responsable de la Maîtrise : Véronique Tollet

Georges Bizet, Carmen / Garde montante et descendante
Richard Rodgers et Oscar Hammerstein II, La Mélodie du bonheur / Do Ré Mi

Le photographe de l'ORW a réalisé un reportage photographique sur la journée des petits chanteurs

23 février 2019 - Séance publique ordinaire

 

M. Jean CALOP (Université de Pharmacie de Grenoble), membre étranger.

Les personnes âgées représentent une catégorie de patients prenant beaucoup et souvent trop de médicaments. L’iatrogénie médicamenteuse représente chez cette catégorie de patients une grande importance ce qui pose le problème de sa prévention aux professionnels de santé concernés. Il y a à ce niveau plusieurs étapes : celle de la prescription, celle de la dispensation, et celle de la prise des médicaments par le patient. L’étape de prescription qui suit celle du diagnostic obéit à une démarche scientifique, à des algorithmes et des protocoles validés basés sur des niveaux de preuve extrait « des big datas ». La seconde étape concerne le pharmacien et la validation d’ordonnance elle vérifie la conformité de la prescription aux référentiels scientifiques. 

Plus difficile est la dernière étape car elle met en jeu des individualités, l’humain les comportements et la capacité pour chaque patient à connaitre, comprendre, gérer, tolérer, suivre et évaluer le traitement ; il s’agit d’une approche sociocognitive complexe pour que l’effet du traitement puisse être optimal. L’environnement du patient les croyances, les représentations, son rythme de vie (heures de prise), les médias, sa motivation à se soigner, son niveau socio culturel son état cognitif, sa couverture sociale, l’entourage sont des facteurs influençant l’observance et souvent l’activité des médicaments.

Le médicament n’est pas un objet il peut prévenir, soulager et guérir mais il fait peur dans ses effets indésirables. C’est essentiellement sur les facteurs d’influence que Jean Calop abordera le thème en centrant sur la personne âgée et en dégageant des idées pour aider le patient à bien gérer son traitement. L’ensemble fait appel à l’intelligence, humaine, l’intelligence artificielle et l’intelligence émotionnelle.

OPTIMISATION DES TRAITEMENTS ANTICANCÉREUX : DE L'ADAPTATION POSOLOGIQUE A L'UTILISATION DES MARQUEURS SPÉCIFIQUES

par lain ASTIER (Hôpital Universitaire Henri Mondor, Créteil - Paris), membre étranger.

La prescription des anticancéreux basée sur la surface corporelle est traditionnelle mais son rationnel scientifique est discutable. Le calcul de la surface corporelle encore très fréquemment réalisée par la méthode de Dubois et Dubois ne reflète que très approximativement sa valeur réelle et  ce paramètre même n’apparat plus pertinent si on considère le pharmacocinétique très variable des anticancéreux. L’utilisation de la masse maigre semble plus adaptée.

De même, considérant la variabilité intrinsèque de l’élimination des médicaments anticancéreux, des posologies au mg près ne sont plus adaptées et le principe de doses standardisées (« dose-banding ») est de plus en plus envisagé, ce qui semble contradictoire avec le principe de l’individualisation pomologiques des prescriptions. Les nouvelles formes sous-cutanées à dose unique d’anticorps monoclonaux comme le rituximab ou le trastuzumab, prescrits en mg/m2 par voie IV  sont la démonstration de la pertinence de cette approche.

Par contre, la personnalisation des traitements sur la base de marqueurs d’efficacité et/ou de tolérance individuels (pharmacogénomique) est devenue essentielle comme pour plusieurs anticorps monoclonaux comme le trastuzumab sur la base de l’expression du marqueur cellulaire Her2, ou la réduction de la posologie du 5-FU en regard de l’expression de la dihydropyrimidine dehydrogénase (DPD) pour éviter une toxicité majeure chez 0,5 à 2 % des patients déficients. Sa détermination systématisée  pour tout les patients devant recevoir cet anticancéreux va devenir obligatoire en France.

Outre la prévention des toxicités, les marqueurs prédictifs d’activité deviennent ainsi un élément essentiel pour une prescription adaptée des nouveaux anticancéreux modulateurs des « check points »  comme le nivolumab anti-PD1 compte tenu de leur impact financier très lourd  pour les systèmes de protection sociale.

                              

Anne SPINEWINE (UCLouvain), membre associée.

(Ont pris part à la discussion : MM. D. Lamy, Y. Benkaci, G. Casimir et J. Calop).

La prescription de médicaments est une composante souvent fondamentale dans la prise en charge de patients, quel que soit l’objectif de soins visé. Et pourtant, prescrire de façon appropriée est souvent complexe à plus d’un titre. De nombreuses études internationales et belges ont mis en évidence une prévalence élevée de prescriptions dites inappropriées (sur-prescription, sous-prescriptions ou prescriptions inadaptées), avec pour conséquence une augmentation de la morbidité, une diminution de la qualité de vie et une augmentation des coûts pour les patients et la société. Les recherches visant à identifier les facteurs – liés aux patients, aux professionnels ou au système de soins - qui sous-tendent une utilisation inappropriée apportent une meilleure compréhension de la problématique. Cela nous permet ensuite de piloter, d’implémenter et d’évaluer l’effet de différentes approches, parmi lesquelles les approches éducationnelles, les approches collaboratives - en ce compris la pharmacie clinique, les supports électroniques à la décision, et les approches visant une prise de décision davantage partagée avec les patients. Il convient d’être particulièrement attentif au contexte d’implémentation de la recherche, afin de tirer des conclusions adéquates et de pouvoir ensuite apporter des améliorations substantielles à plus large échelle, au bénéfice du patient et de son entourage. 

 

 

30 mars 2019 - Séance publique ordinaire

Le Professeur Abramow s'est éteint le 04 septembre 2018 après une longue maladie dont les affres liées à diverses complications ont émaillé sa vie durant près d'une décennie.

C'est empreint d'émotion que je présente cet hommage dédié à notre Collègue.  Nous avons eu, en effet, une relation amicale durant un demi-siècle marquée d'une indubitable  entente scientifique et d'une  infaillible loyauté.

En 1957, Maurice Abramow est proclamé  Docteur en médecine, chirurgie et accouchements avec grande distinction  à l'Université libre de Bruxelles.

Après avoir terminé ses obligations militaires, il entame une spécialisation en médecine interne dans le service  du Professeur Pierre Paul Lambert à Brugmann.

Animé d'une curiosité insatiable, il entreprend simultanément  des activités de recherche  à la Fondation médicale Reine Elisabeth sous la direction du Professeur Jacques Corvilain. Ces recherches  concernaient  les  effets de  l'hormone de croissance sur l'excrétion rénale des phosphates et furent  publiées  dans des journaux  scientifiques prestigieux.

Afin de donner une nouvelle orientation scientifique à ce jeune chercheur  talentueux qu'est Maurice Abramow, le Professeur Lambert entreprend, en 1962, des démarches aux National Institutes of Health à Bethesda. Celles-ci vont permettre à Maurice Abramow de séjourner,  de 1963 à 1965,  au Kidney and Electrolyte Metabolism Laboratory des NIH où il est associé aux recherches effectuées par un jeune chercheur,  Maurice Burg, dont il est le premier fellow.

Celui-ci tentait alors de mettre au point une technique originale pour étudier le fonctionnement des différents segments du tubule rénal  confinés dans le rein et inaccessibles à la microponction tubulaire. 

Maurice Burg, Maurice Abramow et Jared Grantham, le deuxième Fellow de Burg, vont collaborer en parfaite harmonie à ce projet  ambitieux et  réaliser sur le rein de lapin ce que d'aucuns ont cru être impossible : 

« avoir accès aux différents segments du néphron enchevêtrés dans la masse rénale, disséquer et  isoler chacun des segments du tubule rénal, et  les  perfuser afin d'en étudier les propriétés fonctionnelles ».  

Plusieurs  étapes sont essentielles à la réussite d'une expérience de microperfusion. La première consiste à prélever un fragment de tissu rénal frais qui est plongé dans une solution oxygénée. Ensuite, un ou plusieurs segments de quelques mm de long sont très rapidement disséqués et isolés d'un tubule rénal sous microscope. Puis, l'un de ceux-ci est transféré délicatement dans une autre solution dans laquelle la microperfusion aura lieu. Pour ce faire, il faut fixer, sous microscope inversé, le segment  choisi entre deux micropipettes concentriques  en veillant au maintien de son intégrité. L'une des micropipettes sert à perfuser une solution de composition donnée à un débit de quelques nl/min.  L'autre, pré-calibrée, est destinée  à collecter le fluide perfusé dont le volume est déterminé. La composition du fluide récolté  sera analysée ultérieurement par des méthodes d'ultramicrochimie développées aux N.I.H.

De la  conceptualisation  à la réalisation, il a fallu plusieurs années à Maurice Burg et à ses collaborateurs  pour surmonter  les innombrables difficultés  rencontrées à chaque étape  du projet.  Celui-ci est néanmoins finalisé  en 1965 et  « la technique de  microperfusion  tubulaire in vitro » est publiée en 1966 dans l'American Journal of Physiology.

La technique de microperfusion suscitera un énorme  engouement en recherche rénale. Elle sera aussi appliquée  à l'étude fonctionnelle d'autres épithélia. Il s'agit indubitablement d'une contribution   majeure aux sciences physiologiques que d'aucuns considèrent comme une avancée technique  de la même importance  que la technique du voltage clamp en neurophysiologie  ou celle du patch clamp en physiologie cellulaire, toutes deux primées du Prix Nobel.

De retour en Belgique, Maurice Abramow  bénéficia d'un grant des NIH  permettant d'installer le système de microperfusion tubulaire à la Fondation médicale Reine Elisabeth où le Professeur Lambert avait mis deux locaux à sa disposition. Ensuite, il obtiendra une convention FRSM qui fut renouvelée sans interruption jusqu'à la fin de sa carrière.

En revenant sur le site de Brugmann, Maurice Abramow renoue aussi avec  des activités cliniques dans le département de médecine interne où son remarquable sens clinique et son raisonnement diagnostique précis seront très appréciés des étudiants-stagiaires et des internes en formation.

Chaque après-midi,  il oeuvre  à la table  de microperfusion tubulaire.  Il s'impose ainsi qu'à Mme Foulon, sa fidèle collaboratrice technique, une extrême rigueur de travail et un inamovible rituel quant aux préparatifs et au déroulement des expériences de microperfusion.

Celles-ci  se focalisèrent sur le tubule collecteur, point d'impact de l'hormone anti-diurétique, qui fascinait Maurice Abramow.   Il  étudie la perméabilité  à l'eau du tubule collecteur et  y détermine les  effets de l'hormone antidiurétique, ainsi que  l'action de plusieurs diurétiques.  L'ensemble de ces observations ont été rapportées dans sa remarquable thèse d'agrégation de l'enseignement supérieur  présentée en 1975.

Entretemps, il réussira une première dans le monde de la microperfusion en collaboration avec Max Dratwa: isoler et perfuser  un tubule collecteur provenant d'un rein foetal humain. Cette observation princeps parut dans Nature en 1974.

Notre première rencontre  eut lieu à la fin des années soixante à l'occasion d'un congrès aux Etats-Unis où je résidais à l'époque. Un courant de sympathie fut immédiatement manifeste  et Maurice Abramow m'invita à le contacter dès mon  retour en Belgique. 

Ainsi, fin 1971, je me suis rendu à plusieurs reprises à la Fondation médicale Reine Elisabeth, mais ce sont surtout nos rencontres mensuelles d'analyse de publications,  organisées à son instigation  le samedi après-midi, soit à Bruxelles, soit à Louvain, qui établirent notre lien d'amitié.  Au cours de ces discussions, il se révéla   par son implacable sens critique et son incessant questionnement. 

A la fin des années septante,  la carrière de Maurice Abramow connait une nouvelle orientation.  Il prend alors en charge les enseignements de physiologie et de physiopathologie,  est   nommé Professeur ordinaire, Chef du département, et Directeur du  Laboratoire de Physiologie et de Physiopathologie nouvellement créé à Erasme.

Il a dû  se résoudre  alors à réduire considérablement ses activités cliniques ainsi que  ses présences à la table de microperfusion.  Les activités de recherche du nouveau laboratoire  vont néanmoins se diversifier et s'amplifier grâce à la venue de  son demi-frère, Elie Cogan, qui  sera la cheville ouvrière au laboratoire pendant les absences de son mentor. 

La complicité scientifique entre les deux demi-frères était, pour ainsi dire, fusionnelle. Elle sera à la base de la nouvelle impulsion donnée au laboratoire  avec l'arrivée de chercheurs étrangers, la mise place de fructueuses collaborations internationales, et de l'apport de nouveaux collaborateurs attirés par la physiologie rénale et cellulaire.

Il en résultera de nombreuses  publications dans les meilleurs journaux scientifiques.

Les tâches administratives de Maurice Abramow au sein de la Faculté de Médecine ont été  multiples. Parmi celles-ci, il tenait tout particulièrement à participer à la Commission Permanente de la Recherche qu'il présida pendant plusieurs années. Cette présidence  et le rôle d'arbitrage dévolu au Président furent accomplis, tel que rapporté officiellement, avec équité et pertinence.

Vers la fin de sa carrière académique, il fut  encore élu au vice-décanat pour un terme de deux ans.

Durant toutes ces années,  nous sommes restés en contact. Il s'est  rendu à plusieurs reprises à Mons  pour donner un séminaire ou participer comme  expert à des thèses de doctorat. Ce furent  des  moments de rencontre  privilégiés et fort appréciés.

En 1977, Maurice Abramow fit une remarquable lecture au sein de notre Compagnie où il fut élu correspondant   en 1993 et  membre titulaire en 1998 ;  il  était  membre honoraire de l'Académie depuis 2008. 

Il n'hésita  jamais à intervenir lors des séances publiques et  fut  un membre actif au sein de la 1ère section et de la commission des communications.

Clinicien avisé, chercheur brillant, professeur passionnant, académicien,  humaniste, médecin journaliste, personnalité attachante au sourire plein de charme, aux  réparties  promptes,  quelquefois incisives, et à l'humour si particulier, teinté d'une petite pointe sarcastique, voire quelquefois caustique, Maurice Abramow avait  néanmoins un besoin impérieux d'une présence,  d'empathie et d'affection, tout en étant d'une discrétion absolue  à l'égard de certains pans de sa vie.

Cette  nécessité d'affection et  cette discrétion  ont été engendrées durant son enfance à Anvers où il est né en 1932 et où cet enfant juif deviendra un enfant caché sous l'occupation allemande. Il sera marqué  à vie par les traumatismes affectifs vécus par les enfants cachés dont même l'identité deviendra autre.

Ainsi, Maurice Abramow, après avoir échappé par le plus grand des hasards à la rafle  des citoyens juifs opérée à Anvers, en fin de soirée, le  15 août 1942,   devint, du jour au lendemain, Maurice Allart,  enfant caché.

Le Docteur Maurice Burg*, Membre étranger de notre Compagnie et mentor scientifique de Maurice Abramow,  a tenu à  s'associer à l' hommage de l'Académie par ce message :

“Dr. Maurice Abramow was a renal physiologist who made seminal and significant contributions to the field of nephrology.  As a post-doctoral  fellow, he collaborated  in   inventing a method to dissect viable renal tubules and perfuse them in vitro, measuring transport of substances between the tubule lumen and peritubular side. 

Using this method, he and others have determined what is transported by each of the many different nephron segments, how it is transported, and how the transport is regulated.  This information has been fundamental for our current understanding how the kidney functions in health and disease”. 

                                                                            Courriel du Dr Maurice Burg à R. Kramp

mettant en exergue les importantes contributions scientifiques  de son premier Fellow qui ont apporté une nouvelle dimension à nos connaissances de la physiologie et de la physiopathologie du rein et soulignant sa précieuse collaboration à la mise au point de la technique de  microperfusion tubulaire in vitro.

* Le Dr Maurice Burg est « Senior Investigator and Chief of the Renal Cellular and Molecular Biology Laboratory » aux N.I.H. et Membre de la National Academy of Sciences.

 

M. Roland HUSTINX (Service de médecine nucléaire et d'imagerie oncologique), invité.

En oncologie des tumeurs solides, l’évaluation quantitative de la réponse au traitement par imagerie repose essentiellement sur les critères RECIST (Response Assessment Criteria in Solid Tumors). Introduits en 2000, révisés en 2009 (RECIST 1.1) ces critères sont basés sur l’évolution de mesures bidimensionnelles de lésions cibles en imagerie en coupe, soit CT et IRM essentiellement. Il s’agit in fine de qualifier le patient de répondeur (complet ou partiel), progressif ou stable. Des adaptations ont été introduites pour certaines tumeurs, tenant compte de la prise de contraste (mRECIST). Ces mesures constituent un endpoint (souvent secondaire) dans la majorité des essais cliniques, et sont utilisées en routine clinique dans les grands centres oncologiques. Elles sont cependant très imparfaites, limitées aux lésions cibles, c’est à dire mesurables, plus ou moins corrélées aux endpoints primaires tels que la survie, globale ou sans récidive, ne prennent pas en compte l’hétérogénéité tumorale et sont sujettes à une variabilité interobservateur non négligeable. Enfin, elles montrent plus largement encore leurs limites dans l’évaluation de nouveaux traitements, thérapie ciblée et surtout immunothérapie. L’évaluation de la réponse à la radiothérapie pose en outre ses propres challenges.

L’imagerie par émission de positons (PET) du métabolisme du glucose (FDG) s’est imposée dans de nombreuses indications oncologiques dès les années nonante. Elle a pris une dimension supplémentaire dans la décade suivante, avec l’émergence de l’imagerie hybride, couplant PET et CT. De très nombreuses publications démontrent que les modifications métaboliques précédent les modifications morphologiques. Pourtant, l’évaluation de la réponse des lymphomes agressifs et maladie de Hodgkin constitue à ce jour la seule indication dans laquelle le PET/CT au FDG est au centre des recommandations internationales, y compris dans les essais cliniques. Dans les autres tumeurs, il existe souvent un décalage entre les recommandations des sociétés savantes, à tout le moins prudentes, et la pratique clinique, où la technique se révèle quotidiennement utile. Ce décalage est partiellement lié à des questions méthodologiques, portant sur l’harmonisation et la reproductibilité des mesures. Quoiqu’il en soit, le caractère corps entier de l’imagerie PET/CT et sa capacité à envisager aisément l’évolution du volume tumoral global métaboliquement actif aussi bien que chaque lésion individuellement, associé une meilleure compréhension des patterns métaboliques sous immunothérapie laisse entrevoir un rôle croissant pour l’imagerie métabolique. La progression du nombre de centres accrédités, réduit en outre la variabilité entre les mesures effectuées par les divers équipements. Enfin deux nouvelles voies s’annoncent très prometteuses. La première est l’extraction de données non visibles à l’œil nu dans l’image métabolique, en particulier des paramètres de texture et de forme, associés en une signature radiomique, éventuellement analysée par apprentissage automatique (« machine learning »). La seconde est l’émergence de traceurs alternatifs tels que les ligands radiomarqués ciblant le PSMA dans l’adénocarcinome prostatique.

M. François JAMAR (Service de Médecine Nucléaire - UCLouvain), invité.

A côté des applications diagnostiques de la Médecine nucléaire, les radionucléides peuvent aussi être utilisés à des fins thérapeutiques sous la forme d’une radiothérapie interne.  Celle-ci tire profit de la capacité de certains tissus malades de capter et concentrer un médicament radioactif  avec une grande spécificité par rapport à la plupart des organes normaux. L’application la plus courante est l’administration de radioiode (I-131) dans les pathologies thyroïdiennes (hyperthyroïdie, goitres nodulaires et cancer différencié). Par son tropisme particulier pour les cellules thyroïdiennes différenciées, l’iode radioactif est capable de délivrer aux cellules malades une forte dose de rayonnement béta qui va conduire à la mort de ces cellules et à la guérison du patient. L’I-131 est utilisé à cet effet depuis la deuxième guerre mondiale avec un succès inégalé dans le traitement du cancer thyroïdien dérivé des cellules folliculaires. Il permet d’éradiquer les résidus tumoraux après chirurgie (traitement ablatif) et même, souvent, de venir à bout d’une maladie métastatique, en particulier au niveau pulmonaire. Les risques liés à ce traitement sont limités, tant en fréquence qu’en intensité. La crainte du développement de cancers secondaires, par effet aléatoire, est justifiée mais de tels effets n’ont jamais été établis pour les doses habituellement utilisées. Il n’empêche qu’au cours des deux dernières décennies, tous les efforts ont été déployés pour limiter au maximum les activités utilisées, tout en garantissant l’efficacité de ce traitement.

D’autres approches thérapeutiques basées sur le même principe sont aujourd’hui utilisées par exemple dans les tumeurs neuroendocrines (peptides se liant aux récepteurs pour la somatostatine), les tumeurs prostatiques avancées (ligand du récepteur PSMA), les métastases osseuses douloureuses (radium-223) ou encore les tumeurs hépatiques primitives ou secondaires non résécables, par injection dans l’artère hépatique de microsphères marquées à l’yttrium-90. Ces différents traitements comportent un risque d’effets secondaires, comme la plupart des traitements oncologiques : chaque indication doit être soigneusement évaluée et justifiée.

Enfin, une particularité de ces traitements est que le patient traité devient  lui-même une source d’irradiation potentielle pour son entourage, le public et l’environnement. Afin de limiter ce risque, des mesures sont prises en sorte que la dose reçue par quiconque ne dépasse pas la limite de dose établie par le législateur pour le public (1 mSv). Ces mesures peuvent inclure une hospitalisation avec isolement, la récolte des urines, et le respect par le patient de consignes visant à restreindre ses contacts pendant une certaine durée et à éviter toute contamination. Au niveau belge, ces consignes ont été développées et diffusées en particulier par le Conseil supérieur de la Santé.

 

M. Serge GOLDMAN (Service de Médecine nucléaire de l'Hôpital Erasme), invité.

Les efforts importants consentis pour réduire les principales causes de décès précoce vont placer les maladies neurodégénératives — dont la prévalence croît fortement avec l’âge — à l’avant-plan des préoccupations de santé publique. La démence, en particulier, représentera dans les prochaines décennies un véritable défi économique auquel nous devons nous préparer. L’apport de l’imagerie moléculaire face à ce défi concerne deux aspects : le diagnostic précoce et étiologique des affections neurodégénératives et le suivi et l’évaluation des traitements administrés dans un but préventif, curatif ou palliatif. Les traceurs utilisables pour ces différentes tâches ciblent soit des processus et facteurs spécifiques de la maladie, soit des processus qui touchent au fonctionnement global du cerveau atteint. Les avantages et inconvénients de ces divers traceurs varient en fonction des buts poursuivis.

Parmi les méthodes isotopiques d’imagerie moléculaire et fonctionnelle, la tomographie par émission de positons (TEP), développée au début des années 1980, a rapidement démontré le potentiel qu’elle offre pour l’étude du cerveau malade. Elle a une résolution spatiale supérieure à celle des méthodes isotopiques qui l’ont précédée et, surtout, elle permet l’utilisation d’une grande variété de molécules traceuses. Les neurosciences se sont découvertes avec la TEP un moyen d’étudier divers processus métaboliques cérébraux et de nombreux systèmes de neurotransmission, et cela, avec une précision anatomique qui permet la distinction de structures neuroanatomiques importantes. L’invention de la TEP comme moyen d’investigation non invasif du métabolisme découle des travaux de Louis Sokoloff. Ce chercheur a imaginé une sonde isotopique du métabolisme du glucose pour l’étude de l’activité neuronale régionale chez l’animal. Cette sonde, secondairement adaptée à l’émission de positons par un marquage adéquat, est devenue le premier traceur TEP à usage clinique. Si ce traceur, le 18F-fluorodésoxyglucose ou FDG, reste aujourd’hui le plus utilisé dans l’ensemble des applications de la TEP, son premier usage a concerné l’étude de la distribution de l’activité synaptique dans le cerveau humain. Dans le cadre des maladies neurodégénératives, les perturbations de la distribution de l’activité neuronale démontrées en TEP permettent de déterminer les régions touchées par la perte de neurones ou d’afférences neuronales. La diminution de l’activité métabolique des noyaux caudés démontrée en TEP dans la maladie de Huntington est un exemple typique de la correspondance entre la neuropathologie d’une affection neurodégénérative et les anomalies mises en évidence par l’imagerie TEP. Cette correspondance s’avère particulièrement utile pour l’investigation des patients atteints de démence. En effet, la distribution des stigmates neuro-pathologiques des démences est hétérogène et variable en fonction de l’affection considérée. La TEP démontre ainsi l’atteinte préférentielle du cortex temporo-pariétal dans la maladie d’Alzheimer, avec dans les phases prodromiques de la maladie, une atteinte métabolique préférentielle du cortex pariétal médian, un biomarqueur utile au diagnostic précoce de la maladie. Concernant la maladie d’Alzheimer, des efforts considérables ont été faits pour produire des radiotraceurs utilisables en TEP pour mettre en évidence les acteurs physiopathologiques de la maladie. C’est ainsi que des traceurs TEP de l’accumulation de bêta-amyloïde ou d’agrégats de protéine tau sont apparus ; ils seront utiles pour le suivi des traitements expérimentaux qui les visent. Des recherches se poursuivent pour synthétiser des radiotraceurs qui ciblent d’autres processus neurodégénératifs, comme les agrégats de protéines spécifiques des démences fronto-temporales ou de la maladie de Parkinson. Concernant cette dernière, l’imagerie nucléaire de l’appareil de neurotransmission dopaminergique a démontré son utilité dans cette affection et dans d’autres neurodégénérescences à l’origine de mouvements anormaux. 

27 avril 2019 - Séance publique ordinaire

Mme Laurence de LEVAL (Institut Universitaire de Pathologie - Lausanne), membre étranger.

Peripheral T-cell lymphomas (PTCLs) comprise a heterogeneous group of predominantly aggressive malignancies representing overall less than 15% of all non-Hodgkin lymphomas. PTCLs of the adaptive immune system constitute the majority of cases with a nodal presentation while those (less frequent) derived from the innate immune system are predominantly extranodal and cytotoxic.

Angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) is a clinico-pathological entity characterized by lymphadenopathies, systemic symptoms, various biological abnormalities and a polymorphous lymphoproliferation. We demonstrated the origin of AITL from follicular helper T (TFH) cells, and this important determinant of the biology of the disease is now incorporated as a defining feature of this lymphoma. It was subsequently recognized that the spectrum of TFH-derived neoplasms also encompasses follicular T-cell lymphoma and other nodal lymphomas with a TFH phenotype. In addition to a shared immunophenotype, nodal TFH lymphomas feature similar patterns of genetic aberrations including often multiple mutations in epigenetic modifiers (TET2, DNMT3A, IDH2), RHOA G17V mutations and gain-of-function mutations in various genes related to in T-cell receptor signaling pathway (CD28, FYN, PLCG1, CARD11, …).

Among extranodal PTCLs, primary intestinal T-cell lymphomas (enteropathy-associated (EATL) and moinomorphic epitheliotropic (MEITL)) are derived from intestinal intraepithelial lymphocytes, the former complicating overt or incipient celiac disease, and the latter being unassociated to enteropathy. Mutation-induced activation of the JAK-STAT pathway (usually mutually exclusive JAK1, JAK3, STAT3, STAT5B mutations) is a pathogenic mechanism also found in extranodal PTCL entities. Inactivation of the methytransferase SETD2 gene is observed in a high proportion of MEITL and is a recurrent feature of hepatosplenic T-cell lymphoma, a very rare and highly aggressive disease involving the spleen and liver in young individuals.

The various PTCL entities encompass diverse clinical presentations and natural history, and heterogeneous pathology, biology and genetics. In addition to their biological relevance and diagnostic value, some of the newly recognized PTCL-associated mutations potentially potentially open novel avenues for the development of targeted therapies.

 

M. Guido BOMMER (Service de Biochimie - Recherche métabolique - UCLouvain), invité.

Dans sa présentation, le conférencier illustre que la recherche de nouvelles voies biochimiques dans le métabolisme central du carbone peut encore mener à des découvertes médicalement pertinentes.

Dans la première partie, il explique comment la découverte d'une nouvelle modification post-traductionnelle (appelée ribitolphosphorylation) pourrait conduire au développement d'approches thérapeutiques pour une maladie neuromusculaire rare.

Dans la deuxième partie, il parle de la façon dont des progrès récents changent la façon dont nous voyons l'organisation de voies biochimiques.

Lorsque la plupart des gens pensent au métabolisme cellulaire, ils pensent à des interconversions de métabolites dans des voies bien définies. Dans ces voies, les réactions sont catalysées par des enzymes extrêmement spécifiques. Pourtant, la réalité est différente. De nombreuses enzymes n'agissent pas seulement sur leur substrat physiologique, mais aussi sur des substrats structurellement proches. Cela conduit à la production de produits secondaires qui peuvent être toxiques pour les cellules. Pour prévenir cette toxicité, il existe des enzymes dédiées qui éliminent ces produits secondaires ou les transforment en métabolites utiles. Selon le contexte, ces enzymes ont été appelées enzymes de réparation, de nettoyage ou d'assainissement de métabolites.

Enfin, le conférencier montre que certaines enzymes de réparation jouent un rôle clé dans le métabolisme cellulaire et sont nécessaires pour permettre la coexistence des principales voies métaboliques. À l'avenir, certaines de ces enzymes pourraient devenir des cibles thérapeutiques dans le cancer et d'autres maladies.

 

par Antoine BONDUE (Service de Cardiologie – Hôpital Erasme, ULB), invité.             

­­­­­Les maladies cardiovasculaires se développent à l’intersection de nos prédispositions génétiques et de facteurs acquis, dont notre exposition environnementale et notre mode de vie. Par l’accumulation des connaissances, la génétique cardiaque occupe un rôle grandissant en clinique, permettant de répondre à une démarche diagnostique, pronostique et prédictive. Stratifier le risque par rapport aux maladies cardiovasculaires devient une réalité tant pour les maladies cardiaques rares, que pour des affections communes. Par une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires responsables des affections cardiovasculaires, la génétique cardiaque ouvre les portes à la modélisation des maladies cardiovasculaires, à des thérapies ciblées, et à une médecine personnalisée.

 

 

25 mai 2019 - Séance thématique : les germes multirésistants

M. George E. GRIFFIN (St George's University of London), membre étranger et President Federation of European Academies of Medicine (FEAM).

Resistance of microorganisms to antimicrobial agents is an ascendingly serious global problem and has been designated by the World Health Organisation as one of the major health problems facing both developed and developing countries.

There is no doubt that overuse and ease of access to antimicrobial agents has fuelled this serious situation. Whilst efforts to restrict antibiotics use, the global situation remains alive.

Resistance to penicillin was described soon after its discovery and it is now well recognised that resistance emerges quickly when new antibiotics are introduced.

Bacteria are self-replicating machines which reproduce rapidly in response to environmental conditions. In addition, they can transmit DNA encoding resistance factors on plasmids by conjugation thus enabling new generations of resistant organisms. This transfer is achieved through an appendage, the pilus, which is a tube allowing plasmid DNA to move between bacteria. When such genetic resistance is conferred exposure of microorganisms to an antibiotic to which it was previously sensitive is lost and the resistant clones reproduce with speed. Currently there are serious AMR complications arising for important human pathogens particularly gram-negative organisms and mycobacterium tuberculosis.

The range of antimicrobials needed to treat these organisms is becoming very small and patients and communities are at high risk, particularly for multidrug resistant tuberculosis. Mechanisms of AMR are actively under investigation in order to provide ways to overcome such resistance. The discovery of new antibiotics is an active area of research and currently principally depends upon isolating agents from natural sources. However, the commercial return from such drug development is potentially small and is a deterrent to pharmaceutical companies. In addition, the judicious and controlled use of antibiotics is major target to reduce AMR however the sociological aspect of use beliefs in the power of antibiotics make this difficult. New rapid diagnostic techniques provide a major step forward in helping clinicians decisions in prescribing antibiotics. For example, PCR technology can identify drug resistant genotypes of bacteria within hours and distinguish between viral and bacterial infections. In addition, such rapid diagnostic technology is a huge advance in the management of tuberculosis.

The discovery and clinical use of antibiotics has been a major medical advance, second only to vaccination. However, the world is now facing a huge problem of AMR which is making some bacterial infection difficult and likely in the future impossible to treat.

References :

1) The cost of antimicrobial resistance. Ursula Hofer. Nature Reviews Microbiology vol. 17, page3, 2019.

2) Attributable deaths and disability-adjusted life-years caused by infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU and the European Economic Area in 2015: a population-level modelling analysis. Alessandro Cassini et al. The Lancet – Infectious Diseases, Vol. 19, issue 1, P56-66, 2019.

3) Prediction of Susceptibility to First-Line Tuberculosis Drugs by DNA Sequencing. CRyPTIC Consortium and the 100,000 Genomes Project, N. Engl. J. Med 2018; 379:1403-1415, 2018. 

 

Jean-Marie Frère (Centre d'Ingénerie des Protéines - ULg et Directeur de la Classe des Sciences de l'ARB).

Bacteria have developed or selected several distinct mechanisms to escape the lethal effects of antibiotics :

- a modification or an overproduction of the antibiotic target

- a decrease of the rate of antibiotic penetration due to an alteration of the permeability barrier(s)

- the inactivation of the antibiotic thanks to the action of specialized enzymes

- active efflux of antibiotic molecules out of the cell (or of the periplasm in the case of Gram-negative bacteria).

Compounds of the beta-lactam family are presently the most widely utilised antibiotics. All 4 mechanisms can be shown to contribute to resistance to these antibacterial agents with beta-lactamases representing a major factor in the case of Gram-negative pathogens.

Pierre SMEESTERS (ULB), invité

Antimicrobials are frequently prescribed in paediatrics. There are good physiological reasons for this to be common practice. However, sides effects of antimicrobial treatments in children are often underestimated. The presentation will focus on the potential long term effect of antimicrobial treatments during the first year of life on several clinical manifestations during childhood.

 

 

 

 

Michel KOHL (Président des Associations des Pharmaciens de Liège), invité

La concertation médico pharmaceutique (CMP) est une opportunité importante de rencontres et de croisement d’expertises. Elle se focalise sur la prescription rationnelle, la délivrance rationnelle ainsi que la bonne utilisation des produits pharmaceutiques délivrés aux patients.

L’usage rationnel des antibiotiques (A.B.) semble correspondre assez bien pour une application pratique d’une CMP. En effet, d’une part, lors du diagnostic d’une infection et d’un examen clinique, une évolution vers une complication ne peut jamais être exclue et, d’autre part, le suivi d’un patient sous une infection peut être un indicateur de qualité important dans la prise en charge des soins de ce patient.

Dans cette CMP relative à l’usage rationnel des A.B., la complicité entre les prestataires de soins, Médecins et Pharmaciens, est mise en avant pour initier quelques indicateurs de qualité permettant une meilleure prise en charge des patients diagnostiqués sous infection.

Même si l’antibiorésistance doit être considérée davantage comme un problème mondial, tous les acteurs concernés (éleveurs, vétérinaires, prestataires de soins, patients, …. et autorités) sont directement impliqués et concernés.

15 juin 2019 - Séance publique ordinaire

Chère Madame Berleur,

Chère Anne-Marie,

Chers enfants et beaux enfants,

Chers membres de la famille,

Monsieur le Président,

Monsieur le Secrétaire perpétuel,

Chers Collègues,

Mesdames, Messieurs,


Le Professeur Pierre Dumont nous a quittés ce 1er mars, à l’âge respectable de 90 ans. C’est très honoré et animé d’un profond dévouement que je m’adresserai à vous pour cet éloge académique. C’est en ma qualité de dernier doctorant et quelque part dépositaire de ses enseignements et de son laboratoire que je retracerai son parcours. Je dois vous avouer que j’ai découvert des facettes méconnues de mon mentor, moi qui n’ai partagé finalement que ses sept dernières années de carrière académique.


    1946-1960 : Son parcours d’études et de formation

Pierre, Alphonse, Marie, Joseph, Ghislain Dumont nait le 12 juillet 1928 à Jambes.  Après des humanités gréco-latines à l’Institut Saint-Louis à Namur qu’il achève en 1946, il s’inscrira en candidatures préparatoires en sciences pharmaceutiques aux Facultés Universitaires Notre-Dame de la Paix, aujourd’hui l’UNamur, où il est diplômé en 1948.  Il part ensuite à Leuven pour obtenir son diplôme de pharmacien, avec la plus grande distinction dans la section francophone de l’Université catholique de Louvain en 1951. Le 27 septembre 1952, Pierre Dumont présente une dissertation intitulée « Etude de la composition chimique d’un rhizome de l’Aristolochia Zanckeri Engler.»  Un mois plus tard, le 14 octobre 1952, il accède au grade de Docteur en sciences pharmaceutiques de l’Université catholique de Louvain. Les travaux tirés de sa thèse seront publiés plus tard dans deux articles du Journal de Pharmacie de Belgique : (Recherche sur la composition chimique d’une aristolochée d’origine africaine : Aristolochia Zanckeri Engler. J. Pharm. Belg. 1957, 11-12 : 475-512, ibid. J. Pharm. Belg. 1958, 1-2 : 3-37). La thèse en poche ne signifie pas la fin des études, Pierre Dumont obtient un Baccalauréat en philosophie tomiste, à l’Université catholique de Louvain en 1953 puis une Licence en Biologie (Zoologie), toujours à Louvain en 1955. C’est un an plus tard que Pierre Dumont épouse Marie-Thérèse Quintin, pharmacienne et docteure en sciences pharmaceutiques. De cette union, naitront quatre enfants Etienne, Philippe, Françoise et Anne.

Boursier de l’Institut Interuniversitaire des Sciences Nucléaires, il part en séjour post-doctoral aux Etats-Unis, comme « Research Fellow in Physiology » dans le département de Biophysique de l’Ecole de Médecine de l’Université d’Harvard sous la direction du Professeur A.K. Solomon. Les travaux de Pierre Dumont se consacrent à l’effet des ions (calcium, strontium) sur le transport de l’eau et du sodium au niveau de l’intestin grêle du rat.  Durant son séjour, il obtient au Massachusetts Institute of Technology voisin un certificat en utilisation des substances radioactives en Médecine et en Biologie.


    1960-1970 : Premiers pas dans la carrière académique

Les années 60 voient ses premiers pas dans la carrière académique. Il est nommé Chargé de cours extraordinaire dans la section francophone de l’Université catholique de Louvain à l’Institut de Pharmacie, Institut qui se situe au 4 de la rue van Even à Leuven. Cet Institut , conçu par l’architecte Jan Janssen, est aujourd’hui classé et abrite un Learning Center pour les étudiants de KU Leuven.

Le Professeur Dumont occupera le laboratoire de chimie pharmaceutique denrée alimentaire et de pharmacie au 2ème étage. Il est ensuite nommé Chargé de cours ordinaire, puis Professeur en 1965. Il enseigne la chimie organique pharmaceutique, l’analyse approfondie des médicaments, la chimie pharmaceutique préparative et la radiotoxicologie. Ses premiers doctorants sont Michel Mercier et Marcel Roberfroid, qui deviendront Professeurs. Ils ont défendu leurs thèses en 1968 : le premier sur l’étude de complexes de phénothiazines obtenus par transfert de charge le second sur la stabilité métabolique dans l’antibiotique Staphylomycine chez le rat. Dans les deux cas, l’utilisation des substances radioactives sera le fil rouge de ses deux thèses.


Le 18 décembre 1965, Pierre Dumont est élu correspondant régnicole à l’Académie royale de Médecine de Belgique. Le vent des contestations souffle fort en mai 68 et à Leuven, à côté des revendications de démocratisation des instances universitaires, s’ajoute l’épineuse question de la scission de l’Université et du déménagement de la section francophone en terre wallonne ou bruxelloise.  A ce moment, il n’est pas question d’envisager autre chose que de suivre la Faculté de Médecine à Woluwe-Saint-Lambert, au pied des Cliniques universitaires Saint-Luc.  La création du Conseil de l’Ecole de Pharmacie est effective durant l’année académique 1968-69, Pierre Dumont en sera le premier Président. Le premier octobre 1969, il accède au grade de professeur ordinaire. La même année, le Professeur Michel Claesen, spécialiste en synthèse des médicaments, en provenance l’Institut Rega à Leuven, rejoint le laboratoire de chimie pharmaceutique.


    1970-1980 : Les années de combat

Début des années 70, la question du transfert de la section francophone de la pharmacie resurgit : à la faculté de Médecine à Woluwe ou à la faculté des Sciences à Louvain-la-Neuve ? L’histoire orale du dernier Conseil rapporte des débats homériques sur la question, il s’avèrera que les membres du Conseil votèrent à voix égales; mais la voix du Président compta double et donc, la pharmacie resta associée à la Faculté de Médecine. C’est ainsi que Pierre Dumont fut chargé des plans d’aménagement des locaux didactiques et de recherche de deux tours du site de Woluwe, destinées à l’Ecole de pharmacie, les tours Van Helmont et Ehrlich. Vous ne serez pas surpris qu'au sein du laboratoire de chimie pharmaceutique, il va créer un petit laboratoire de synthèse de substance radioactive, suivant toujours ce même fil rouge qui l’animera.

 

En 1972, la deuxième candidature en sciences pharmaceutiques intègre la Faculté de Médecine, elle était autrefois gérée par la Faculté des Sciences.  Le professeur Dumont y voit l’occasion d’ancrer les sciences pharmaceutiques plus tôt dans la formation.


Ses premiers élèves, les Professeurs Mercier et Roberfroid vont créer un nouveau laboratoire avec de nouvelles techniques de recherche.


Plus avant-gardiste encore, le Conseil de l’École va instaurer, suite à une demande du Professeur Dumont, une épreuve d’anglais pour tout étudiant entrant en 3ème année de Pharmacie dans le but de pouvoir suivre l’ensemble des publications scientifiques. C’est bien avant tout les plans « langues » que les universités mettront en place au milieu des années 90.


Le Professeur Dumont devient membre titulaire de notre compagnie le 30 novembre 1974.


Années de combat toujours, le combat pour Pierre Dumont se déplace au niveau facultaire et même avec les plus hautes autorités académiques. Il va refuser d’occuper de nombreuses fonctions, simplement parce qu’il estimait que les sciences pharmaceutiques n’étaient pas assez soutenues, et que former des pharmaciens sans un appui à la recherche n’avait aucun sens.


Dans les archives, j’ai aussi trouvé les premiers essais infructueux de transfert de technologie où le Professeur Dumont souhaitait prendre des brevets. Il reçut en retour des réponses laconiques de son recteur estimant que c’était des dépenses qualifiées de « frivoles », dans un courrier. On est bien loin des temps actuels ;


Dernier combat mais: pour son épouse Marie-Thérèse : elle s’éteint le 27 décembre 1977 des suites d’une longue maladie.


    1980-1993 Les années de recherche en chimie thérapeutique


Le dernier moment que j’ai voulu souligner, sont les années de recherche en chimie pharmaceutique : Vous avez vu qu’il s’intéressait à tous les aspects des recherches en sciences pharmaceutique mais la chimie n’avait pas été sa première préoccupation dans la première partie de sa carrière. Des années 80 jusque son admission à l’éméritat, il va clairement s’intéresser à cette discipline. L’élargissement de son équipe après l'accueil de plusieurs chefs de travaux les docteurs Claude Moussebois, Jean Cumps, Jacques Poupaert, ainsi que l’arrivée ldu Professeur Piotr Osinski vont y contribuer.


En 1986, le recteur Pierre Macq donne un statut particulier à l’École de pharmacie, en lui consacrant une certaine autonomie. Cela va permettre son développement, et aussi le développement de nombreux laboratoires de recherche.

Le Professeur Pierre Dumont obtiendra un dernier mandat de Président de l’École de pharmacie pour la fin de sa carrière et il sera admis à l’éméritat en octobre 1993.


Après son éméritat, sa vie sera un peu adoucie par la rencontre avec Anne-Marie ici présente, il va quand même poursuivre toujours son cours pendant de nombreuses années de radiopharmacie, radiochimie et radiotoxicologie. Il deviendra membre honoraire de notre compagnie en 2008.


Attardons-nous sur ses dernières thématiques de recherche, elles concernent le marquage isotopique de molécules thérapeutiques, le ciblage pharmacochimique de molécules thérapeutiques et le développent d’agents thérapeutiques à visée centrale.

Concernant le marquage isotopique (tritium, deutérium), l’utilisation de son laboratoire de synthèse radioactive lui a permis d’obtenir des analogues marqués à des fins à la fois d’étude de métabolisme de molécules thérapeutiques, mais aussi de détermination de leur configuration absolue. Il va aussi constater – il sera un des premiers – que de temps en temps, les molécules deutérées sont plus actives que leurs homologues non deutérées.  Je vous rappelle que la FDA a accepté en 2017, le premier médicament deutérée, la deutetrabenazine, qui présentait des activées bien plus importantes que son homologue non deutéré.


Autre pan d’activité, le ciblage pharmaco-chimique de molécules thérapeutiques en utilisant différents types de vecteurs : des nanoparticules, des analogues de lipides comme vecteurs lipidiques et des « drug bioconjugates ».

Le ciblage de molécules au moyen de nanoparticules sera étudié par les synthèses de nanoparticules poly(diethyl methylidenemalonate). Ces dernières constitueront l’objet des thèses du docteur De Keyser et du docteur Nicolas. Un autre grand plan de recherche sur les vecteurs lipidiques : dans une structure de type triglycéride où  une chaine d’un acide gras sera substituée pour permettre l’ancrage d’un médicament. Il n’y aura pas moins de sept thèses dont la mienne qui seront consacrées à ce sujet-là et aussi dans ce qu’on appelle dans le jargon de la chimie thérapeutiques les Drug bioconjugates : un équipage complexe associant une protéine, un bras lipidique et un médicament.

Enfin, il s’intéressera aussi avec le docteur Poupaert aux agents thérapeutiques à visée centrale notamment les dérivées de la phénytoïne de la norméthadone.


Je reprends les quelques mots de notre regretté collègue, Léon Cassiers, membre honoraire aussi de notre Compagnie, qui était doyen de la Faculté de Médecine au moment de l’éméritat de Pierre Dumont. Il souligne que Pierre Dumont était un des premiers chercheurs de pharmacie, un des plus évidents soutiens de son renom scientifique. Et tout cela, calmement gentiment avec une extrême politesse et affabilité. Il termine un peu de manière énigmatique en se projetant dans l’éméritat de Pierre Dumont, je cite :  Je ne serais pas surpris si j’apprenais, par exemple, que vous vous remettez à la trompette à laquelle vous vous êtes essayé il y a près de quarante ans ou tout autre originalité aussi surprenante que vous gardez dans votre sac à malices bien cachée derrière votre allure toujours calme et amène.


Le professeur Cassiers avait bien esquissé ces deux traits majeurs de sa personnalité : courtoisie, affabilité dans toute circonstance.


Pour ses étudiants mais aussi pour ses doctorants, il était toujours d’une exigence bienveillante. Je me souviens de ma première page de projet Irsia, première page A4 bien remplie où il ne que restait deux mots de ma main  “glycine radiomarquée” ; tout le reste avait été réécrit par Pierre Dumont.  

C'était un promoteur de thèse partisan de l’autonomie… de l’autonomie guidée, vous l’avez compris, il m’apprit ainsi la rigueur de l’écriture scientifique.


Facette moins connue, Pierre Dumont était un amateur invétéré de gadgets bureautiques. Il se baladait tantôt avec une photocopieuse de poche, ou avec une lampe flexible pour regarder dans les recoins, mais également d’un premier prototype de gomme électronique, qui supprimait à la fois le crayon et le papier.


Pierre Dumont était aussi un érudit, il était assoiffé de connaissances. Son cartable débordait de Current Contents. C’était le moyen à l’époque de faire la revue de la littérature et donc, il avait constamment 5 à 10 ouvrages dans son cartable, de multiples notes et une technicienne passait environ un mi-temps faire des photocopies d’articles à la bibliothèque.


Il est temps de remercier Françoise Hiraux du service des archives de l’UCLouvain pour les clichés et la nombreuse correspondance qu’elle m'a transmise et le Professeur Emmanuel Hermans, actuel doyen de la Faculté de Pharmacie et des Sciences biomédicales.


À Anne-Marie, à ses enfants, beaux-enfants, je présente au nom de la Compagnie toutes mes condoléances et soyez assurés que nous garderons de Pierre Dumont un souvenir de ses qualités scientifique et humaine.


Je vous remercie de votre attention.

 

M. Jean-Pierre OLIE (Service de Psychiatrie de l'Hôpital Sainte-Anne, Paris), invité.

La santé mentale des médecins est-elle menacée et pourquoi ?

Un premier constat : l’organisation du monde du travail révèle une fréquence insoupçonnée de la souffrance psychique. La connaissance des déterminants doit conduire à des actions de prévention au niveau individuel et au niveau collectif. Les maladies, complications du stress chronique sont devenues un vrai  « problème de société » : maladies métaboliques, addictions, maladies émotionnelles.

Le métier de médecin est un métier à risque car il met en jeu une charge émotionnelle différente de ce qui existe pour d’autres professions exceptés les métiers du soin ou du domaine de l’aide sociale. De surcroit la profession médicale doit aujourd’hui  s’adapter à des changements qui mettent en question le sens de la profession (poids du facteur économique) et le colloque singulier avec le patient qui, dans le meilleur des cas est devenu un sachant, dans le pire des cas un crédule.

Il importe de prendre en compte ces nouveaux aspects du métier de médecin en :

revalorisant le compagnonnage des étudiants en médecine et en les éduquant sur leurs propres émotions et la manière de les gérer,

favorisant le travail d’équipe pour une meilleure reconnaissance de la place que chacun occupe,

déstigmatisant ce que sont les maladies mentales qui ne doivent être reconnues pour ce qu’elles sont, des pathologies susceptibles de toucher au moins 20 % d’entre nous.

 

Le burnout est décrit, selon l’OMS, comme un syndrome résultant d’un stress chronique au travail qui n’a pas été géré avec succès et qui se caractérise par trois éléments : un sentiment d’épuisement, du cynisme ou des sentiments négatifs liés à son travail et une efficacité professionnelle réduite. Il doit être distingué sur le plan clinique d’une fatigue commune, ou encore d’un stress aigu ou d’une dépression.

Les professions les plus à risque sont celles qui demandent d’avoir une vocation (flamme), où les capacités relationnelles sont essentielles (relation d’aide) et les professions les plus exposées au stress, aux contraintes et aux frustrations. Les personnalités les plus à risque, sont celles qui s’engagent énormément dans leurs activités professionnelles, qui ont un sens éthique des responsabilités, qui pensent être indispensables et qui n’arrivent pas à poser des limites.

Au niveau neurobiologique, une cortisolémie trop basse le matin et trop élevée le soir traduirait une mauvaise récupération au stress. Par ailleurs, des études d’imagerie fonctionnelle plaident en faveur d’altérations dans les processus limbiques de régulation émotionnelle avec une habilité réduite, dans le burnout, de réguler à la baisse des réactions au stress émotionnel.

 

 

LES NANOMÉDICAMENTS : RÊVE OU RÉALITÉ ?  

par Véronique PRÉAT (UCLouvain), membre associée.            

La nanomédecine est devenue un domaine de la recherche ayant un impact direct sur la santé humaine. Alors qu'une première génération de produits commercialisés avec succès a contribué de manière significative à améliorer les traitements, les progrès récents dans la conception des matériaux et l’émergence de nouvelles thérapies contribuent au développement de systèmes plus sophistiqués.

L’exposé visera à i) introduire la notion de nanomédicaments et démontrer leur intérêt potentiel pour délivrer des molécules actives ii) montrer la réalité en analysant l’évolution de leur utilisation et l’illustrant avec des systèmes commercialisés et iii) illustrer leur potentiel au niveau de recherches précliniques en cours, notamment pour le traitement du cancer.

 

7 septembre 2019 - Séance solennelle de remise des Prix

 PRÉSENTATION DE Mme le Dr A. MAUDOUX

LAURÉATE DU CONCOURS ORDINAIRE DE LA TROISIÈME SECTION 2018      

En réponse à la demande de nouvelles recherches sur la physiopathologie des acouphènes

par  Ph. ROMBAUX, membre associé. 

 

***

LA NEURO-ANATOMIE FONCTIONNELLE DES ACOUPHÈNES : ÉTUDE DE L’ACTIVITÉ CÉRÉBRALE SPONTANÉE,

par  Mme  le Dr Audrey MAUDOUX (ULiège). 

L’objectif de notre recherche est de développer notre connaissance sur le fonctionnement cérébral des patients souffrant d’acouphènes. En effet, malgré sa prévalence élevée, le mécanisme physiopathologique qui sous-tend le phénomène des acouphènes est encore mal compris.

Nous avons été les premiers à nous attacher à l’étude du cerveau « au repos » de patients avec acouphènes à l’aide de l’Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle (IRMf). Cette technique permet l’enregistrement in vivo de l’activité cérébrale ainsi que l’analyse des interactions entre les différentes régions cérébrales.

Réseau auditif chez les sujets acouphéniques : implication des régions cérébrales extra auditives dans la physiopathologie des acouphènes (1).

Le réseau auditif « au repos » de patients acouphéniques fut comparé à celui de sujets sains. Nosrésultats ont confirmé l’implication de régions cérébrales auditives, mais également extra-auditives, dans la physiopathologie des acouphènes. Ainsi, la perception de l’acouphènen'est pas seulement liéeà l'activité neuronale des zonessensorielles dédiées à la perception auditive, mais est également associéeà des changementsd’activité au sein de multiples régions corticales et sous corticales. Ces régions englobent le système attentionnel, les régions impliquées dans la mémoire et les réseaux émotionnels.

Modification dupattern deconnectivité fonctionnellechez les personnes souffrantd’acouphènes :importance de la régionparahippocampique (2).

La fonction d’une région cérébrale ne peut être totalement comprise en l’étudiant de manière isolée. Elle doit être replacée au sein du cerveau et étudiée en conjonction avec les régions cérébrales avec lesquelles elle interagit. Nous avons fournis despreuvesde la modification de la connectivitécérébrale du cortex auditifchez les personnes souffrantd'acouphèneschroniques et mis en évidence le rôle essentiel de la régionparahippocampique. En régulant l'entrée des informations auditives dans le système mésio-temporal, la région parahippocampique est bien placée pour jouer un rôle dans la conservation des informations sensorielles et dans l’évaluation de la saillance d’un stimulus auditif. Un dysfonctionnement de cette région pourrait expliquer la perception consciente de l’acouphène. 

Signaturedes caractéristiquescliniques des acouphènes : altération desinteractions fonctionnellesentre réseaux neuronaux (3).

De plus en plus de travaux de recherche suggèrent que le cerveau est organisé en réseaux neuronaux distincts fonctionnant en parallèle, chaque réseau étant spécialisé dans le traitement de certains types d’informations. Nous avons montré que les acouphènes sontassociésà une altérationde l'interactionfonctionnelleentre de multiples réseaux cérébraux et que cette altération est liée à certaines caractéristiques cliniques des acouphènes, et plus particulièrement au stress lié à l’acouphène. Nous avons montré qu’une modification de connectivité du réseau de contrôle externe était corrélée à une augmentation du stress liée à l’acouphène. Ainsi la gêne liée à l’acouphène semble liée à une activation paradoxale des réseaux attentionnels vis-à-vis de l’acouphène.

1.   A. Maudoux et al., Auditory resting-state network connectivity in tinnitus: a functional MRI study. PLoS  One 7, e36222 (2012).

2.   A. Maudoux et al., Connectivity graph analysis of the auditory resting state network in tinnitus. Brain Res.1485, 10-21 (2012).

3.   S. Kandeepan, A. Maudoux et al., Tinnitus distress: a paradoxical attention to the sound? J. Neurol. 266, 2197-2207 (2019).

  

PRÉSENTATION DE Mme le Dr L. NOËL,   

LAURÉATE DU CONCOURS ORDINAIRE DE LA TROISIÈME SECTION 2018      

(En réponse à la demande de nouvelles recherches sur les biomarqueurs prédictifs de l’implantation embryonnaire humaine).

par Ulysse GASPARD, membre honoraire

Travail de Doctorat en Sciences Médicales subventionné par le FRS-FNRS, et effectué par le docteur Laure Noel, Master en Gynécologie-Obstétrique de l’ULiège (2018). Les résultats de ce travail font l’objet d’un brevet, et les données sont la copropriété des investigateurs et d’Allergan. Elles ont donné lieu à quatre articles dont deux études pré cliniques et deux cliniques soumises à l’embargo jusqu’à la fin du travail.

Le succès de la Procréation Médicalement Assistée (PMA) est limité par le taux d’implantation embryonnaire : 5% des ovocytes prélevés et 25% des embryons transférés aboutissent à une naissance vivante. La recherche de biomarqueurs prédictifs de l’implantation et originaires de l’environnement ovocytaire (granulosa, cumulus, fluide folliculaire) permettrait d’optimiser la sélection non invasive d’embryons à haut potentiel implantatoire.

Dans l’équipe de recherche dont le Dr Noel fait partie, le Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) folliculaire humain montre une telle potentialité, à côté de la qualité morphologique de l’embryon, autre élément indépendant et important d’une bonne implantation.

Le G-CSF humain est un polypeptide produit par la granulosa avec un taux maximal péri-ovulatoire, stimulant les cellules progénitrices des granulocytes et des macrophages. Sa concentration est maximale dans le liquide folliculaire des bonnes répondeuses.

Sur un plan de recherche fondamentale, ce travail démontre la présence de G-CSF dans les cellules de la granulosa et une modulation sécrétoire sous contrôle paracrine des leucocytes CD45+ aussi bien en cultures primaires qu’en lignées établies de cellules de la granulosa avec un maximum sécrétoire à l’ovulation : Il existe une corrélation entre le taux de G-CSF et la maturation folliculaire.

En 2e lieu, la recherche à visée clinique a permis la mise au point d’un test ELISA ultrasensible et spécifique permettant une appréciation adéquate de la fonction folliculaire.

En 3e lieu, la partie Recherche clinique de ce travail, correspond à une étude clinique (10 Centres belges de PMA = 288 transferts), avec mesure des taux folliculaires de G-CSF par ELISA, et du potentiel implantatoire des embryons correspondants, avec en parallèle une étude identique de 114 transferts du seul Centre PMA de l’ULiège. Dans l’ensemble de ces cas, il existe une corrélation nette entre les taux de G-CSF folliculaire et le potentiel implantatoire des embryons correspondants. De plus, il n’y a pas de corrélation entre le volume de liquide folliculaire et la concentration en G-CSF, et donc la capacité implantatoire n’est pas liée à un plus gros volume liquidien folliculaire.

Le jury a considéré que la candidate et son travail scientifique étaient recevables.

***

RECHERCHE DE MARQUEURS PRÉDICTIFS DE L’IMPLANTATION EMBRYONNAIRE HUMAINE

par  Mme  le Dr Laure NOËL (ULiège) 

En reproduction humaine, le succès de la procréation médicalement assistée (PMA) est limité par l’implantation embryonnaire. En effet, celle-ci nécessite un endomètre réceptif, un embryon de bonne qualité et un dialogue foeto-maternel correct. Seuls cinq pourcents des oocytes prélevés et environ 25 pourcents des embryons transférés donnent naissance à un bébé vivant [1, 2]. La formation d’un embryon apte à s’implanter nécessite un oocyte compétent capable de supporter le développement embryonnaire, qui dépend exclusivement des ARN et des protéines d’origine maternelle lors des premières divisions cellulaires [3, 4].

Le but du projet est de rechercher des biomarqueurs prédictifs de l’implantation embryonnaire humaine. Le développement d’une méthode non invasive de sélection des embryons avec un potentiel implantatoire élevé permettrait d’améliorer le taux de grossesses par cycle en PMA, de diminuer le taux de fausse-couches et de diminuer le nombre d’embryons transférés et ainsi les grossesses multiples avec leurs complications spécifiques.

Des travaux récents menés par notre équipe ont permis d’identifier un nouveau marqueur d’implantation embryonnaire, le G-CSF folliculaire [5]. Actuellement, le choix de l’embryon à transférer en PMA est basé sur une évaluation morphologique. Le taux de G-CSF folliculaire et la qualité morphologique de l’embryon sont deux marqueurs indépendants de la qualité embryonnaire [5]. Ainsi, la combinaison de ce marqueur avec les observations morphologiques pourrait améliorer l’efficacité de la sélection embryonnaire et, de là, le taux de grossesses obtenues.

Ce projet est divisé en trois parties, l’une de recherche fondamentale, la seconde de recherche à visée clinique et la dernière de recherche clinique.

La première partie de ce travail démontre la présence de G-CSF dans les cellules de la granulosa et un contrôle paracrine par les leucocytes de la quantité de G-CSF produite par ces cellules de la granulosa, soit en cultures primaires, soit en lignées établies. L’induction par les leucocytes varie au cours du cycle et est maximale au moment de l’ovulation. Ces données suggèrent que le taux de G-CSF est bien corrélé à la maturation ovocytaire et culmine à l’ovulation.

La deuxième partie de ce travail a permis la comparaison entre deux techniques de quantification du G-CSF folliculaire. Initialement, les travaux étaient basés sur l’utilisation de la méthode LUMINEX [5], qui n’est pas adaptée à la routine clinique (prix, plateforme technique requise,…). La mise au point d’un ELISA spécifique et sensible adapté à la mesure du G-CSF folliculaire est donc une étape essentielle pour l’utilisation de ce dosage en clinique. Une excellente corrélation a été observée entre les deux méthodes.

Enfin, la troisième partie de ce travail a permis de démontrer la corrélation entre les taux de G-CSF folliculaire quantifiés par cet ELISA et le potentiel implantatoire des embryons dérivés des follicules correspondants dans une étude prospective multicentrique [6]. De plus, nous avons démontré l’absence de corrélation entre le G-CSF folliculaire et le volume des follicules [7]. Ceci prouve que le dosage du G-CSF folliculaire est un marqueur indépendant de la capacité implantatoire et que la mesure du volume folliculaire ne permet pas d’identifier l’embryon ayant la meilleure capacité implantatoire.

Références

1. Patrizio, P. and D. Sakkas, From oocyte to baby: a clinical evaluation of the biological efficiency of in vitro fertilization. Fertil Steril, 2009. 91(4): p. 1061--‐6.

2. European, I.V.F.m.C., et al.,Assisted reproductive technology in Europe, 2013: results generated from European registers by ESHRE. Hum. Reprod., 2017. 32(10): p. 1957--‐1973.

3. Coticchio, G., et al., What criteria for the definition of oocyte quality? Ann. N.Y. Acad. Sci., 2004. 1034: p. 132--‐44.

4. Yanez, L.Z., et al.,Human oocyte developmental potential is predicted by mechanical properties within hours after fertilization. Nat. Commun, 2016. 7: p. 10809.

5. Ledee, N., et al., Impact of follicular G--‐CSF quantification on subsequent embryo transfer decisions: a proof of concept study. Hum. Reprod., 2013. 28(2): p. 406--‐13.

6. Tournaye, H., et al., Clinical performance of a specific granulocyte colony stimulating factor ELISA to determine its concentration in follicular fluid as a predictor of implantation success during in vitro fertilization. Gynecol. Endocrinolo., 2019: p. 1--‐5.

7. Noel, L., et al., Absence of correlation between follicular fluid volume and follicular granulocyte colony--‐stimulating factor, a predictor of embryo implantation and successful delivery. Gynecol.Endocrinolo., 2019: p. 1--‐5.

 

 

 

 

PRÉSENTATION DE Mme le Dr M. NISOLLE,     

LAURÉATE DU CONCOURS ORDINAIRE DE LA TROISIÈME SECTION 2018      

(En réponse à la demande de nouvelles recherches sur l’identification de biomarqueurs sanguins de l’endométriose).

par

Ulysse GASPARD, membre honoraire  

L’auteure, le Professeur Nisolle, est cheffe du Département de Gynécologie Obstétrique de l’ULiege. Elle présente un important CV, dominé par ses recherches cliniques sur l’endométriose, dont elle est considérée comme un expert de niveau international.

Le diagnostic de cette maladie est souvent difficile à établir, demandant parfois un délai de cinq à dix ans, et la plupart du temps, nécessitant pour certitude la réalisation d’une laparoscopie abdomino pelvienne. Etablir un diagnostic précoce non invasif, basé sur une combinaison de marqueurs protéiques urinaires et sériques serait idéal.

L’analyse des micro-ARNs (miARNs) relargués par les cellules endométriales/endométriosiques pourrait permettre l’identification de leurs protéines cibles, tandis que la métabolomique permettra de valider l’implication de certaines protéines ; la combinaison des deux approches pourra fournir un profil protéique diagnostique non-invasif.

A partir d’une population clinique importante (187 patientes endométriosiques vs 72 patientes témoins matchées), les miARNs relargués au niveau sanguin et urinaire ont été extraits et quantifiés  notamment par RT-qPCR, en provenance de patientes avec endomètre eutopique et ectopique (endométriose).

Les profils obtenus ( alors qu’il n’existe à ce jour qu’une seule étude antérieure dans ce domaine) montrent une dérégulation spécifique des profils d’expression, et l’étude rapportée ici distingue une différence très significative de 9 miRNAs entre endométriose et témoins, une observation originale.

Par la suite, l’identification des protéines cibles permettra de valider leur implication à titre diagnostique

Le Jury a considéré que la candidate et son travail scientifique étaient recevables.

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IDENTIFICATION DE BIOMARQUEURS SANGUINS DE L’ENDOMÉTRIOSE

par Mme  le Dr Michelle NISOLLE (UCLouvain, ULiège) 

L’endométriose est une pathologie bénigne, affectant la femme jeune en âge de reproduction. Elle est définie par la présence de tissu endométrial en dehors de la cavité utérine. Alors que les symptômes de l’endométriose sont typiquement des douleurs associées aux menstruations (dysménorrhée), aux relations sexuelles (dyspareunie profonde) et à la défécation (dyschésie), le diagnostic est généralement posé après un délai variant de cinq à dix ans en Europe.

Le but de nos travaux est d’établir une méthode de diagnostic non invasif et précoce de l’endométriose grâce à l’identification de biomarqueurs protéiques sériques.

En effet, les données récentes de la littérature montrent une dérégulation spécifique des profils d’expression de miARN dans les endomètres eutopiques par rapport aux lésions d’endométriose péritonéale et ovarienne.

Certains miARNs seraient liés à la pathogenèse de l’endométriose et représenteraient de bons marqueurs potentiels de cette pathologie. Plus récemment, au niveau sanguin, des différences pour miR 17-5p, miR-20a et miR-22 ont également été confirmées entre les patientes présentant de l’endométriose et les patientes n’en présentant pas.

Nos travaux de recherche réalisés au sein du LBTD (Laboratory of Tumor and Development Biology, GIGA) à l’Université de Liège sous la supervision du Dr C Munaut ont été subventionnés par la Région Wallonne (WB-Health). En collaboration avec le Service de Statistique de l’UCL, nous avons pu identifier certains biomarqueurs sanguins de l’endométriose qui doivent être validés ultérieurement.

Pour obtenir ces résultats préliminaires, nous avons sélectionné deux cohortes de patientes :

une population présentant des symptômes ou un diagnostic d’endométriose et pour laquelle une intervention chirurgicale était indiquée ;

une population de patientes ne présentant pas d’endométriose et opérées pour une pathologie bénigne constituant notre groupe témoin.

Les analyses statistiques des données cliniques n’ont pas permis de démontrer des différences significatives entre les groupes si ce n’est l’âge des participantes. En effet les patientes du groupe témoin étaient plus âgées en raison des critères d’inclusion dans l’étude.

En comparant les miRs pour le groupe endométriose et témoin, nous avons constaté une différence significative pour les miRs suivants : miR21-5p, miR191-5p, miR195-5p, miR17-5p, miR145-5p, miR10b-5p, let7b, miR135a-5p et miR451.

Au terme de ces travaux réalisés au sein de l’Université de Liège, nous pouvons conclure que nous avons mis en place une collecte standardisée pour recruter les fluides biologiques des patientes atteintes d’endométriose. Les analyses des miRs circulants des patientes ont laissé apparaître une plus grande hétérogénéité au sein de la population « contrôle » en comparaison avec les patientes atteintes d’endométriose. Nous validons néanmoins l’expression différentielle de certains miRs (miR21-5p, miR191-5p, miR195-5p, miR17-5p, miR145-5p, miR10b-5p, let7b, miR135a-5p et miR451). Ces biomarqueurs seront probablement de potentiels indices de la présence d’endométriose chez la femme.

La prochaine étape de notre recherche concernera la validation sur de nouveaux échantillons des marqueurs déjà identifiés au cours des travaux ci-dessus. Dans ce but, une nouvelle cohorte de patientes sera sélectionnée et la recherche des biomarqueurs identifiés sera réalisée selon la même procédure.

Ces travaux de recherche permettraient de poser un diagnostic de l’affection plus précocement et de limiter l’errance diagnostique que nous observons actuellement et dont les conséquences sont non seulement d’ordre physique mais également sexuel et psychologique.

 

PRÉSENTATION DE M. le Dr M. BOUTIER,      

LAURÉAT DU CONCOURS ORDINAIRE DE LA SIXIÈME SECTION 2018      

En réponse à la demande de nouvelles recherches visant à identifier, détecter, prévenir ou traiter les pathologies infectieuses d’animaux à sang froid. 

 par

Luc WILLEMS, membre titulaire     

 

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DÉVELOPPEMENT D’UN VACCIN ATTÉNUÉ RECOMBINANT CONTRE L’HERPESVIRUS CYPRIN 3

par M. le Dr Maxime BOUTIER (ULiège) 

L’herpèsvirus cyprin 3 (CyHV-3, genre Cyprinivirus, famille Alloherpesviridae, ordre Herpesvirales) est l’agent étiologique d’une maladie hautement contagieuse et létale qui affecte les carpes communes et koï (Cyprinus carpio). La carpe commune est l’un des poissons les plus produits dans le monde. Un vaccin atténué sûr et efficace compatible avec la vaccination de masse est nécessaire pour lutter contre ce virus. Dans cette thèse, nous avons développé un candidat vaccinal recombinant atténué par double délétion des gènes ORF56 et ORF57 (Δ56-57) en utilisant la mutagenèse en système procaryote. L’innocuité de ce candidat vaccinal a été démontrée à l’aide de formes recombinantes du virus exprimant la luciférase de la luciole et l’imagerie in vivo (« in vivo bioluminescent imaging system » (IVIS)); ainsi que des approches classiques telles que la qPCR et l’analyse histopathologique. Les résultats obtenus démontrent qu’en comparaison avec la souche parentale sauvage, le candidat vaccinal se réplique moins, et se propage moins efficacement aux sites d’infection secondaires. Des expériences de transmission permettant la contamination via l’eau, avec ou sans contact physique additionnel entre les poissons, ont démontré que le candidat vaccinal a une capacité réduite de transmission des poissons vaccinés à des poissons cohabitants naïfs. Enfin, des expériences de protection ont démontré que le candidat vaccinal induit une réponse immunitaire mucosale à la porte d’entrée. La première partie de cette thèse a donc permis de développer un vaccin recombinant atténué sûr et efficace à l’encontre du CyHV-3.

Dans la seconde partie de cette thèse, les contributions relatives de l’ORF56 et de l’ORF57 quant à l’innocuité du candidat vaccinal ont été testées par étude de virus recombinants délétés pour l’un des deux gènes. L’inoculation de ces virus recombinants à des carpes a démontré que l’absence de l’ORF56 n’affecte pas significativement la virulence, tandis que la délétion de l’ORF57 induit une atténuation comparable, bien que légèrement plus faible à celle observée pour le candidat vaccinal Δ56-57. Pour confirmer le rôle de l’ORF57 en tant que facteur de virulence clé, un virus mutant incapable d’exprimer la protéine ORF57 a été produit en insérant plusieurs codons stop dans le cadre de lecture. Ce virus recombinant a révélé un profil d’innocuité et d’efficacité comparable au candidat vaccinal Δ56-57. Ces résultats démontrent que l’ORF57 code pour un facteur de virulence essentiel du CyHV-3.

Le CyHV-3 est considéré comme le prototype du genre Cyprinivirus, qui comporte une liste croissante de virus phylogéniquement apparentés et causant de lourdes pertes économiques en aquaculture. La réalisation de cette thèse de doctorat aura permis pour la première fois l’identification d’un facteur de virulence essentiel du CyHV-3 et la démonstration du potentiel de souches recombinantes délétées pour ce gène comme vaccins atténués. Les cyprinivirus connus à ce jour codant tous pour des orthologues du gène ORF57 du CyHV-3, ce travail de thèse ouvre de nouvelles perspectives pour la production de vaccins recombinants à l’encontre de ce genre viral économiquement important.

 

 

   PRIX ALVARENGA DE PIAUHY 2018 

PRÉSENTATION DE M. le Dr Bronner GONCALVES     

LAURÉAT DU PRIX AlVARENGA DE PIAUHY 2018

par

Véronique del MARMOL, membre associée    

 

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LE RÉSERVOIR INFECTIEUX DU PALUDISME A PLASMODIUM FALCIPARUM 

   par

M. le Dr Bronner GONCALVES (Institut Pasteur, Paris – London School of Hygiene and Tropical Medicine)      

Les stratégies de contrôle du paludisme ciblent souvent les personnes qui souffrent le plus de la maladie, et non celles qui sont à l'origine de la transmission. Ceci est en partie dû à notre compréhension limitée du réservoir infectieux du paludisme - c’est-à-dire des individus responsables de la transmission du parasite Plasmodium falciparum aux moustiques dans des zones d’endémie.

Les travaux de recherche décrits dans mon mémoire ont évalué la prévalence de l’infectivité du paludisme chez des humains pendant les saisons sèche et humide. En outre, l'exposition aux moustiques Anopheles, qui est essentielle pour la transmission du paludisme, a également été quantifiée. De plus, afin de comprendre l’importance des interventions visant à réduire le potentiel infectieux de l’homme vers les moustiques, l'utilisation de la primaquine pour interrompre la transmission du paludisme a été étudiée.

Des infections expérimentales de moustiques ont été réalisées pour déterminer l’infectivité du paludisme chez des individus sélectionnés au hasard dans deux villages du Burkina Faso. Des analyses moléculaires ont été utilisées pour quantifier les densités de parasites, y compris les gamétocytes, la forme parasitaire responsable de la transmission aux moustiques. Moins de 10% de la population était infectieuse pour les moustiques. Ces résultats sont présentés en détail dans ce mémoire, avec des données provenant d'autres régions d'Afrique.

Pour évaluer l'exposition aux vecteurs du paludisme, des moustiques gorgés ont été collectés à l'intérieur des maisons d'un village au Burkina Faso. Une analyse PCR ciblant neuf microsatellites humains et un marqueur spécifique du sexe a été utilisé pour identifier les sources humaines de repas sanguin de moustiques. Bien que le nombre de piqûres de moustiques varie considérablement d'une personne à l'autre, les adultes en moyenne reçoivent plus de piqûres de moustiques que les enfants. Cela suggère que, malgré le fait qu’ils soient moins infectieux pour les moustiques, les adultes contribuent largement à la transmission du paludisme dans les zones d'endémie.

Un essai clinique pour tester l'effet de la primaquine sur l'infectivité du paludisme a aussi été réalisé au Burkina Faso. L’infectivité avant et après le traitement avec la primaquine a été quantifiée par des infections expérimentales de moustiques afin d’évaluer la réduction de la transmission pour les moustiques. Les individus recevant de la primaquine ont éliminé les gamétocytes plus rapidement que ceux recevant de l’artéméther-luméfantrine seul. Les infections expérimentales de moustiques suggèrent cependant que le potentiel de transmission est considérablement diminué après l'administration de l’artéméther-luméfantrine.

Dans mon mémoire, je discute de ces résultats et de la manière dont ils peuvent être utilisé pour les programmes de contrôle.

    PRÉSENTATION DE M. LE Dr P. VAN ANTWERPEN,     

LAURÉAT DU PRIX QUINQUENNAL DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES (2014-2018)      

par Marianne FILLET, membre associée

 (Voir la vidéo)                                                              

L’INHIBITION DU SYSTÈME MYÉLOPEROXYDASE/PEROXYDE D’HYDROGÈNE/CHLORURE COMME VOIE THÉRAPEUTIQUE POTENTIELLE

par le Dr Pierre VAN ANTWERPEN (ULB)       

Le système myéloperoxydase (MPO)/peroxyde d’hydrogène (H2O2)/chlorure (Cl-) est probablement l’un des mécanismes enzymatiques les plus complexes chez les êtres vivants. La MPO est une glycoprotéine homodimérique présente dans les granules des neutrophiles et qui possède un hème-Fe(III) lié par trois liens covalents à la partie protéique. Cette structure lui confère des propriétés oxydo-réductives exceptionnelles qui lui permet d’oxyder les anions chlorures en acide hypochloreux (HClO) après activation par le H2O2. Cette réaction enzymatique apparait naturellement dans le phagolysozome des neutrophiles pour favoriser l’élimination des pathogènes.

Ce rôle physiologique antiseptique de la MPO est connu depuis les années 60 mais ce n’est que dans les années 80 que son rôle physiopathologique a été étudié et au début des années 2000, son rôle délétère dans les maladies cardiovasculaires a pu être mis en évidence. En effet, au cours d’un stress oxydatif aigu, le contenu des granules des neutrophiles est déversé dans les liquides extracellulaires et la MPO se retrouve ainsi dans la circulation où elle est capable d’oxyder des protéines de l’hôte. Les travaux de recherche que j’ai pu mener en collaboration avec mes collègues du CHU-Charleroi, ont démontré que la MPO, de par sa structure cationique, s’adsorbait à la surface des LDLs. Cette adsorption induisait une modification de conformation de la MPO qui voyait son activité enzymatique augmentée de 50 %. Elle est dès lors capable d’oxyder des résidus spécifiques de l’apolipoprotéine B-100 des LDLs, résidus oxydés que l’on retrouve chez des patients à risques cardiovasculaires élevés. Nous avons également pu démontrer que l’oxydation des LDLs par la MPO pouvait se faire à la surface des cellules endothéliales activées ou non par l’angiotensine II. Nous avons confirmé ces résultats in vivo par des études d’observation chez les patients en hémodialyse ou en consultation d’urologie. D’une part, l’augmentation de la MPO au cours de la séance de dialyse s’accompagnait directement d’une augmentation des produits d’oxydation de la MPO (3-chlorotyrosine) et des LDLs oxydées par la MPO dans le plasma et d’autre part, le taux de LDLs oxydées par la MPO était très bien corrélé aux taux de MPO et d’angiotensine II. Ces observations démontrent que la MPO agit directement dans la circulation et que ses produits d’oxydation peuvent être délétères pour l’endothélium dans le contexte des maladies cardiovasculaires. Ceci doit changer notre image de l’athérosclérose où les LDLs ne sont plus simplement déposées dans l’espace sous endothélial où elles sont oxydées par les macrophages mais il est important de considérer que l’oxydation des LDLs a lieu également dans la circulation et ce très tôt dans la vie.

Nos observations du rôle de la MPO dans le cadre des maladies cardiovasculaires en fait une cible thérapeutique potentielle pour le développement de nouveaux inhibiteurs. Partant de la structure chimique de la tryptamine, nous avons utilisé différentes approches de « rational drug design » pour optimiser les structures et obtenir des inhibiteurs puissants de la MPO. Que ce soit par « high throughput virtual screening », « pharmacophore-based design » ou « fragment-based design », nous avons pu obtenir des inhibiteurs avec des IC50 de l’ordre de 20 nM qui agissaient de façon réversible. De plus, ces recherches nous ont permis de définir la structure minimale porteuse de l’activité pharmacologique (le pharmacophore) qui est composé d’un noyau aromatique, d’une chaine de 2 à 5 atomes et d’un groupement cationique ou donneur de pont hydrogène. Enfin, et par pur hasard, nous avons découvert qu’un inhibiteur sélectif du transporteur à la sérotonine (ISRS), la paroxétine qui est utilisée dans la dépression, inhibait la MPO avec un IC50% de 22 nM et était même un inhibiteur irréversible à plus forte concentration (100 nM).

PRIX CORNÉLIS-LEBÈGUE (2016-2018)  

 PRÉSENTATION DE Mme LE Dr G. VANDERMEULEN,      

 LAURÉATE DU PRIX CORNÉLIS-LEBÈGUE (2016-2018)     

 par F. LEMAIGRE, membre titulaire

 (Voir vidéo)                                                                            

 

TO CONVERT VIRAL PROTEINS INTO CANCER IMMUNOTHERAPY: TOWARDS A NEW GENERATION OF DNA VACCINES ?

par Mme le Dr Gaëlle VANDERMEULEN (UCL)

When properly stimulated, our immune system has the ability to destroy cancer cells. Harnessing the immune system for combatting tumor is thus a highly attractive strategy and a unique approach to cancer therapy. However, the development of cancer vaccines is a major challenge due to the low immunogenicity of tumor antigens and the immunosuppressive tumor environment 1,2. Several immunotherapies have already been commercialized and many more are under development 3,4. Some of these drugs inhibit checkpoint proteins on cancer or T cells and make the immune system able to kill cancer cells. Immune checkpoint inhibitors have a tremendous clinical potential but their efficiency varies depending on the ability of the patient immune system to mount an adaptive antitumor immune response 5,6.

DNA vaccines are plasmids genetically engineered to express in vivo a protein that will generate an immune response. They have the ability to induce an innate immune response and to activate all three arms of adaptive immunity: antibodies, helper T cells and cytotoxic T lymphocytes 7. Although their safety and efficiency have been proven in a wide variety of animal models, the immune response achieved in human has not been as great as anticipated.

We aim to design new vaccines that will help cancer patients to efficiently recognize tumor antigens and we particularly focused on DNA vaccine. As the immune system has the ability to provide defense against both tumors and pathogens8, we hypothesized that harnessing the immunogenicity of viral proteins could lead to novel developments in immuno-oncology. Our most recent research projects have been focused on the anticancer potential of two viral proteins: the HIV-1 Gag and the vesicular stomatitis virus glycoprotein (VSV-G).

We demonstrated that a plasmid encoding the HIV-1 Gag viral capsid protein improved the efficacy of co-administered cancer DNA vaccine11. In that study, we reported that the coadministration of ovalbumin (OVA) and HIV-1 Gag encoding plasmids modulated the adaptive immune response. The codelivery of Gag encoding plasmid led to a clear shift of the anti-OVA immune response toward a Th1 polarization. This was characterized both by a decrease in the total anti-OVA IgG titers and an increase in the IgG2a/IgG1 ratio. There was also a significant increase in IFN-γ secretion when splenocytes from vaccinated mice were restimulated ex vivo with OVA and more antigen-specific CTLs were measured. This modulation of the Th1/Th2 balance favored the cellular immunity and we thus examined the potential of this Gag encoding plasmid in the context of cancer DNA vaccine. Delayed B16F10-OVA tumor growth and improved mouse survival was shown in both prophylactic and therapeutic vaccination approaches. Similarly, a prophylactic DNA immunization against the melanoma-associated antigen gp100 was enhanced by the co-delivery of the HIV-1 Gag plasmid.

VSV-G is a viral fusion glycoprotein recognized by the immune system to activate the innate immune response16 and frequently used for pseudotyping viruses. We engineered the VSV-G sequence by inserting foreign T cell epitopes within permissive sites. The resulting technology has been called pTOP, for plasmid containing specific T cell epitopes. We demonstrated that pTOP vaccine triggered innate immunity and effectively promoted immune recognition by an adequate processing of both MHC-I and MHC-II epitopes. The flexibility of this technology allowed prophylactic and therapeutic immunizations against various tumor epitopes in multiple murine models. This research has led to a patent application (PCT/EP2017/073119) and we are currently carrying on a FIRST spin-off project to further develop and valorize the pTOP technology.

References

1    Melief, C. J., van Hall, T., Arens, R., Ossendorp, F. & van der Burg, S. H. Therapeutic cancer vaccines. J Clin Invest125, 3401-3412, doi:10.1172/JCI80009 (2015).

2    Farkona, S., Diamandis, E. P. & Blasutig, I. M. Cancer immunotherapy: the beginning of the end of cancer? BMC Med14, 73, doi:10.1186/s12916-016-0623-5 (2016).

3    Pardoll, D. M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer12, 252-264, doi:10.1038/nrc3239 (2012).

4    Morrissey, K. M., Yuraszeck, T. M., Li, C. C., Zhang, Y. & Kasichayanula, S. Immunotherapy and Novel Combinations in Oncology: Current Landscape, Challenges, and Opportunities. Clin Transl Sci9, 89-104, doi:10.1111/cts.12391 (2016).

5    McGranahan, N. et al. Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade. Science351, 1463-1469, doi:10.1126/science.aaf1490 (2016).

6    Tumeh, P. C. et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature515, 568-571, doi:10.1038/nature13954 (2014).

7    Kutzler, M. A. & Weiner, D. B. DNA vaccines: ready for prime time? Nat Rev Genet9, 776-788, doi:10.1038/nrg2432 (2008).

8    Vance, R. E., Eichberg, M. J., Portnoy, D. A. & Raulet, D. H. Listening to each other: Infectious disease and cancer immunology. Sci Immunol2, doi:10.1126/sciimmunol.aai9339 (2017).

9    Bode, C., Zhao, G., Steinhagen, F., Kinjo, T. & Klinman, D. M. CpG DNA as a vaccine adjuvant. Expert review of vaccines10, 499-511, doi:10.1586/erv.10.174 (2011).

10  Lopes, A., Vanvarenberg, K., Preat, V. & Vandermeulen, G. Codon-Optimized P1A-Encoding DNA Vaccine: Toward a Therapeutic Vaccination against P815 Mastocytoma. Mol Ther Nucleic Acids8, 404-415, doi:10.1016/j.omtn.2017.07.011 (2017).

11  Lambricht, L. et al. Coadministration of a Plasmid Encoding HIV-1 Gag Enhances the Efficacy of Cancer DNA Vaccines. Mol Ther, doi:10.1038/mt.2016.122 (2016).

12  Mao, C. P. et al. Combined administration with DNA encoding vesicular stomatitis virus G protein enhances DNA vaccine potency. J Virol84, 2331-2339, doi:10.1128/JVI.01954-09 (2010).

13  Georgel, P. et al. Vesicular stomatitis virus glycoprotein G activates a specific antiviral Toll-like receptor 4-dependent pathway. Virology362, 304-313, doi:10.1016/j.virol.2006.12.032 (2007).

14  Ammayappan, A., Peng, K. W. & Russell, S. J. Characteristics of oncolytic vesicular stomatitis virus displaying tumor-targeting ligands. J Virol87, 13543-13555, doi:10.1128/JVI.02240-13 (2013).

15  Schlehuber, L. D. & Rose, J. K. Prediction and identification of a permissive epitope insertion site in the vesicular stomatitis virus glycoprotein. J Virol78, 5079-5087 (2004).

16  Kalams, S. A. et al. Safety and immunogenicity of an HIV-1 gag DNA vaccine with or without IL-12 and/or IL-15 plasmid cytokine adjuvant in healthy, HIV-1 uninfected adults. Plos One7, e29231, doi:10.1371/journal.pone.0029231 (2012).

17  Soria-Guerra, R. E., Nieto-Gomez, R., Govea-Alonso, D. O. & Rosales-Mendoza, S. An overview of bioinformatics tools for epitope prediction: implications on vaccine development. J Biomed Inform53, 405-414, doi:10.1016/j.jbi.2014.11.003 (2015).

18  Guibinga, G. H., Hall, F. L., Gordon, E. M., Ruoslahti, E. & Friedmann, T. Ligand-modified vesicular stomatitis virus glycoprotein displays a temperature-sensitive intracellular trafficking and virus assembly phenotype. Mol Ther9, 76-84 (2004).

 

 

PRIX MAURICE GODIN – MARIA SAVELKOUL (2016-2018)    

PRÉSENTATION DE Mme LE Dr T. DURRÉ,       

                                                                                     LAURÉATE DU PRIX MAURICE GODIN – MARIA SAVELKOUL (2016-2018)                                                                               

par J. BONIVER, membre titulaire 

Les Prix Docteur Maurice Godin-Maria Savelkoul sont destinés aux meilleurs travaux « traitant du cancer, de la maladie de Parkinson ou de la sclérose en plaques ». Ils sont distribués à de jeunes chercheurs belges et en cas d’ex aequo, à un diplômé de l’ULB.

Le Jury chargé d’examiner les candidatures aux Prix Maurice Godin – Maria Savelkoul pour la période 2016-2018 était composé des Professeurs Y. de Launoit, O. Feron et de moi-même qui officiait comme président.

Quatre candidatures ont été reçues.

Considérant d’une part la nature du Prix, qui selon le jury doit être considéré comme un encouragement plutôt que comme une reconnaissance d’une carrière scientifique, d’autre part l’âge et l’ancienneté scientifique des candidats, le Jury a proposé d’attribuer le Prix Maurice Godin – Maria Savelkoul pour la période 2016-2018 à Mademoiselle Tania Durré.

Tania Durré a obtenu le diplôme de master en sciences biomédicales en 2013 et le certificat de formation continue en animaux de laboratoire en 2014 et ce avec grande distinction.

Elle effectue ses recherches dans le laboratoire de biologie des tumeurs et du développement dirigé par notre collègue Agnès Noël au Centre GIGA de l’ULiège en tant que doctorante, soutenue par Télévie et le Fonds Léon Fredericq. Elle a présenté sa thèse avec succès en janvier de cette année. Actuellement, elle poursuit ses recherches dans ce laboratoire comme assistante de recherche.

Elle s’intéresse particulièrement aux mécanismes qui sous-tendent la formation des métastases dans les ganglions qui drainent les cancers. Elle étudie en particulier les caractéristiques des vaisseaux lymphatiques qui vont de la tumeur cancéreuse vers les ganglions.

Ainsi a-t-elle participé à la mise au point de modèles expérimentaux in vitro pour explorer ces phénomènes.

Son travail le plus important, qui a été publié récemment dans Nature Communication, vise à comprendre les mécanismes qui sont consécutifs au lien des facteurs de croissance stimulant la formation des vaisseaux lymphatiques à leurs récepteurs. Elle a ainsi démontré le rôle d’un récepteur d’endocytose, dénommé « urokinase plasminogen activator receptor-associated protein » ou « uPARAP » comme partenaire des récepteurs naturels des dits facteurs de croissance. Ces recherches permettent de comprendre comment les vaisseaux lymphatiques se développent anormalement dans certaines conditions pathologiques et en particulier dans les maladies cancéreuses. La lauréate va vous expliquer de façon plus précise les résultats de ses travaux.

Je vous remercie.

 ***

IMPLICATION DE LA PROTÉINE uPARAP/Endo180 DANS LA LYMPHANGIOGENÈSE PATHOLOGIQUE   

              par Mme le Dr Tania DURRÉ (ULiège)       

La lymphangiogenèse correspond à la formation de nouveaux vaisseaux lymphatiques à partir de vaisseaux préexistants. Ce processus, normalement quiescent chez l’adulte, peut être activé dans certaines conditions pathologiques telles que l’inflammation, les rejets de greffes, les cancers et la formation des métastases. Les mécanismes moléculaires sous-jacents la lymphangiogenèse sont moins bien connus que ceux contrôlant l’angiogenèse.

Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés au rôle joué par le récepteur uPARAP/Endo180 au cours du processus de la lymphangiogenèse. Initialement décrit comme un récepteur endocytique du collagène, nous avons découvert que l’uPARAP agit également comme un régulateur clé de la lymphangiogenèse pathologique via un mécanisme indépendant de ses fonctions endocytiques.

La déficience en uPARAP chez la souris résulte en une augmentation du bourgeonnement vasculaire et un hyper-branchement des vaisseaux lymphatiques. Ces observations ont été réalisées dans trois modèles in vivo différents comprenant la cautérisation de la cornée, et le modèle des éponges de gélatine imbibées soit avec du VEGF-C, soit avec des cellules tumorales. Une analyse fonctionnelle démontre que ces néo-vaisseaux hyper-branchés facilitent le drainage lymphatique. Dans la recherche du mécanisme sous-jacent, les analyses réalisées in vitro par une approche de siRNA indiquent que l’absence de l’uPARAP provoque une perte de migration directionnelle des CELs, spécifiquement dans un gradient de VEGF-C.

De façon inattendue, ces effets ne dépendent pas de la capacité de l’uPARAP à internaliser le collagène, mais de celle d’interagir avec le VEGFR-2 et le VEGFR-3, les deux principaux récepteurs du VEGF-C. L’uPARAP agit en effet comme un rhéostat qui prévient la formation des hétérodimères VEGFR-2/VEGFR-3 modulant les voies de signalisations sous-jacentes et les effets qui en découlent tels que la migration des CELs.

Ces résultats nous permettent d’attribuer une nouvelle fonction à la protéine uPARAP dans la migration directionnelle des CELs spécifiquement au cours de la lymphangiogenèse, et non de l’angiogenèse (Durré et al., Nature Communications, 2018).

 

 

Présentation du Dr Valéry PAYEN

par Dominique LAMY, membre titulaire

Le prix Jeanne et Marie François est un prix annuel destiné à couronner un travail sur l’étude approfondie de la guérison du cancer, la guérison de la tuberculose, ou d’un sujet en stomatologie ou médecine générale.

Mr Valéry Payen est pharmacien, docteur en sciences biomédicales et pharmaceutiques.

Il a travaillé et présenté sa thèse sur le « blocage du transporteur MCT1 des cellules métastatiques, afin d’empêcher leur développement ». Aujourd’hui il poursuit, en tant que post-doctorant, un projet de recherche appliquée, innovant et ambitieux, financé par la région Wallonne, visant à fournir un support particulaire aux cellules utilisées en thérapie cellulaire hépatique (Promethera) afin d'améliorer leur rétention dans l'organisme.

Le travail de recherche qu’il a présenté pour ce prix, investigue la relation entre le métabolisme des cellules cancéreuses et leurs propriétés métastatiques et met en évidence deux mécanismes distincts facilitant la dissémination métastatique : d’une part le dysfonctionnement mitochondrial et la formation de molécules oxygénées réactives (ROS) et d’autre part la contribution d’un transporteur de monocarboxylates, MCT-1, indépendante de sa fonction de transporteur de lactate.

Outre l’importance du dysfonctionnement mitochondrial dans la promotion des métastases via production de ROS mitochondriales et activation de la voie de signalisation TGF-beta aboutissant à l’activation de Pyk2, son travail a également montré que le transporteur MCT-1 peut médier l’efflux de lactate des cellules néoplasiques.

L’abolition d’expression de MCT-1 empêche la dissémination métastatique de cellules tumorales dans un modèle de souris, sans interférer avec la croissance de la tumeur primitive. Toutefois, cet effet n’a pas pu être reproduit dans un autre modèle murin utilisant des cellules humaines de carcinome du col utérin, qui a permis de montrer que la dissémination métastatique se faisait par différents sous-clones de cellules néoplasiques, supportant le concept de dissémination métastatique polyclonale.

Le jury a particulièrement apprécié la qualité scientifique de son travail et la clarté de la présentation écrite. Celles-ci avaient déjà pu être remarquées à l’oral lors de la présentation du concours ma thèse en 180 secondes.

Mr Payen est par ailleurs auteur d’articles dans des revues internationales, notamment il est premier auteur d’un article dans « Frontiers in Pharmacology » et d’un article dans « Cancer Research ». Il est aussi co-auteur d’un article dans Cell.

Le travail de Mr Valéry Payen est remarquable par son ampleur, les retombées internationales et les perspectives de recherche ultérieures.

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TUMOR METASTASIS UNDER METABOLIC CONTROL : CHARACTERIZATION AND POTENTIAL THERAPEUTIC APPLICATIONS  

par M. le Dr Valéry PAYEN (UCLouvain)

Les métastases représentent un facteur pronostique défavorable pour les patients cancéreux. Dans le but d’identifier et de valider de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour prévenir leur formation, nous avons testé l'hypothèse d'un contrôle métabolique du processus métastatique, en nous concentrant sur les dysfonctions mitochondriales et sur le monocarboxylate transporter 1 (MCT1).

Nous avons identifié l’augmentation ou la diminution modérée de l'activité de la chaîne respiratoire mitochondriale, associée à une production accrue mais non cytotoxique d’espèces réactives de l'oxygène (mtROS), comme une caractéristique commune à plusieurs modèles expérimentaux de cellules tumorales hautement invasives et métastatiques. Les mtROS ainsi produits activent les tyrosine-kinases pro-métastatiques Src et Pyk2. Nous avons montré que l'inactivation des mtROS par des antioxydants ciblant spécifiquement la mitochondrie est capable d'inhiber cette voie signalétique et par conséquent la migration, l’invasion et la formation de métastases au départ de tumeurs primaires murines et humaines implantées chez la souris. Dans ce contexte, nous avons également évalué les propriétés antimétastatiques de plusieurs flavonoïdes et avons découvert que des complexes de (+)-catéchine et de lysine réprimaient la migration cellulaire, et, chez la souris, la colonisation des poumons par des cellules tumorales produisant des mtROS.

MCT1 est un transporteur passif d’acide lactique, dont le niveau d’expression a été associé à la progression tumorale. Après extinction de MCT1 dans nos modèles expérimentaux, nous avons observé une diminution de l'efflux d'acide lactique, de la migration et de l'invasion des cellules tumorales sans que cela affecte leur viabilité, et une augmentation compensatoire de la respiration mitochondriale. Par contre, les inhibiteurs pharmacologiques sélectifs de MCT1 induisaient des changements métaboliques similaires mais n'avaient pas d'influence sur la migration et l'invasion des cellules tumorales, suggérant l’indépendance de la fonction pro-métastatique de MCT1 de son activité de transporteur. Cette hypothèse a été confirmée par la récupération des propriétés migratoires de cellules tumorales exprimant un mutant inactif du transporteur. Notamment, nous avons mis en évidence que l'extinction du transporteur réprimait la voie de signalisation pro-métastatique du facteur nucléaire кB et réduisait la formation de métastases pulmonaires dans un modèle murin de cancer du sein.

Sur base de l'ensemble de nos résultats, nous proposons que l'inactivation des mtROS et l’extinction de MCT1 représentent deux stratégies complémentaires capables de prévenir la survenue de métastases tumorales.

SUMMARY

Metastasis is of dismal prognosis for cancer patients. In order to identify new potential therapeutic targets for their prevention, we hypothesized a metabolic control of tumor metastasis, focusing on mitochondrial dysfunctions and on monocarboxylate transporter 1 (MCT1).

We identified that an overload or a mild inhibition of the mitochondrial electron transport chain, coupled to an increased but not cytotoxic production of mitochondrial reactive oxygen species (mtROS), is a common feature of several experimental models of tumor cells endowed with highly invasive and metastatic properties. Higher levels of mtROS stimulated the pro-metastatic tyrosine-kinases Src and Pyk2. We showed that mtROS inactivation with mitochondria-targeted antioxidants inhibited this signaling pathway and consequently migration, invasion and metastatic dissemination from primary murine and human tumors implanted in mice. In this context, we also evaluated the anti-metastatic potential of several flavonoids. We found that complexes of (+)-catechin with lysine decreased cell migration and lung colonization in mice by mtROS-producing tumor cells.

MCT1 is a passive transporter of lactic acid, whose expression is correlated to cancer progression. Following MCT1 silencing in tumor cells, we observed a decreased lactic acid efflux, cell migration and invasion, no effect on cell viability, and increased mitochondrial respiration. Comparatively, selective pharmacological MCT1 inhibitors induced similar metabolic changes but did not influence tumor cell migration and invasion, thus individualizing the pro-metastatic function of MCT1 and its transporter activity. This hypothesis was confirmed by the recovery of migration in tumor cells expressing an inactive mutant of the transporter. Noteworthy, MCT1 protein removal repressed pro-metastatic nuclear factor кB signaling and decreased the occurrence of lung metastases in a murine model of breast cancer.

Together, we propose mtROS scavenging and MCT1 removal as two complementary strategies to prevent tumor metastasis.

 

 

 PRÉSENTATION DE Mmes  LES Drs E. CROMPOT, L. LAGNEAUX, N. MEULEMAN,       

LAURÉATES CRÉDITS DE RECHERCHE DE LA FONDATION BEKALES (LEUCÉMIE)      

par Mme D. BRON, membre titulaire      

                                   CARACTÉRISATION DES VÉSICULES EXTRACELLULAIRES DES CELLULES STROMALES MÉDULLAIRES DE SUJETS SAINS ET DE PATIENTS LLC : ÉTUDE DU TRANSCRIPTOME, DU MIRNOME,          DU PROTÉOME ET ANALYSE FONCTIONNELLE

 par Mmes les Drs Emerence CROMPOT (UMons, ULB), Laurence LAGNEAUX (UCLouvain, ULB), Nathalie MEULEMAN (ULB)       

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est la plus fréquente des leucémies qui touchent le monde occidental. Cette pathologie résulte de l’accumulation progressive de lymphocytes B CD5+. La LLC est toujours incurable jusqu’à présent avec les traitements classiques et bien que son évolution puisse être lente chez certains patients, les traitements actuels permettent généralement de contrôler la maladie pendant quelques temps mais le clone leucémique n’est jamais éradiqué.

La survie accrue des cellules leucémiques peut être expliquée par leur interaction avec les cellules normales de leur microenvironnement. En effet, au niveau de la moelle osseuse, il existe un dialogue bidirectionnel entre les cellules de LLC et les cellules stromales mésenchymateuses (MSC) qui envoient divers signaux de survie aux cellules leucémiques par un contact direct, par libération de facteurs solubles ou par production de vésicules extracellulaires. Les vésicules extracellulaires (EVs) sont des sortes de « capsules »  ou de « paquets postaux » d’un taille inférieure à 1 µm qui permettent l’échange d'ADN, d’ARN, de microARN  et de protéines entre les cellules.

Ce projet portera sur l'étude des EVs des cellules stromales mésenchymateuses de moelle osseuse (BM-MSC) chez des sujets sains et des patients atteints de LLC. Il est basé sur nos observations récentes démontrant pour la première fois que la communication entre LLC/BM-MSC est en partie médiée par les EVs. Ces dernières augmentent les capacités migratoires, la survie et la chimio-résistance des cellules leucémiques tout en induisant des modifications du profil d'expression génique.

Tout d’abord, nous évaluerons les effets biologiques (apoptose, viabilité, migration et chimiorésistance) des EVs provenant de BM-MSC obtenus de patients LLC en comparaison avec les EVs produites par BM-MSC de sujets sains. Ensuite, nous établirons et comparerons le transcriptome, le miRnome et le profil protéomique des EVs de BM-MSC normales et de LLC. Enfin, en fonction des gènes, des protéines ou des microARNs exprimés différentiellement, nous proposons d'effectuer des études fonctionnelles (réduction et surexpression des cibles d'intérêt par l'électroporation siRNA / antimiR ou ARN directement dans les cellules LLC).

En conclusion, malgré leur petite taille, les EVs ont de grandes capacités à influencer les cellules leucémiques et donc la progression de la maladie. Il est crucial d'analyser leur contenu et d'évaluer quels composants (ARN, microARN et protéines) elles délivrent aux cellules de LLC. Ce projet nous permettra de mieux comprendre la communication entre le microenvironnement et le clone leucémique.

 

28 septembre 2019 - Séance publique ordinaire thématique

Actualité sur la transplantation d'organes. Contributions des sept centres belges

Dans les années 1960, la définition de la mort cérébrale (« brain death » des anglo-saxons) a permis de développer la transplantation d’organes à partir de donneurs décédés, quoique c’est principalement après la découverte de l’effet immunosuppresseurs de la cyclosporine que les bénéfices de la transplantation ont été significatifs pour les patients. Avant cette définition, la plupart des prélèvements d’organes se réalisaient après l’arrêt du cœur et de la circulation. Ainsi, dans la description de la première transplantation cardiaque en 1967, Barnard décrit l’arrêt du cœur du donneur avant son prélèvement pour la greffe qui allait se dérouler dans une salle d’opération adjacente. Fin des années 1980 et début des années 1990, quasi tous les prélèvements d’organes après décès se réalisaient après démonstration de la mort cérébrale. En 1995, des travaux fondamentaux et cliniques de l’équipe de Maastricht ont relancé le prélèvement de reins après définition de la mort du donneur sur des critères d’arrêt de la fonction cardiaque et de la circulation. Depuis, des programmes de transplantation du foie, du pancréas et des poumons ont été développés dans de nombreux centres mondiaux, dont en Belgique, pour pallier au manque de greffons. En 2018, environ un tiers des prélèvements d’organes après décès ont été réalisés après décès circulatoire en Belgique. Par rapport au prélèvement en état de mort cérébrale, le prélèvement d’organes en état de mort circulatoire impose une souffrance ischémique supplémentaire, appelée l’ischémie chaude de prélèvement. Les résultats des transplantations peuvent s’en ressentir particulièrement si les autres facteurs de risques ne sont pas minimisés. Récemment des programmes de transplantation cardiaque après prélèvement en arrêt circulatoire ont été développés dans quelques centres dans le monde. Ce type de prélèvement cardiaque nécessite la réanimation du cœur sur une machine après prélèvement (perfusion sur machine normothermique) soit dans le donneur même (circulation extra-corporelle de type ECMO). Le prélèvement d’organes après décès circulatoire est une réalité et se développera probablement encore dans le futur.

 

Euthanasie qualifie la pratique qui met fin à une vie de façon intentionnelle afin de soulager la douleur et les souffrances. L’euthanasie volontaire est effectuée avec le consentement du patient, plus en particulier, l’euthanasie volontaire active, qui est légale dans le Benelux, elle a lieu en effet à la requête spécifique du patient (“meurtre par compassion”).

Dans la loi belge relative à l’euthanasie (28 mai 2002) l’euthanasie est décrite comme “un acte délibéré, exécuté par une tierce personne, en vue de mettre fin à la vie de la personne qui a demandé cet acte”. Le patient est un adulte ou un mineur émancipé, capable et conscient au moment de sa demande. La demande est faite de façon volontaire, est mûrement réfléchie et réitérée, et n’est pas le résultat d’une pression externe. Le patient est dans un état médical désespéré et se plaint de douleur physique ou mentale constante et insupportable qui ne peut être soulagée. Si la personne ne se trouve pas dans la phase terminale de sa maladie, les deux médecins doivent se concerter avec un troisième médecin, soit un neuropsychiatre, soit un spécialiste de la maladie en question. Cette loi implique que des patients malades non cancéreux non terminaux peuvent également demander l’euthanasie. Et c’est dans cette situation qu’il y a des patients qui demandent la possibilité de don d’organes à la fin de leur vie.

Organiser don d’organes après euthanasie exige un cadre éthique, légale et organisatoire:

·  Séparation (la plus stricte possible) entre la demande d’euthanasie – la procédure d’euthanasie – le don d’organes

·  Euthanasie effectuée par trois médecins (au moins un neuropsychiatre, soit un spécialiste de la maladie en question)   (trois signatures pour la déclaration de décès)

·  Prélèvement d’organes après diagnostic clinique de la mort par les 3 médecins

·  Prélèvement d’organes organisé comme “DCD type III”, en respectant la Règle du Donneur Mort

·  Procédures effectuées par des membres senior du personnel médical et soignant sur une base volontaire !

C’est très important d’organiser en l’information et discussion avec le donneur potentiel après l’octroi de l’euthanasie : explication détaillée de la procédure et consentement éclairé, consentement du donneur (et de tous les parents (concernés) ?), contrôle médical d’aptitude (biologie clinique, Rx thorax, échographie abdominale, et fonction pulmonaire), etc.. On demande aussi la permission du donneur pour euthanasie à l’hôpital et non à domicile (comme prévue normalement), et euthanasie en bloc opératoire ou alentours, que c’est assez différente de la procédure “usuelle” d’euthanasie.

Les résultats belges seront discutés.

Concernant la discussion éthique, il y a plusieurs points à discuter.

·  Respect de la “Règle du Donneur mort”:

Le don d’organes est discuté après l’accord à la demande d’euthanasie. Le don d’organes ne constitue jamais une raison de demander l’euthanasie. Les patients ne sont jamais “tués” pour leurs organes. De don d’organes se fait toujours à la demande spontanée du patient. Pas d’implication directe du personnel médical du donneur/transplantation dans l’euthanasie. De cette façon on a gagné la confiance professionnelle et publique.

·  Respect pour l’autonomie à la fin de la vie:

Le don d’organes est seulement effectué à la demande spontanée du patient. On donne l’information complète sur la procédure et les objectifs (patient et proches). On montre une oreille attentive aux circonstances de la “fin de vie” (timing, décoration de chambre, musique, proches, ...). Et toujours il ya le droit d’arrêter à tout moment la procédure de don.

- Il y a le potentiel de la procédure, mais aussi des “nouvelles” questions éthiques sur l’autonomie, la contrainte, ...

Finalement, toutes les personnes impliquées dans le l’événement ont vu l’amélioration de l’image de soi à la fin de la vie de ces patients. L’auteur est redevable à tous les patients qui ont envisagé le don d’organes avec des souffrances telles que l’euthanasie leur a été accordée.

 

 

A l’inverse des greffes rénales pratiquées à partir d’un donneur vivant dès les années cinquante, il faut attendre la fin de la décennie 80 pour voir les premières transplantations hépatiques par don vivant, d’abord en greffe pédiatrique vu la simplicité relative de pratiquer une lobectomie hépatique gauche chez le donneur. Cette approche thérapeutique a fait l’objet d’une analyse éthique approfondie, qui, une fois n’est pas coutûme, fut publiée préalablement à l’initiation du premier programme clinique organisé à l’Université de Chicago (1). La technique s’est rapidement propagée au Japon (où elle constitue toujours aujourd’hui la principale source de greffons hépatiques), puis en Europe (où la pénurie d’organes post-mortem à destination pédiatrique ne fait que s’accentuer). Aux Cliniques universitaires Saint-Luc, le démarrage du programme revient au Pr. J.-B. Otte, et plus de 450 greffes hépatiques pédiatriques par donneur vivant (parental pour l’immense majorité) ont été réalisées depuis 1993. Les bons résultats en terme de sécurité des donneurs et de survie des receveurs ont pu être consolidés suite à une sélection minutieuse des candidats au don, et au raffinement des techniques chirurgicales pédiatriques notamment pour les reconstructions portale et artérielle. A l’inverse de la pédiatrie, en greffe hépatique adulte, l’utilisation de donneurs vivants se heurte à deux grands obstacles souvent rédhibitoires: (1) le risque chirurgical de pratiquer une hépatectomie droite notablement accru pour le donneur; (2) l’insuffisance du volume hépatique transplanté en cas d’utilisation du foie gauche. Ces risques ont largement contribué à une réduction drastique de ces interventions, voire à l’arrêt des programmes dans de nombreux centres occidentaux. Récemment, l’introduction de nouvelles indications de greffe, dont la transplantation pour métastases hépatiques, a dynamisé l’innovation technique, notamment la procédure associant une hépatectomie séquentielle (en deux temps) et l’implantation d’un greffon hépatique gauche de donneur vivant (premier cas réalisé aux Cliniques Saint-Luc en 2019). Dans ce contexte, la recherche translationnelle concernant la régénération hépatique connait de nouveaux développements.

(1) Ethics of liver transplantation with living donors. Singer PA, Siegler M, Whitington PF, Lantos JD, Emond JC, Thistlethwaite JR, Broelsch CE. New England Journal of Medicine 1989, 321: 620-2.

 

L’insuffisance intestinale étant la forme la moins fréquente d’insuffisance d’organe, la transplantation intestinale est également la forme la plus rare de transplantation d’organes. Ce type de transplantation se caractérise par un défi immunobiologique important rendant les patients dépendants aux immunosuppresseurs à forte dose pouvant causer des complications telles que des infections, des malignités ou encore une déficience rénale.

La transplantation intestinale fut longtemps marquée par une survie à long terme limitée et l’indication à la greffe était dès lors réservée aux complications « vitales » de l’insuffisance intestinale, soit la perte d’abord vasculaires,  infections répétées de ces accès vasculaires, ou par une décompensation hépatique.

Toutefois, grâce à l’amélioration des techniques chirurgicales et au développement de protocoles immunomodulateurs visant à promouvoir l’acceptation du greffon, une amélioration très nette des résultats a été obtenue. Les résultats de la transplantation intestinale sont maintenant proches de ceux des autres greffes d’organes solides et la greffe intestinale peut dès lors être proposée plus tôt dans le décours de la maladie. Ces avancées seront décrites lors de cet exposé.

L'amélioration des traitements immunosuppresseurs a diminué l'incidence et la sévérité des rejets aigus après la transplantation d'organes solides et a permis d'augmenter le nombre de patients qui bénéficient d'une survie prolongée avec un greffon fonctionnel. Le succès de la transplantation a étendu les indications à des patients âgés et plus fragiles, qui constituent à l'heure actuelle une part importante et toujours croissante de la population des candidats à la transplantation rénale.

Plusieurs classes de médicaments immunosuppresseurs, dont les corticostéroïdes, les inhibiteurs de la calcineurine et les agents inhibiteurs de la voie mTOR perturbent le métabolisme glucidique à de multiples niveaux. Ainsi 15 à 20% des patients sans diabète préalable développent un diabète après la transplantation ("post-transplant diabetes mellitus" - PTDM). Les effets des médicaments sur le métabolisme glucidique agissent en synergie avec les facteurs de risque classiques du diabète de type II comme l'âge, l'obésité, les antécédents familiaux et le diabète gestationnel. Le PTDM est une complication importante et a été associé avec un risque accru de complications cardiovasculaires, de dysfonction du greffon rénal et de mortalité.

Différentes stratégies ont été testées pour prévenir le développement du PTDM. Des interventions sur l'hygiène de vie comme la perte de poids et l'exercice physique ont une efficacité similaire à celle observée dans la population générale. Le traitement intensif par insuline dans les semaines après la transplantation a permis de réduire l'incidence de PTDM dans une étude pilote, mais cette stratégie doit encore être validée par d'autres essais cliniques. La diminution des médicaments immunosuppresseurs diabétogènes peut réduire le risque de PTDM mais est à mettre en balance avec un risque accru de rejet, particulièrement au cours des premiers mois après la greffe. La perte de fonction rénale et la protéinurie constituent toutes deux des facteurs de risque cardiovasculaire bien plus importants que le PTDM. Les recommandations d'experts suggèrent donc de choisir le régime immunosuppresseur optimal pour protéger le patient contre le rejet sans tenir compte du risque diabétogène, et de traiter le PTDM par une approche thérapeutique similaire au diabète de type 2 dans la population générale.

Parmi les deux inhibiteurs de la calcineurine, le tacrolimus est associé à un risque de développer un PTDM environ deux fois supérieur à la cyclosporine. Les deux médicaments ont une efficacité immunosuppressive similaire après la phase post-opératoire immédiate. Une étude rétrospective belge a confirmé sur des données de registre qu’environ 40% des patients présentaient une résolution de leur PTDM après remplacement du tacrolimus par la cyclosporine. Ces données ont fourni le rationnel pour tester cette hypothèse dans une étude prospective randomisée (étude REVERSE) conduite par plusieurs centres de transplantation belges et allemands.  L'étude REVERSE a confirmé les résultats favorables observés auparavant avec une résolution du diabète dans 34% des patients dans le bras cyclosporine. Le remplacement du tacrolimus a aussi permis à de nombreux patients d'arrêter le traitement hypoglycémiant et a amélioré le contrôle global du diabète.

Les stratégies futures pour mieux prévenir et traiter le PTDM sont l'utilisation des agents immunosuppresseurs biologiques comme remplacements de médicaments diabétogènes actuels. La nouvelle classe des inhibiteurs du cotransporteur du glucose SGLT2 rénal sont une autre stratégie prometteuse à cause de leurs propriétés cardioprotectrices et leurs effets bénéfiques sur la préservation de la fonction rénale.

 

 

Au cas où vous l’ignoreriez, tolérer son allogreffe signifie qu’il n’est plus nécessaire de prendre des médicaments immunosuppresseurs afin d’éviter le rejet de l’organe transplanté. Mais attention, il ne s’agit pas d’un simple phénomène passif d’ignorance mais bien du fruit d’une instruction permanente du système immunitaire du receveur vis-à-vis des alloantigènes du donneur. Plus le niveau d’instruction est faible, plus l’état de tolérance sera fragile (instable). Le bénéfice apparaît  d’emblée : en ayant intégré les alloantigènes du greffons au même titre que ses propres antigènes, le sujet tolérant ne doit plus prendre d’immunosuppresseurs. Il évite donc les infections parfois mortelles, l’incidence accrue de cancers et les complications métaboliques liées à l’immunosuppression y compris la néphrotoxicité.

Le concept d’induction de tolérance de greffe existe depuis bien longtemps et a fait l’objet d’un prix Nobel. Tant il est facile de l’atteindre dans bons nombres de modèles de rongeurs, tant cela semble nettement plus complexe chez l’homme et le grand animal. En effet, les tentatives de translation des modèles murins vers les grands mammifères ont très souvent échoué. Les raisons sont multiples et seront abordées lors de l’exposé. Cependant, des essais cliniques fastidieux à très petite échelle ont démontré qu’il était possible d’induire de la tolérance d’allogreffe rénale. Mais ces études pionnières reposent clairement sur des démarches qui ne peuvent être appliquées à la routine de transplantation.

Comment avancer ?

Certainement en comprenant mieux le processus biologique de tolérance d’allogreffe et en le caractérisant aussi bien que nous le faisons vis-à-vis des mécanismes de rejet (biomarqueurs). Mais aussi en continuant à essayer de comprendre ce qui façonne notre système immunitaire et dicte son comportement en particulier vis-à-vis des alloantigènes. Nous évoquerons les publications récentes étayant cela. De la sorte, nous tenterons de matérialiser l’inaccessible étoile.

19 octobre 2019 - Séance publique ordinaire

par Bertrand TOMBAL (UCLouvain), membre associé.

Chère Madame Van Cangh,

Chers Membres de la famille de Monsieur Van Cangh,

Monsieur le Président,

Monsieur le Secrétaire perpétuel,

Chers Collègues, Mesdames et Messieurs

Le 14 avril 2019 décédait le professeur Paul J. Van Cangh, un urologue visionnaire, rigoureux, très aimé de ses patients. Il laissait dans le deuil son épouse Dominique, leurs enfants Christophe, Caroline et Sophie et sept petits-enfants.

Un des pères fondateurs de l’Urologie belge moderne, il laissait également dans le deuil une génération entière d’urologues belges et étrangers à qui il avait transmis, au-delà de la science, une philosophie de la médecine basée sur la rigueur, la résilience dans la difficulté et le sens du service infaillible au patient.

Paul Van Cangh était membre titulaire de l'Académie royale de Belgique depuis 2006, après avoir eu l'honneur de devenir membre étranger de l'Académie nationale de chirurgie de Paris en 2005.

Il était né à Bruxelles le 14 août 1943. Il est devenu médecin à l'Université catholique de Louvain en 1967, où il a commencé sa spécialisation en chirurgie, qu'il a ensuite poursuivie à la Harvard University de Boston aux États-Unis. À son retour en Belgique, il débute au poste d’assistant en Urologie à l'Université Libre de Bruxelles dans le service du professeur W. Gregoir. Il embarque sa famille par la suite en France, où il a travaillé à Paris, sous la direction du professeur R. Kuss et à l’UCLA à Los Angeles sous la direction du professeur J. B. de Kernion. C’est là qu’il allait rencontrer le professeur P. Walsh, pionnier de la prostatectomie radicale totale au John Hopkins Hospital à Baltimore. Paul Van Cangh a été un des grands artisans de la diffusion de cette technique opératoire en Europe. Ensemble, ils opéreront en août 1991 le défunt Roi Baudouin.

A son retour en Belgique, il est nommé consultant dans l'unité de transplantation de la clinique universitaire de l'Université catholique de Louvain. En 1982, il succède au professeur Brenez à la tête du Service d'Urologie de la Clinique Universitaire Saint-Luc. Avec son sourire narquois, sa petite moustache et sa barbe pointue, souvent comparé au professeur Tournesol de Tintin, il allait sortir l’urologie de l’opéra-comique pour en faire une spécialité reconnue, appréciée, basée sur la science, la rigueur et le respect des malades. Il est nommé Professeur ordinaire clinique d'Urologie en 2001 par l’Université catholique de Louvain.

Paul Van Cangh était ambitieux, car l'ambition est un enthousiasme avec un but. Il était aussi perfectionniste, notamment en tant que chirurgien. Il estimait qu'il y avait toujours place à l'amélioration. Un travailleur acharné, infatigable, et un exemple de discipline et d'honnêteté pour ses collègues et assistants.

Paul Van Cangh était fasciné par l’urologie endoscopique. Cette chirurgie, qu’on n’appelait pas encore « minimally invasive », permettait soudain de remplacer des interventions complexes, telles que la lithotomie délabrante du serment d’Hippocrate, par des procédures élégantes, ingénieuses et peu traumatiques. On allait plus couper pour la pierre. En effet, il allait en particulier s’attacher au traitement des lithiases complexes du bassinet et des malformations du haut appareil. Il reste auteur de publications de référence dans le domaine de la lithotomie percutanée et de l’endopyelotomie des syndromes de la jonction pyelourétérale. Il se passionnait pour l’instrumentation, créant son propre lithotripteur pneumatique et ultrasonique, le SWISS lithoclast master, qui résistera jusqu’à il y peu à la concurrence des lasers.

Son rayonnement international en endourologie sera récompensé par de nombreuses distinctions scientifiques et honorifiques. En 2009, au terme de sa carrière clinique ordinaire, il reçoit la médaille Willy Gregoir de l’Association européenne d’Urologie, pour sa contribution significative au développement de la spécialité urologique en Europe. Il reste le seul belge à ce jour à avoir reçu ce prix prestigieux. Remis en commémoration de son premier grand maître en Urologie, ce prix est certainement celui qui lui tenait le plus à cœur. En 2012, il recevra également le « Karl Storz Lifetime Achievement Award » de la Société Internationale d’Endourologie. Ce prix est attribué chaque année à un urologue endoscopiste expérimenté dont les contributions au cours la carrière ont eu un impact majeur sur le domaine de l’endourologie.

En parallèle, son incroyable talent de chirurgien lui permettra de mener une carrière de chirurgien oncologue hors-pair. Il contribuera à améliorer de manière significative les techniques de prostatectomie et de cystectomie, toujours soucieux de préserver la qualité de vie des patients. Très peu d’Urologues ont pu exceller dans ces deux sous-spécialités si différentes à si haut niveaux.

Paul Van Cangh était un excellent orateur, co-auteur de nombreuses publications dans le domaine de la cancérologie urologique, du traitement de la lithiase urinaire et de l'endourologie « mini-invasive ». Il a été un chercheur clinique extrêmement actif au sein de l’Organisation européenne de Recherche et Traitement du Cancer, l’EORTC. Avec Le Professeur H. Van Poppel, de la KULeuven, ils ont élevé au rang mondial l’Urologie belge, en particulier le traitement chirurgical du cancer de la prostate. Il a été membre du comité scientifique de l’Association européenne d’urologie de 1996 à 2004, et à grandement contribué au rayonnement de son congrès.

Son curriculum vitae de publications était réputé pour son intégrité exemplaire. Toute sa carrière de chercheur clinique, il a combattu le laxisme scientifique et l’imprécision, malheureusement commun dans le monde urologique européen. Je me souviens particulièrement de cette anecdote du Professeur R. Clayman, un autre géant de l’endourologie :

« … j'étais donc assis dans une salle de conférence quelque part en Europe lorsque Paul a présenté ses données sur l'endopyélotomie, qui montraient clairement pour la première fois que la présence d'une artère polaire traversant la jonction avait très certainement entraîné une détérioration marquée du taux de réussite de cette approche peu invasive de l'obstruction pyelourétérale. Paul l'avait compris et avait fourni une présentation élégante et lucide, emblématique de sa nature douce. À la fin de son discours, je ne pouvais pas m'empêcher de chercher à mieux comprendre ses conclusions. J’ai a donc demandé à Paul pourquoi il pensait que même en présence d'un vaisseau polaire, l'endopyélotomie semblait encore fonctionner dans 45% des cas. Il s’arrêta, leva les yeux, me fixa dans les yeux et prononça doucement une réponse poignante de deux mots: «C’est la vie». Dans ces deux mots réside le mystère de l’‘envie de la découverte qui était très certainement sa marque de fabrique… »

Il a entraîné deux générations d’urologues dans son sillage, car il était avant tout un « maître ». Il vivait pour enseigner l’urologie à ses assistants. Il aimait partager son savoir théorique et technique, au point d’avoir transformé son propre grenier en lieu de rencontre où assistants, adjoints et collaborateurs pouvaient rencontrer, de la manière la plus informelle, ses plus illustres collaborateurs. Il a été promoteur d’un enseignement de qualité au niveau européen, établissant en 1985, avec quelques collègues, l’ « European Board of Urology », sur les bases de la Section d’Urologie de l’UEMS, l’Union européenne des médecins spécialistes. Il y a défendu ses valeurs de rigueur et de qualité pendant plus d’une décennie et jeté les bases d’une certification européenne.

Bien que plus souvent à l’hôpital qu’à la maison, tous ses assistants et collaborateurs témoigneront unanimement que Paul Van Cangh était un mari, un père, et (surtout) un grand-père aimant. Pas un jour ne se passait sans qu’il mentionne sa famille, exorcisant peut-être son absence. Mais il était rentré en Urologie comme on rentre dans les ordres : humble, désintéressé, dévoué corps et âme à son métier et ses patients et conscient des conséquences de son abnégation.

Après sa retraite, il avait prévu d'organiser plusieurs missions dans des départements de chirurgie et d'urologie de pays en développement pour introduire la chirurgie mini-invasive. S’il a pu jeter les fondations efficaces d’un programme de formation, la maladie l’empêchera de goûter à la fierté de tâche accomplie. En juin 2019, son premier Doctorant africain, le Dr Leon Mubenga, devenait le premier urologue centre-africain à obtenir sa thèse de doctorat de l’Université catholique de Louvain.

Paul Van Cangh était un gentleman par excellence et il manquera beaucoup à tous ceux qui ont eu le privilège de le connaître.

Permettez-moi, au nom de l’Académie de présenter aux membres de sa famille nos condoléances et aussi nos sentiments les plus respectueux et émus.

 

Ont pris part à la discussion : MM. les Prs B. Byl, G. Casimir, St. Louryan, B. van den Eynde et M. J. Borée, invité, prennent part à la discussion.

Camille FINCK (Service d'Oto-Rhino-Laryngologie - CHULiège), invitée.

Traiter microchirurgicalement une lésion cordale bénigne chez un chanteur professionnel constitue un challenge important.

De nombreuses lésions bénignes peuvent altérer les caractéristiques biomécaniques de l’oscillateur laryngé en altérant en particulier les caractéristiques de viscosité et de rigidité de la couche superficielle des cordes vocales.

C’est la connaissance de la microstructure laminaire des plis vocaux, qui a permis l’évolution de la microchirurgie cordale d’une simple chirurgie de résection à une chirurgie fonctionnelle.

Les points essentiels qui ont  présidé aux modifications des techniques microchirurgicales afin d’obtenir un résultat post-opératoire optimal  sont les suivants :

La couche superficielle de la lamina propria est essentielle à la production du son, permettant l’existence d’une ondulation muqueuse de surface.

Les caractéristiques mécaniques de cette couche superficielle sont liées à sa composition et à l’organisation particulière de sa matrice extracellulaire. 

C’est en occupant, détruisant et déformant cet espace que les lésions cordales bénignes altèrent profondément la voix et en particulier la voix des artistes lyriques.

Ces lésions cordales sont souvent une réponse tissulaire à un traumatisme vibratoire  constituant l’importance chez les chanteurs.

La microchirurgie elle-même représente un traumatisme tissulaire qui peut aboutir à l’installation de lésions cicatricielles altérant définitivement parfois les caractéristiques biomécaniques du vibrateur laryngé et induisant dès lors une dysphonie post-opératoire. 

Dès lors, Une incision chirurgicale limitée, une dissection préservant la couverture cordale saine, la création d’un microflap, une résection minimale de la couverture cordale et une fermeture parfaite de l’incision avec l’utilisation d’une colle biologique, constituent les principes microchirurgicaux  permettant d’obtenir le meilleur résultat fonctionnel post-opératoire.

Le placement d’un implant d’acide hyaluronique estérifié dans la plaie opératoire en fin d’intervention, augmentant temporairement le taux d’acide hyaluronique (dont on connaît le rôle clé dans les processus de réparation tissulaire), est une technique originale personnelle (*) utilisée dans certains cas sélectionnés en raison d’un risque  important de rigidité cicatricielle post-opératoire.

La conférence contiendra dès lors un rappel anatomo-physiologique de la production vocale, une description des principales lésions bénignes que l’on peut rencontrer chez les chanteurs professionnels, une iconographie microchirurgicale, une description de  cas vécus avec description détaillée de l’aspect laryngé  et de la qualité vocale avant et après intervention.

* FINCK C. and  LEFEBVRE P., Implantation of Esterified Hyaluronic Acid in Microdissected Reinke’s Space After Vocal Fold Microsurgery: First Clinical Experiences, Laryngoscope; 15:1841-1847, 2005.

* FINCK C., HARMEGNIES B., REMACLE A., LEFEBVRE P., Implantation of Esterified Hyaluronic Acid in Microdissected Reinke’s Space After Vocal Fold Microsurgery: Short- and Long-Term Results. Journal of Voice; vol. 24, n° 5: 626-635, 2010.

* Best Paper Award 2010 du Journal of voice, dans la catégorie clinique, pour l’article  “FINCK C., HARMEGNIES B., REMACLE A., LEFEBVRE P. Implantation of Esterified Hyaluronic Acid in Microdissected Reinke’s Space After Vocal FoldMicrosurgery: Short- and Long-Term Results. Journal of Voice, vol. 24, n° 5: p626-635, 2010.

 

 

 

Ont pris part à la discussion : MM. les Prs M. Goldman, J. Crommen, G. Casimir et M. Lamy.

Anne-Françoise ROUSSEAU (Centre des brûlés - Soins intensifs généraux - CHU de Liège), invitée.

De tous les traumatismes, la brûlure sévère est considérée comme étant le plus grave. La destruction cutanée induit une réaction inflammatoire et des perturbations métaboliques intenses et prolongées.

La réanimation du patient sévèrement brûlé est un réel défi de précocité, de justesse, et d’individualisation, que ce soit pour traiter l’état de choc initial, gérer l’hypercatabolisme et l’hypermétabolisme, compenser les pertes en micronutriments ou encore pour maîtriser le risque infectieux. Cette réanimation ne s’entend qu’en étroite collaboration avec les différentes disciplines médicales et paramédicales qui œuvrent au sein d’un centre spécialisé de traitement des brûlés.

Au cours des 50 dernières années, de nombreuses avancées ont été réalisées en terme de stratégies chirurgicales et de réanimation, permettant une nette réduction de la mortalité des patients sévèrement brûlés. De nos jours, la mortalité est essentiellement en lien avec les complications infectieuses. La morbidité est quant à elle imputable aux dysfonctions d’organes et aux répercussions métaboliques à long terme. Une réanimation même optimale ne peut malheureusement les prévenir entièrement, ce qui justifie un suivi particulier au long cours, encore insuffisamment développé dans notre pays.

Bien que peu connue, la recherche clinique dans le domaine de la réanimation des patients brûlés tente d’apporter des pistes d’amélioration dans le domaine métabolique notamment. Elle a également été récemment très novatrice dans l’étude du traitement des infections cutanées par les bactériophages, ouvrant même le champ d’application aux soins intensifs généraux.

 

A pris part à la discussion : M. le Pr M. Lamy.

Thierry PIROTTE (Service d'Anesthésiologie - UCLouvain), invité.

L'ÉCHOGRAPHIE ET L'ANESTHÉSIE PÉDIATRIQUE : UN MARIAGE HEUREUX QUI PROFITE DIRECTEMENT AUX ENFANTS 

Les anesthésistes pédiatriques, face à la fragilité de leurs tous jeunes patients, ont été parmi les premiers à s’intéresser à l’introduction de l’échographie au sein des blocs opératoires.  Initialement dédié à l’infiltration des nerfs périphériques (« blocs nerveux » : visualisation de l’anesthésique local se distribuant autour de chaque nerf), de très nombreuses indications ont vu le jour de ces dix dernières années. La possibilité de trouver un accès veineux, central ou périphérique, quelque soit l’âge ou l’état de l’enfant est un exemple de la précision millimétrique offerte par cette technologie lorsque la profondeur d’examen est limitée comme en pédiatrie. Au-delà du guidage en temps réel de nos aiguilles, l’échographie est devenue un outil diagnostic rapide et facile à apprendre : globe urinaire, pneumothorax, tamponnade, perfusion cérébrale, vidange gastrique (bien à jeun ou non). De telle manière que certains auteurs évoquèrent que la sonde d’échographie pourrait devenir le prochain « stéthoscope » de l’anesthésie. L’utilisation de ces techniques étant recommandée par de nombreuses sociétés, son enseignement fait maintenant partie intégrante du cursus en anesthésie et réanimation.

 

 

22 novembre 2019 (Vendredi) - Séance conjointe Migration Health and Medicine

Welcome by Brigitte Velkeniers and Pierre Coulie, Presidents of the Belgian Royal Academies of Medicine and

Introduction. The Importance of Migration in the European Union: Health and Social Aspectsby George Griffin, President of FEAM and Graham Caie, Vice President of ALLEA

of the FEAM Migration Health and Medicine Conference, on 22nd November 2019 hosted by the Royal Belgian Academies of Medicine in collaboration with the French Academy of Medicine, and sponsored by the SFPI-FPIM.

30 novembre 2019 - Séance spéciale L’Accessibilité aux traitements oncologiques innovants : rêve ou réalité ?

Alain DE WEVER (ULB), Secrétaire général de Médicament et Société.

Après avoir défini l’accessibilité aux soins de santé et les mots clés la caractérisant (Adequate, Accessible,  Affordable,  Appropiate, and Available (5A s).

Les racines historiques de celle-ci seront abordées et expliqueront comment elle a permis à presque tous nos citoyens de se faire soigner et d’accéder à une vie de qualité.

Les principaux acteurs actuels responsables de cette accessibilité seront passés en revue et leur rôle ainsi que leurs sources d’informations et leurs collaborations seront analysées.

Enfin, l’évolution de l’accès aux soins et particulièrement aux médicaments dans les prochaines années sera étudiée  ainsi que des solutions pour maintenir et améliorer celle-ci.

 

 

PROGRÈS RÉCENTS EN ONCOLOGIE : UNE RÉVOLUTION DANS LA PRISE EN CHARGE DES PATIENTS ?  

 par Ahmad AWADA, MD, PhD (Chef du Département de Médecine oncologique - Institut Jules Bordet, ULB), invité.      

Ces dernières décennies ont été particulièrement prolifiques en termes de nouvelles technologies et de stratégies de diagnostic et de traitements contre le cancer du sein. En termes d’avancées, commençons par citer les nouvelles analyses par biopsie liquide, une simple prise de sang qui permet de détecter l'ADN libéré par le cancer. Moins invasive que les prélèvements de tissus, cette méthode permet, dans de nombreux cas, d’affiner le diagnostic, de prédire et/ou de suivre la réponse au traitement, de détecter précocement et de comprendre l’apparition de métastases ou une résistance au traitement. Au niveau des traitements, les stratégies thérapeutiques deviennent de plus en plus ciblées et personnalisées en fonction du cas du patient, grâce à une meilleure connaissance des tumeurs et de leur microenvironnement tumoral (profilage génomique des tumeurs). La chirurgie (meilleur accès à la tumeur grâce à la robotique, comme dans le cas du cancer de la prostate) reste l’acte thérapeutique principal pour les cancers solides. La radiothérapie, irradie localement la tumeur en préservant de plus en plus les cellules saines aux alentours de la tumeur et entraine de moins en moins d’effets secondaires. Les chimiothérapies classiques, très fréquentes il y a encore quelques années, tendent à être remplacées – dans le cas de quelques tumeurs, par des thérapies biologiques ciblées et des « antibodies drugs conjugates », qui bloquent certains mécanismes spécifiques des tumeurs cancéreuses. Dans les nouveaux types de traitements, citons également les immunothérapies, qui visent à « mobiliser » les propres défenses immunitaires du patient pour qu’elles s’attaquent aux cellules cancéreuses et les détruisent. Les patients de l’Institut Jules Bordet accèdent aux nouveautés thérapeutiques parfois cinq ans avant qu'elles soient approuvées par les autorités, un avantage considérable dû à la collaboration étroite entre médecins et chercheurs, au chevet du patient. La prise en charge du patient est multidisciplinaire. A chaque étape de sa maladie, mais aussi après, le patient peut toujours bénéficier d’un support psychologique, pour lui et sa famille, afin de traverser ces étapes. Considérant la vitesse à laquelle tant de nouvelles découvertes voient le jour ces dernières décennies, l’avenir est prometteur.

 

 

ACCESSIBILITÉ AUX TRAITEMENTS INNOVANTS EN HÉMATOLOGIE ET ONCOLOGIE PÉDIATRIQUE EN BELGIQUE 

par Maëlle de VILLE de GOYET (Service d’Hématologie et oncologie pédiatrique - UCLouvain), invitée.    

Aujourd’hui, grâce aux progrès de la médecine, plus de 80% des enfants atteints de cancers de tout stade sont guéris dans nos pays. Néanmoins, nous assistons à une stagnation de ces taux depuis les quinze dernières années.  Ceci est dû en partie au manque d’accès aux traitements innovants et d’autre part aux séquelles provoquées par les traitements chez les survivants de cancers pédiatriques. Ces complications au long cours entrainent une lourde morbidité voire une mortalité non négligeable que nous devons diminuer. De plus, si chez les adultes atteints de cancer, de nombreux traitement innovants sous forme de thérapie ciblées ou d’immunothérapie voient le jour avec des succès certains, très peu de ces traitements innovants sont mis à disposition pour les enfants et les adolescents.

Quels sont les obstacles à la recherche en hématologie et oncologie pédiatrique ?Il y a d’une part un frein financier. Le cancer de l’enfant reste une pathologie rare : il existe un grand nombre de types différents de cancers pédiatriques mais cela implique seulement quelques patients par an par pays. Afin de faire progresser la connaissance scientifique et le traitement de ces maladies, il est indispensable d’inclure les patients pédiatriques dans des études cliniques internationales et multicentriques.  En Europe, ces études cliniques de phase tardive (phase 3 ou 4) sont pour la majorité des études académiques non sponsorisées par l’industrie pharmaceutique. Elles sont indispensables pour traiter correctement les patients pédiatriques atteints de cancer mais elles sont coûteuses et actuellement principalement financées par du mécénat.  D’autre part, il existe aussi des contraintes régulatoires. Les patients pédiatriques en rechute ou réfractaires aux traitements pourraient être éligibles pour des essais cliniques de phase 1. Malheureusement la réglementation européenne pédiatrique en matière d’investigation médicamenteuse ne permet pas souvent que les essais de phase 1 en oncologie pédiatrique soient conduits. En effet, un essai thérapeutique peut ne pas être introduit au sein de la population pédiatrique pour les trois raisons suivantes.  Premièrement parce que le médicament a été conçu pour une pathologie adulte qui n’existe pas chez l’enfant. C’est souvent le cas puisque les cancers de l’enfant sont différents de ceux de l’adulte. Les tumeurs pédiatriques sont moins mutagènes et ont généralement moins de cibles thérapeutiques potentielles que les cancers de l’adulte.  Il faudrait donc se baser sur le mécanisme d’action du médicament, la biologie du cancer et le besoin du patient plutôt que sur le nom d’une maladie. Deuxièmement parce que le traitement pourrait provoquer des effets secondaires non connus dans la population pédiatrique et troisièmement parce que le nouveau traitement n’apportera pas d’efficacité supplémentaire substantielle par rapport au traitement standard actuel. Il faut cependant savoir que les traitements de cancers actuels de l’enfant, s’ils permettent des taux de survie excellent, causent néanmoins des séquelles à long terme chez 2/3 des patients pédiatriques. L’objectif auquel nous devons travailler est d’augmenter l’accessibilité aux traitements innovants en oncologie pédiatrique afin de guérir toujours plus de patients avec le moins de séquelles possibles. Des initiatives internationales y travaillent comme l’« Innovative Therapies for Children with Cancer Consortium » créé en 2003 qui regroupe plus de 56 centres européens dans 14 pays et qui a pour objectif de coordonner le développement de nouvelles thérapies pour les enfants atteints de cancer en collaboration avec les autorités régulatrices, l’industrie pharmaceutique, les parents et les patients. 

Greet MUSCH, Directeur général Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé. The activities and initiatives taken by the European Regulatory Network, including the Federal Agency for Medicinal and Health Products, to facilitate safe, but timely access to cancer patients will be addressed. The state of play of authorised medicinal products in the domain of oncology , including the PRIME initiative ( Priority Medicines project ) will be presented as well as some specific activities related to rare cancers (orphan applications), advanced therapies (ATMP’s), paediatric oncology (PDCO) and the new launched initiative on “ repurposing “ of drugs . The complementary efforts performed at national level will highlight the importance of clinical trials in Belgium, with special emphasis on the domain of oncology, as well as the scientific advice process (possibly with HTA), and the compassionate use and medical need programs for unmet medical needs. Special attention will be given on the experiences gained by involving the patient in the critical R&D processes at an early stage. Finally some challenges and opportunities from a licensing Agency perspective will be shared as part of a broader framework related to “affordability “.

MEDICAL RESEARCH BY PHYSICIAN-SCIENTISTS

par Emile BOULPAEP (Department of Cellular and Molecular Physiology, Yale School of Medicine, USA), membre étranger.     

Physician-scientists occupy the interface between the biological/physical sciences and clinical practice. They perform several types of research: basic research, disease-oriented research, patient-oriented research, population-oriented research, and prevention-oriented research. The physician-scientist fills the gap between the art and the science of medicine.

Physician-scientists bring a unique perspective to medical research that is not provided by PhD scientists without clinical training/ experience. The participation of physicians is essential to bring information from bedside to bench and conversely from bench to bedside. Such two-way exchange requires a practitioner who is well-acquainted with both the clinical picture and the advanced biology of disease at the cellular and molecular level. Medical algorithms in healthcare treatment drawn from big outcome data are increasingly dictating medical decision making. Health-related applications of artificial intelligence are forthcoming and may reduce the physician to a technical intermediary. Only physicians familiar with statistics and computer science can critically evaluate the gradually imposed “rules” of health care.

The pool of physician-scientists is dwindling among young MDs sinceabout 30 years such that the concept of “the vanishing physician-scientist” has been coined in the medical literature. Barriers to engage in a physician-scientist career can be personal, related to the medical curriculum, or institutional. Corrective measures, e.g. by the National Institutes of Health in the U.S. have not adequately remediated the dearth of this special class of physicians.

Persuading medical students, residents, clinical fellows to do research is often an exercise of too little too late. We develop the thesis that early exposure to research is the essential condition to promote the making of physician-scientists. Using the framework of U.S. educational levels we consider the specific set of circumstances that lead to participation in medical research at each of the following stages: the Bachelor-Student as researcher, the Post-Bac Student as researcher, the MD Student as researcher, the MD/PhD Student as researcher, and the MD postgraduate as researcher. The current medical curricula in Europe as reformed along the Bologna agreements are not conducive for young medical students to find their destiny in biomedical research.

 

14 décembre 2019 - Séance publique ordinaire

NOUVELLES PERSPECTIVES D’IMMUNOMODULATION APPLICABLES EN CLINIQUE par Daniel OLIVE (Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, INSERM), invité.

L’immunothérapie par greffe de moelle osseuse, puis de cellules souches allogéniques, est devenue un standard de traitement en cancérologie. Prises en charge par nos assurances sociales après son émergence dès les années 80, ces avancées ont été couronnées par le prix Nobel de Médecine d’Edward Donald Thomas en 1990. Il a fallu attendre 2010 pour voir l’apparition de stratégies utilisant des inhibiteurs de point de contrôle (Immune Checkpoint Inhibitors ou ICI). Issus de découvertes réalisées en 1987 (CTLA-4) et 1992 (PD-1), les ICIont ouvert la voie à des traitements médicamenteux plus facilement industrialisables et effectifs dans la plupart des tumeurs humaines. Ces stratégies reposent sur des anticorps monoclonaux antagonistes (Acms). Le fer de lance est PD-1 et son ligand PD-L1. Ces travaux ont conduit aux prix Nobels de Médecine conjoints de J. Allison et T. Honjo en 2018. Cette revue est donc centrée sur deux découvertes majeures : les ICI et les Acms, qui ont donné lieu à un autre prix Nobel de Médecine (Niels. K. Jerne, George F. Kohler C. Milstein en 1984). À l‘instar des antibiotiques, les Acms ont constitué une véritable révolution médicale qui a bénéficié toute à la fois aux maladies auto-immunes (notamment l’arthrite rhumatoïde), au rejet de greffe et aux cancers.

L’immunothérapie prend progressivement sa place dans la palette des traitements anti-cancereux. En dehors des thérapies allogéniques, les traitements utilisant les Acms se sont développés essentiellement en hématologie (CAR-T cells, Acms bispécifiques, Acms couplés à des toxines)

À la croisée des chemins, ces immunothérapies posent de multiples questions :
• Quelles sont leur efficacité et leurs effets secondaires comparés aux thérapies déjà existantes ?
• Si les effets secondaires étaient attendus par les modèles murins et nécessitent une prise en charge spécifique, les hyper-progressions n’étaient néanmoins absolument pas prédictibles. Aujourd’hui, leur compréhension et leur anticipation est une question majeure.
• Quels sont les scénarios d’escalades thérapeutiques chez les patients non répondeurs ? Et les stratégies reposant de nouveaux ICI utilisant ou pas de nouvelles populations immunes seront-elles sûres et efficaces ?
• Quels sont les effets des combinaisons en cours
• Quels sont leurs effets cliniques et secondaires comparés à ceux des monothérapies ?
• Quelle est la durée d’utilisation des ICI ? Quel est leur potentiel en termes d’adjuvants ?
• La plupart des études, même de phase 3, présentant des biais comment ces résultats sont transposés dans la « vrai vie », c’est-à-dire chez des patients non sélectionnés avec ses comorbidités propres ?

Ces questions sont difficiles voire impossibles à totalement appréhender à l’heure actuelle. Nous nous contenterons ici d’analyser, dans le cadre de la recherche fondamentale et translationnelle, les cibles susceptibles d’enrichir les immunothérapies déjà disponibles. Les autres questions seront débattues ultérieurement.

Dans cette revue nous aborderons trois types de cibles potentielles.

Des ICI « classiques » appartenant à une classe proche de PD-1 mais ciblant l’ensemble des populations immunes : B and T lymphocyte attenuator (BTLA) et son ligand Herpes Virus Entry Mediator (HVEM).

Le ciblage des effecteurs de l’immunité innée T gamma delta, notamment dans le cadre de combinaisons avec les antagonistes de la voie PD-1.

La fonction de co-stimulation, malgré les expériences malheureuses associées à l’essai clinique d’un anti-CD28 superagoniste en 2006 (TGN1412, TeGenero), au travers de la voie ICOS.

Ces enjeux sont importants pour l’avenir de la médecine car ils permettront de répondre une question centrale et très peu abordée dans la littérature scientifique : les stratégies d’immunothérapie fondées sur la modulation de molécules de co-signalisation seront-elles limitées à PD-1/PDL-1 et à un degré moindre à CTLA-4 ou d’autres molécules, seules ou en combinaison, parviendront-elles à leur tour à démontrer leur potentiel en clinique ? Si c’était le cas, PD-1 et CTLA-4 seraient alors simplement l’arbre qui cache la forêt… au plus grand bénéfice des patients !

PHAGE THERAPY RESEARCH AT THE BRUSSELS MILITARY HOSPITAL  

par Jean-Paul PIRNAY (Laboratoire de technologie moléculaire et cellulaire de l’Hôpital militaire Reine Astrid de Bruxelles), invité.

In 2003, a first phage therapy related study proposal was submitted to the R&D department of Belgian Defense. It was dismissed as mere “science fiction” with a score of 8/20.

Fifteen years later, however, phage therapy has become commonplace in the Queen Astrid military hospital (QAMH). Phage therapy research in the QAMH encompasses diverse aspects :

i)    The isolation, selection, characterization and production (in cleanrooms) of therapeutic phages active against clinically important pathogens such as Acinetobacter baumannii (PMID: 25111143), Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli, including the O104:H4 strain from the 2011 foodborne EAHEC outbreak in Germany (PMID: 23285164).

ii)    Clinical trials:

•    A small clinical safety study (PMID: 25356373): 10 applications of phage cocktail BFC 1 (PMID: 19300511), active against P. aeruginosa and S. aureus, in burn wound infections.

•    PhagoBurn (www.phagoburn.eu), funded by the European Commission: Evaluating phage therapy for the treatment of burn wounds, infected with P. aeruginosa, through a randomized controlled trial (PMID: 30292481).

iii)  Study of the bacterium-phage (host-parasite) relationship, with an emphasis on bacterial phage resistance evolution and the development of adequate treatment protocols (PMID: 22660719, PMID: 26476097).

iv)  Under the umbrella of article 37 (unproven interventions) of World Medical Association’s “Declaration of Helsinki,” a number of patients with multidrug resistant infections were treated with phages in the Brussels military hospital (PMID: 28583189, PMID: 30884879).

v)   Elaboration of a dedicated regulatory framework for phage therapy, involving magistral phage preparations and including realistic production and QC/QA regimens (PMID: 21063753, PMID: 25585954, PMID: 29415431).

This presentation will give an overview of the evolution of phage therapy from "science fiction" to established therapy in the QAMH, and in Belgium in general.

 

 

OBLIGATION VACCINALE DE L’ENFANT, L’EXPÉRIENCE FRANÇAISE
par Daniel LÉVY-BRUHL (Directeur des maladies infectieuses et vaccins de Santé publique France), invité,  et membre correspondant de l’Académie nationale de Médecine.       

En décembre 2017, les parlementaires français ont adopté une loi étendant les obligations de vaccination de trois (diphtérie, tétanos et poliomyélite) aux onze vaccinations incluses dans le calendrier de vaccination des nourrissons. Les principaux moteurs de la décision ont été : la confusion créée chez de nombreux parents par la coexistence, dans le calendrier, de vaccins obligatoires et recommandés et la nécessité d’homogénéiser le statut juridique des différentes valences au sein des combinaisons vaccinales disponibles ; l'hésitation croissante vis-à-vis de la vaccination dans la population, entraînant une couverture vaccinale insuffisante pour la plupart des vaccins recommandés ; et la traduction de cette couverture insuffisante en un fardeau inacceptable de morbidité et de mortalité graves pour certaines maladies évitables par la vaccination. La loi n'étant pas rétroactive, seuls les enfants nés depuis janvier 2018 sont concernés. En pratique, les enfants non vaccinés ne peuvent être admis en collectivité. Les sanctions en vigueur en cas de non-respect de l’obligation ont été supprimées, afin de renforcer la dimension de santé publique de la décision.
Une première évaluation de l'impact de l'extension des obligations de vaccination sur la couverture vaccinale a montré des résultats encourageants. Elle montre non seulement une augmentation de la couverture des nourrissons nés en 2018, mais également une amélioration pour les enfants et vaccins non concernés par la nouvelle loi. Ceci est  vraisemblablement le reflet, au moins en partie, de l'engagement du gouvernement français en faveur de la vaccination ainsi que de la mise en œuvre, depuis 2017, par Santé publique France et ses partenaires, de différentes actions de promotion de la vaccination et de lutte contre l'hésitation vaccinale.