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Palmarès

Période 2017-2020 : Thomas Kirchgesner

"Séquences IRM Dixon dans les mains atteintes de polyarthrite rhumatoïde débutante"

Prix Suzanne et Liliane Chermanne (période 2017-2019)

Monsieur le Secrétaire perpétuel,
Chères et chers collègues,
Cher Thomas,

Aux noms des membres du jury du Prix Suzanne et Liliane Chermanne, les Professeurs Paul Van Houtte, Bernard Lauwerys et moi-même, je suis heureux de vous présenter le lauréat dudit Prix pour la période 2017-2019, le Dr Thomas Kirchgesner, radiologue, Chef de Clinique Adjoint aux Cliniques universitaires Saint-Luc et Chargé de Cours Clinique à l’UCLouvain.

Les travaux du Dr Kirchgesner s’inscrivent dans une longue tradition d’excellence du groupe de radiologie musculo-squelettique des Cliniques universitaires Saint-Luc et de l’UCLouvain, en particulier grâce aux travaux des Professeurs Baudouin Maldague, Jacques Malghem, Bruno Vande Berg et Frédéric Lecouvet.  Ce dernier est d’ailleurs aussi lauréat du Prix Chermanne.

Le travail récompensé s’intitule : « Séquences IRM Dixon dans les mains atteintes de polyarthrite rhumatoïde débutante ».  La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie rhumatismale inflammatoire fréquente, qui, en l’absence de traitement, occasionne non seulement des dommages articulaires et du handicap locomoteur mais aussi, comme beaucoup d’autres maladies inflammatoires, réduit l’espérance de vie, notamment en raison des complications cardio-vasculaires.

L’imagerie moderne est essentielle au diagnostic précoce de la PR.  Il est loin le temps où le diagnostic de l’affection n’était formellement posé que quand la radiologie conventionnelle démontrait la présence d’érosions osseuses.  A ce stade, le dommage articulaire est trop important que pour permettre une restitution ad integrum.  Les techniques d’imagerie par résonnance magnétique (IRM) permettent aujourd’hui d’identifier les anomalies synoviales, ténosynoviales et osseuses à un stade beaucoup plus précoce.  

Le travail réalisé par le Dr Kirchgesner a pour objectif de déterminer les séquences IRM optimales pour visualiser le plus précisément possible les anomalies associées à la PR débutante, notamment en atténuant au maximum le signal graisseux qui parasite l’analyse.  Pour ce faire, différentes séquences IRM ont été comparées sur des mains de volontaires sains et de patients souffrant de PR débutante.  Une attention particulière a été portée aux séquences dites « Dixon ».  Les travaux démontrent que l’utilisation d’une de ces séquences améliore la qualité des images, corrèle avec d’autres techniques et consomme moins de temps machine.

L’auteur doit être félicité pour la rigueur méthodologique et le caractère exhaustif de l’analyse des images.  Il faut voir dans ses travaux non seulement un intérêt direct pour le suivi des patients souffrant de PR débutante mais aussi, et probablement surtout, pour une meilleure compréhension dynamique des processus lésionnels qui provoquent la destruction des structures musculo-squelettiques dans la PR débutante.  La performance de l’imagerie n’est certes pas celle de l’histologie synoviale mais la répétition des examens dans le temps fournit des informations pertinentes sur la physiopathologie de la maladie.  En démontrant les avantages de certaines séquences IRM, le Dr Kirchgesner ouvre de nouvelles perspectives pour faciliter de futurs projets de recherche.

 

Séquences IRM Dixon dans les mains atteintes de polyarthrite rhumatoïde débutante

Thomas Kirchgesner1, Maria Stoenoiu2, Bruno Vande Berg1

1 Département d’imagerie médicale, 2 Département de rhumatologie
Cliniques universitaires Saint-Luc - Université Catholique de Louvain - Institut de Recherche Expérimentale et Clinique (IREC) Avenue Hippocrate 10 1200 Bruxelles, Belgique

Le protocole d’acquisition IRM idéal pour imager les mains de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) devrait être hautement sensible et spécifique pour détecter les anomalies inflammatoires précoces et les dommages structuraux chroniques de la PR tout en limitant le temps d’acquisition afin d’optimiser la compliance des patients. Le protocole actuellement recommandé est basé sur de multiples séquences et sur la suppression du signal de la graisse par la technique de présaturation ou par la séquence STIR (Short Tau Inversion Recovery) (1). Nous avons émis l’hypothèse qu’un protocole basé sur la méthode Dixon, qui permet d’obtenir quatre séries d’images différentes à partir d’une seule séquence, procurerait une suppression plus efficace du signal de la graisse et une meilleure qualité d’image que les séquences actuellement recommandées tout en évaluant l’activité de la maladie avec fiabilité.

Tout d’abord, nos études sur sujets sains et patients atteints de PR ont démontré que les séquences Dixon procuraient une suppression de graisse plus robuste et une meilleure qualité d’image que les autres techniques de suppression du signal de la graisse, au prix d’un temps d’acquisition allongé (2, 3).

Nous avons ensuite comparé chez des patients suspects de PR débutante un protocole IRM basé sur plusieurs séquences Dixon au protocole actuellement recommandé basé sur plusieurs séquences et la présaturation de la graisse. Nous avons démontré un très bon accord entre les deux protocoles pour l’évaluation de l’activité de la maladie ainsi qu’une très bonne reproductibilité.

Ensuite, nous avons comparé chez des patients atteints de PR débutante un protocole IRM basé uniquement sur des séquences Dixon après injection de contraste au protocole actuellement recommandé et avons montré des résultats similaires pour l’évaluation de l’activité de la maladie entre les deux protocoles suggérant qu’un protocole IRM basé uniquement sur des séquences Dixon après injection de contraste pouvait être utilisé dans la PR débutante (4).
 
Enfin, nous avons étudié l’évaluation du cartilage avec les séquences Dixon dans les mains de sujets sains et de patients atteints de PR débutante. Parmi toutes les images Dixon, les mesures des interlignes articulaires sur les images en pondération T1 en opposition de phase avaient la meilleure corrélation avec les mesures radiographiques (4).   


Références

1. Ostergaard M, Peterfy CG, Bird P, Gandjbakhch F, Glinatsi D, Eshed I, et al. The OMERACT Rheumatoid Arthritis Magnetic Resonance Imaging (MRI) Scoring System: Updated Recommendations by the OMERACT MRI in Arthritis Working Group. J Rheumatol. 2017;44(11):1706-12.
2. Kirchgesner T, Perlepe V, Michoux N, Larbi A, Vande Berg B. Fat suppression at 2D MR imaging of the hands: Dixon method versus CHESS technique and STIR sequence. European Journal of Radiology. 2017;89:40-6.
3. Kirchgesner T, Perlepe V, Michoux N, Larbi A, Vande Berg B. Fat suppression at three-dimensional T1-weighted MR imaging of the hands: Dixon method versus CHESS technique. Diagn Interv Imaging. 2018;99(1):23-8.
4. Kirchgesner T, Stoenoiu M, Michoux N, Durez P, Vande Berg B. THU0533 A single MRI Dixon sequence to assess disease activity and cartilage in early rheumatoid hands: one sequence to assess them all? Annals of the Rheumatic Diseases. 2020;79(Suppl 1):506-.

 

Période 2014-2016 : Patrick Durez

"La polyarthrite rhumatoïde: vingt ans de progrès dans la prise en charge thérapeutique"

PRÉSENTATION DE M. le Dr P. DUREZ

LAURÉAT DU PRIX SUZANNE ET LILIANE CHERMANNE (2014-2016)

par

 G. MOONEN, Président

En 2002, une convention est signée entre Mesdemoiselles Suzanne et Liliane Chermanne d'une part et l'Académie royale de Médecine de Belgique d'autre part permettant la création d’un "Prix Suzanne et Liliane Chermanne". Ce prix triennal d’un montant de 15 000 € récompense la meilleure étude consacrée à la pathologie ostéo-articulaire qu’elle soit inflammatoire, dégénérative, ou tumorale. Il est destiné à un/des candidat(s) de nationalité belge, attaché(s) à un centre de recherche de la « Communauté française de Belgique ». Il a été attribué pour la première fois en 2004.

Le jury  constitué des Professeurs Benoît Boland (UCL), Valérie Gangji (ULB) et présidé par le Professeur Albert Dresse a attribué le prix au Professeur Patrick Durez qui a déposé un mémoire intitulé : « La Polyarthrite Rhumatoïde : vingt ans de progrès dans la prise en charge thérapeutique ».

Ce mémoire fait la synthèse de la contribution expérimentale, diagnostique et clinique du Pr Durez visant à optimaliser la prise en charge et le traitement de cette pathologie rhumatismale invalidante.

Dans des travaux publiés dans des revues internationales, il a notamment montré l’importance régulatrice de l’Interleukine-10 dans les phénomènes inflammatoires de l’arthrite. Dans des études cliniques randomisées, il a également contribué à quantifier et valider des critères diagnostiques précoces permettant une prise en charge thérapeutique rapide pour éviter autant que possible l’évolution des symptômes cliniques vers une destruction articulaire et améliorer la qualité de vie de ces patients.  

Sur le plan thérapeutique il envisage et discute les différentes modalités de traitement allant des « disease modifying antirheumatic drugs » tels le méthotrexate et les corticoïdes, aux traitements biologiques plus récents visant le TNF, l’IL-6 et les lymphocytes T, notamment en utilisant la résonance magnétique nucléaire comme outil d’évaluation.

Le Professeur Durez est diplômé docteur en médecine de l’ULB en 1988. Il entame alors une  spécialisation en Médecine Interne à l’hôpital Erasme.  Et d’emblée, s’intéresse aux maladies inflammatoires,  à la transplantation et  à l’immunologie. Il a été lauréat de la fondation Erasme grâce à laquelle il a pu effectuer un an de recherche en immunologie expérimentale dans le laboratoire du Professeur Michel Goldman. Ses recherches portent alors sur le rôle de l’IL-10 dans un modèle murin inflammatoire. Il s’intéresse ensuite, grâce à la collaboration du Professeur Wim van Den Berg de  Nijmegen, à l’arthrite au collagène. Après avoir achevé sa spécialisation en rhumatologie en 1993 et terminé sa spécialisation  en revalidation en 1995, Le Professeur Durez a organisé la prise en charge de la Polyarthrite Rhumatoïde au sein de l’hôpital Erasme, en structurant l’évaluation clinique du patient, en développant des protocoles thérapeutiques et en s’entourant d’une équipe pluridisciplinaire.

Au début de l’année 2000, il a rejoint au titre de  Chef de clinique, le Service de Rhumatologie des Cliniques universitaires Saint Luc où, outre une activité clinique, il effectue des recherches sur la PR débutante et la PR réfractaire et particulièrement sur les biomarqueurs synoviaux.

C’est unanime que le jury a proposé à l’Académie royale de médecine de lui attribuer le prix Suzanne et Liliane Chermanne 2017.

La Polyarthrite Rhumatoïde : vingt ans de progrès dans la prise en charge Thérapeutique

par

M. le Dr Patrick DUREZ (UCL)

Résumé

Les travaux pour lesquels je postule le Prix Suzanne et Liliane Chermanne, décrits ci-dessous, visent à optimaliser la prise en charge et le traitement de la Polyarthrite Rhumatoïde (PR). Mes contributions au cours de ces 25 années ont porté sur des sujets immunologiques, pharmacologiques et cliniques de la PR, une maladie autoimmune complexe et sévère caractérisée par une polysynovite chronique destructive, des manifestations extra-articulaires et un handicap progressif. Mon travail a débuté en immunologie sur des modèles animaux pour se poursuivre en clinique où j’ai eu la possibilité de participer à de nombreux essais thérapeutiques dans la PR débutante et réfractaire. Plus récemment, grâce à l’apport de notre laboratoire en rhumatologie et l’utilisation de techniques mini-invasives de biopsies synoviales, nous avons réalisé de nombreux travaux de recherche translationnelle afin d’identifier des marqueurs synoviaux de sévérité et de réponse aux traitements. Cette recherche permettra dans le futur de développer des recherches cliniques basées sur la découverte de nouveaux biomarqueurs permettant à titre individuel de mieux sélectionner les traitements.

Summary

The work described in this application for the Liliane and Suzanne Chermanne Prize aims at optimize the treatment of patients suffering from Rheumatoid Arthritis (RA). My research activities during these past 25 years were dedicated to immunology, pharmacology and clinical studies in RA, a complex autoimmune disease characterized by destructive arthritis, extraarticular manifestations and progressive disability. This work started in immunology in animal models of inflammation to continue in the clinic with many trials in early and refractory RA patients. More recently, we have developed in our team a specific expertise, using a minimally invasive synovial biopsy procedure, aiming to analyze molecular signatures of RA synovial for severity and clinical response. This research will accelerate a novel approach of clinical trials with the identification of new biomarkers that improve the performances of therapeutic decisions based on individual molecular characteristics of the patients.

Période 2011-2013 : Frédéric Lecouvet et Bertrand Tombal

"Utilisation de l'IRM pour l'amélioration de la détection des métastases osseuses du cancer prostatique (CaP), le développement d'outils de mesure de leur réponse thérapeutique, et l'intégration de leur détection à une stadification globale de la maladie"

PRÉSENTATION DE MM. LES Drs Fr. LECOUVET et B. TOMBAL,

par

F. HOUSSIAU, membre ordinaire

Madame Chermanne,

Monsieur le Secrétaire perpétuel,

Chers Collègues,

Chers Lauréats,

Mesdames, Messieurs,

Le Jury du Prix Suzanne et Liliane Chermanne 2011-2013 a souhaité récompenser le travail déposé par Frédéric Lecouvet, Professeur de radiologie osseuse à l’UCL et membre de notre Compagnie, et par Bertrand Tombal, professeur d’urologie, également à l’UCL. Leur mémoire est intitulé : « Utilisation de l’IRM pour l’amélioration de la détection des métastases osseuses du cancer prostatique, le développement d’outil de mesure de leur réponse thérapeutique et l’intégration de leur détection à une starification globale de la maladie ». Le titre est certes un peu long mais il est à l’aune de la quantité et de la qualité du travail effectué. Point n’est besoin d’insister sur la fréquence du cancer de la prostate et sur l’importance d’une starification simple et précise. Les lauréats vous expliqueront, mieux que moi, qu’en un seul examen par résonance magnétique nucléaire, il est désormais possible de détecter la maladie loco-régionale, ganglionnaire et viscérale, remplaçant avantageusement le bilan traditionnel qui fait appel à de multiples examens radiologiques. L’impact clinique des travaux des Professeurs Lecouvet et Tombal peut-être qualifié de « game-changing » dans une pathologie où les choix thérapeutiques, incidemment de plus en plus nombreux, se font précisément sur base du bilan d’extension de la maladie. Qu'il me soit permis, pour conclure, de souligner que les Professeurs Lecouvet et Tombal sont deux collègues distingués, en ce sens qu'ils mettent le malade au centre de leur préoccupation clinique et scientifique, ce qui n'a guère échappé aux membres du Jury du Prix Chermanne, qui leur adressent, à l'occasion de la remise dudit Prix, leurs chaleureuses félicitations.

Utilisation de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) pour l'amÉlioration de la détection des métastases osseuses du cancer prostatique (CaP), le développement d'outils de mesure de leur réponse thérapeutique, et l'intégration de leur détection à une stadification globale de la maladie.

par Frédéric LECOUVET (UCL) et Bernard TOMBAL (UCL).  

Ces travaux de recherche clinique ont axés avant tout sur l'optimisation de la détection et du suivi thérapeutique des métastases osseuses du cancer de la prostate au moyen de l'IRM. Ces premiers objectifs réalisés, nos travaux ont été poursuivis, pour combiner l'étude de l'atteinte osseuse à la détection des autres sites métastatiques, essentiellement ganglionnaires, et intégrer la stadification globale de ce cancer en un seul examen, non irradiant et de performance équivalente ou supérieure aux examens utilisés jusqu'ici. Ces travaux représentent un continuum de plusieurs années de recherches, résultent d’une collaboration entre les services de radiologie, urologie, médecine nucléaire et oncologie des Cliniques Saint-Luc, et peuvent être résumés par la lecture des articles publiés sur ce sujet. Ces travaux se résument de la façon suivante.

1. Détection beaucoup plus précoce, fiable et économiquement compétitive des métastases du CaP en IRM par rapport aux stratégies diagnostiques utilisées jusqu’ici (article JCO 2007). Ces métastases constituent le site de loin préférentiel de dissémination de la maladie, et sa principale cause de mortalité et morbidité. Comparaison d’approches IRM étudiant le corps entier ou au squelette axial, pelvi-rachidien (article Eur Radiol 2010).

2. Développement d'outils de mesure de la réponse tumorale des métastases osseuses, considérées jusqu'alors comme non mesurables du fait des limites des techniques d'imagerie disponibles.  Ces outils utilisent la quantification de la taille lésionnelle en IRM et la vascularisation tumorale (articles Eur Radiol 2013, Clin Imaging 2012, Prostate 2005).

3. Extension de la détection lésionnelle aux métastases viscérales, surtout ganglionnaires, par développement de séquences d'imagerie de diffusion au cours des bilans IRM, faisant de ces bilans un substitut au couple radiographie/scintigraphie ciblant les métastases osseuses et au scanner thoraco-abdomino-pelvien ciblant les métastases viscérales (article European Urology 2012).

4. Démonstration de la faisabilité d'une stadification globale "TNM" (locale, régionale et générale, ou encore prostatique, ganglionnaire et osseuse) par une seule technique, un seul examen IRM, se substituant à la somme des examens réalisés en routine, combinant IRM prostatique, scanner thoraco-abdomino-pelvien, et couple radiographie/scintigraphie (article Prostate 2013).

5. Diffusion de ces avancées diagnostiques et des perspectives d'évaluation de solutions thérapeutiques nouvelles qu'elles ouvrent dans la littérature oncologique (articles The Oncologist 2013, Current Opinion in Urology 2013, European Journal of Cancer 2014).

Bibliographie

Lecouvet F.E, Geukens D., Stainier A., Jamar F., Jamart J., d'Othee B.J., Tombal B., MRI of the axial skeleton for detecting bone metastases in patients with high-risk prostate cancer: Diagnostic and cost-effectiveness and comparison with current detection strategies, Journal of Clinical Oncology, 25(22), 3281-3287 (2007).  

Lecouvet F.E., Simon M., B. Tombal, Jamart J., Vande Berg B.C., & Simoni P., Whole-body MRI (WB-MRI) versus axial skeleton MRI (AS-MRI) to detect and measure bone metastases in prostate cancer (PCa), European Radiology, 20(12), 2973-2982 (2010).

Lecouvet F.E., Larbi A., Pasoglou V., Omoumi P., Tombal B., Michoux N., Vande Berg B.C., MRI for response assessment in metastatic bone disease, European Radiology, 23(7), 1986-1997 (2013).

Lecouvet F.E., El Mouedden J., Collette L., Coche E., Danse E., Jamar F., Tombal B., Can whole-body MRI with diffusion-weighted imaging replace Tc 99m bone scanning and computed tomography for single-step detection of metastases in patients with high-risk prostate cancer ?, European Urology, 62(1), 68-75 (2012).

Lecouvet F.E., Lhommel R., Pasoglou V., Larbi A., Jama F., & Tombal B., Novel imaging techniques reshape the landscape in high-risk prostate cancers, Current Opinion in Urology, 23(4), 323-330 (2013b).

Lecouvet F.E., Talbot J.N., Messiou C., Bourguet P, Liu Y., de Souza N.M., EORTC Imaging Group, Monitoring the response of bone metastases to treatment with Magnetic Resonance Imaging and nuclear medicine techniques: A review and position statement by the EORTC imaging group, Eur. J. Cancer, 16. pii: S0959-8049(14)00798-9. doi: 10.1016/j.ejca.2014.07.002 August 16 (2014).

Michoux N., Simoni P., Tombal B., Peeters F., Machiels J.P., & Lecouvet F., Evaluation of DCE-MRI postprocessing techniques to assess metastatic bone marrow in patients with prostate cancer, Clinical imaging, 36(4), 308-315 (2012).

Pasoglou V, Larbi A, Collette L, Annet L, Jamar F., Machiels J.P., Tombal B, Lecouvet FE., One-step TNM staging of high-risk prostate cancer using MRI: toward an upfront simplified "all-in-one" imaging approach ? Prostate, 74, 469-477 (2014).  

Sartor O., Eisenberger M., Kattan M.W., Tombal B., & Lecouvet F., Unmet needs in the prediction and detection of metastases in prostate cancer, The oncologist, 18(5), 549-557 (2013).

Tombal B., Rezazadeh A., Therasse P., Van Cangh P.J., Vande Berg B., Lecouvet F.E., MRI of the axial skeleton enables objective measurement of tumor response on prostate cancer bone metastases, Prostate, 65, 178-187 (2005).

Période 2008-2010 : Bernard Lauwerys

"Travaux visant à identifier des nouveaux marqueurs diagnostiques et pronostiques dans la polyarthrite rhumatoïde"

PRÉSENTATION DE M. LE DR B. R. LAUWERYS,

par M. J.-M. BOEYNAEMS, membre titulaire

Monsieur le Président,

Monsieur le Secrétaire perpétuel,

Chers Collègues,

Mesdames, Messieurs,

Permettez-moi d’abord de vous rappeler que le Prix Suzanne et Liliane Chermanne a été fondé en 2002 et qu’il est attribué tous les trois ans. Son objectif est de récompenser la meilleure étude consacrée à la pathologie ostéoarticulaire inflammatoire, dégénérative ou tumorale.

Le jury pour le Prix 2008-2010 était composé de Michel Malaise, Jean-Christophe Renauld et moi-même. Nous avons bénéficié de l’avis éclairé d’une experte extérieure, le Pr Valérie Gangji, chef du service de Rhumatologie et Médecine Physique à l’hôpital Erasme.

Le lauréat du Prix Suzanne et Liliane Chermanne 2008-2010 est le Dr Bernard Lauwerys. Bernard Lauwerys a obtenu le titre de Docteur en Médecine à la KUL en 1993 et le titre de Spécialiste en Rhumatologie à l’UCL en 2000. En 2001 il est devenu Docteur en Sciences biomédicales à l’UCL. Sa thèse était consacrée à la synergie entre l’interleukine-12 et l’interleukine-18. Après un séjour post-doctoral à l’Université du Texas à Dallas, il est devenu chef de clinique associé aux Cliniques universitaires Saint-Luc.

Le travail présenté par le Dr Lauwerys, et qu’il va nous résumer dans quelques instants, est consacré à l’identification de nouveaux marqueurs diagnostiques et pronostiques
dans les pathologies articulaires. Il est basé sur une analyse transcriptomique de biopsies synoviales. Il a identifié des signatures moléculaires distinctes pour la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux. Il a aussi identifié un profil d’expression génique prédictif d’une résistance au traitement par l’adalimumab.

Le jury félicite chaleureusement le lauréat pour ce travail novateur qui s’inscrit dans le contexte très actuel des biomarqueurs, de la pharmacogénomique et des médicaments personnalisés.

IDENTIFICATION DE NOUVEAUX MARQUEURS DIAGNOSTIQUES ET THÉRAPEUTIQUES DANS LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE

par B. R. LAUWERYS (U.C.L.)

1. Introduction :

Le diagnostic précoce et la prise en charge optimale de la polyarthrite rhumatoïde : un challenge pour le rhumatologue

La prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde (PR) est complexe en raison de l’importante hétérogénéité clinique de la maladie. Cela se traduit pour le clinicien par diverses difficultés, en termes de diagnostic précoce, d’évaluation de la sévérité de la maladie, et de choix du traitement. A l’heure actuelle, le diagnostic précoce de la polyarthrite rhumatoïde fait l’objet de nombreux travaux, dans la mesure où le retard posé dans le diagnostic et l’instauration de traitements efficaces a un impact négatif sur le pronostic des patients. Récemment, l’ACR (American College of Rheumatology) et l’EULAR (European League Against Rheumatism) ont publié des nouveaux critères diagnostiques afin de répondre à cette préoccupation, mais il est rapidement apparu que ces nouveaux critères pèchent par leur excès de sensibilité et leur manque de spécificité, entraînant des traitements inutiles pour des nombreux patients étiquetés à tort (1, 2).

De même, alors que certains malades présentent une maladie lentement progressive, d’autres évoluent de manière agressive, rapidement érosive et destructrice. Enfin, les réponses thérapeutiques (aux traitements de première ligne ou aux traitements biologiques tels que les agents bloquant le TNF ou les anticorps anti-CD20) sont très variables, et ne peuvent être prédites de manière individuelle. Caractériser les mécanismes opérant dans les formes les plus sévères de la maladie et les biomarqueurs permettant de les identifier précocement, comprendre les mécanismes de résistance aux agents biologiques et trouver des nouveaux marqueurs cliniques permettant de guider les décisions thérapeutiques sur base individuelle, sont donc des priorités en rhumatologie à l’heure actuelle.

Plusieurs stratégies ont été utilisées (études d’associations de marqueurs génomiques, études transcriptomiques sur PBMC) (3-5), résultant dans l’identification de nouveaux marqueurs potentiels. Aucun de ceux-ci n’apparaît cependant utile dans des cas individuels, et d’éventuels liens avec des mécanismes physiopathologiques restent obscurs. Le faible succès des approches transcriptomiques sur PBMC est probablement lié au fait que la PR n’est pas une maladie systémique, mais bien une maladie de la membrane synoviale. C’est la raison pour laquelle nous avons décidé d’investiguer la présence de nouveaux biomarqueurs dans des biopsies synoviales, plutôt que des PBMC, de patients souffrant de PR. Nos expériences ont montré la présence de signatures moléculaires spécifiques dans le tissu synovial, associées avec le diagnostic de l’affection, et, dans le cas de la PR, associées avec la non-réponse aux agents bloquant le TNF ou aux anticorps anti-CD20.

2. Nouveaux marqueurs diagnostiques de la PR

L’étude de la physiopathologie de la PR a récemment été rendue plus facile par la possibilité d’obtenir des biopsies synoviales, obtenues par arthroscopie à l’aiguille (une  procédure  minimalement  invasive).  Nous  avons  prélevé  de  telles  biopsies  synoviales chez des patients atteints d’arthrite inflammatoire, afin d’effectuer des études transcriptomiques à l’aide de micropuces GeneChip HGU133 Plus2.0, contenant pas moins d’un million de sondes, informatives pour environ 50.000 transcrits provenant d’au moins 40.000 gènes différents. Ainsi, au cours de nos premières expériences, nous avons étudié les profils transcriptomiques de biopsies synoviales obtenues chez des patients non traités, souffrant de PR ou d’autres pathologies rhumatismales inflammatoires. Nous avons démontré que les biopsies synoviales de PR présentent une importante signature moléculaire d’activation lymphocytaire T et B. Par contre, le tissu synovial de patients lupiques est caractérisé par la surexpression de gènes interféron-induits et une expression réduite de gènes impliqués dans la régulation de la matrice extra cellulaire. Ces différences ont été vérifiées à l’aide de techniques de PCR en temps réel et d’immunohistochimie sur des gènes spécifiques (6).

Il est intéressant de remarquer à ce stade que l’arthrite lupique est moins érosive et moins destructrice que la PR ; cette observation met en perspective l’expression réduite de gènes impliqués dans la régulation de la matrice extracellulaire dans le LED, dont elle démontre la pertinence. Par ailleurs, des profils moléculaires spécifiques (surexpression de gènes impliqués dans l’angiogenèse dans le rhumatisme psoriasique, surexpression importante de gènes impliqués dans le turnover de la matrice extracellulaire dans l’arthrose en poussée inflammatoire...) ont été identifiés dans d’autres formes d’arthrite, et ces résultats nous ont amenés à tester la possibilité que l’identification de profils synoviaux spécifiques, à l’aide de micropuces d’expression de basse densité, permettent d’établir un diagnostic précoce en cas d’arthrite indifférenciée. Ce projet a maintenant démarré au sein d’un consortium réuni au sein d’un projet BioWin (« Rheumagene »), regroupant, outre deux partenaires industriels, des centres académiques de rhumatologie de Wallonie, de Bruxelles et de Flandre.

3. Prédiction de la réponse thérapeutique aux agents bloquant le TNF dans la PR

Au vu de ces résultats encourageants, nous avons décidé d’utiliser la même technique afin d’investiguer les profils d’expression dans des biopsies synoviales de patients atteints  de  PR,  prélevés  de  manière  prospective  avant  et  douze  semaines  après  instauration par adalimumab, un anticorps anti-TNF-alpha. Le but de cette étude était d’obtenir une vue globale des effets moléculaires du médicament dans la synoviale, et également d’identifier des marqueurs/mécanismes de résistance primaire aux agents bloquant le TNF dans la PR (30 % des patients).

Nos expériences ont démontré que des groupes de gènes impliqués dans la «  prolifération cellulaire  »  et  la  «  régulation  des  réponses  immunitaires  »  sont  spécifiquement  surexprimés dans les biopsies au T0 de patients présentant une mauvaise réponse aux agents bloquant le TNF (définis sur base des critères de réponse clinique validés par l’EULAR) en comparaison à des patients présentant une réponse bonne ou modérée. Dans des expériences faites in vitro sur des cultures de fibroblastes synoviaux, nous avons montré que ces gènes (tels l’IL-7R, l’INDO ou l’IL-6) peuvent être induits par l’addition de TNF-alpha, d’IL-1bêta ainsi que des combinaisons additives ou synergiques de TNF-alpha et d’IL-1bêta ou de TNF-alpha et d’IL-17, ce qui suggère que ces cytokines, ou groupes de cytokines, jouent un rôle dans les mécanismes de résistance aux agents bloquant le TNF dans la PR (7).

Parmi les molécules spécifiquement exprimées dans le tissu synovial des patients non-répondeurs aux agents bloquant le TNF se trouve le récepteur de l’interleukine-7(IL-7R), auquel nous avons prêté une attention particulière dans la suite de nos travaux. Dans les expériences transcriptomiques décrites ci-dessus, nous avons montré que l’IL-7R est le gène le plus différentiellement exprimé dans le tissu synovial de PR, en comparaison à d’autres arthropathies inflammatoires. Par ailleurs, nous avons confirmé par immunohistochimie que le gène est particulièrement surexprimé dans le tissu synovial de patients qui vont présenter une mauvaise réponse aux agents bloquant le TNF. Le récepteur de l’IL-7 est essentiellement exprimé sur des lymphocytes T, et dans la mesure où sa stimulation induit préférentiellement la prolifération de lymphocytes Th17, la surexpression de la molécule dans le tissu synovial de patients atteints de PR, en particulier les formes les plus sévères et réfractaires au traitement, nous paraissait particulièrement pertinente.

En avançant dans nos expériences, nous avons trouvé de manière inattendue que les fibroblastes synoviaux produisent une forme soluble de l’IL-7R (IL-7Rs), résultant d’un épissage alternatif du gène. Nous avons montré que la sécrétion de l’IL-7Rs par les fibroblastes synoviaux est régulée par les mêmes cytokines pro-inflammatoires que l’IL-7R. Dans des expériences de co-cultures, nous avons également démontré que l’inhibition de l’IL-7 par une protéine de fusion IL-7Rs/Fc bloque la prolifération de lymphocytes TCD4 synoviaux mis en présence de fibroblastes synoviaux, ce qui indique que l’IL-7Rs joue un rôle inhibiteur sur l’activation des lymphocytes TCD4 synoviaux. Nous nous sommes également demandés si l’IL-7Rs était détectable dans le sérum de patients atteints de PR, et si des titres élevés de la molécule étaient éventuellement associés avec une mauvaise réponse aux agents bloquant le TNF. Nos résultats indiquent que des concentrations sériques élevées d’IL-7Rs prédisent une mauvaise réponse au traitement bloquant le TNF. Pris ensemble, ces travaux nous ont donc permis d’identifier l’IL-7Rs comme un nouvel inhibiteur naturel présent dans la synovite rhumatoïde (à l’instar de l’IL-1ra, de l’IL-10...) et que l’IL-7Rs pourrait également fonctionner comme un nouveau biomarqueur utile dans la prise en charge de la PR (8).

4.  Prédiction de la réponse thérapeutique aux anticorps anti-CD20 (rituximab) dans la PR

Par la suite, nous nous sommes demandé si les marqueurs de non-réponse que nous avions identifiés chez les patients résistant aux agents bloquant le TNF étaient bien spécifiques de ce type de médicaments, ou bien s’il s’agissait plutôt de marqueurs de sévérité de la maladie, prédisant une non-réponse à tout type de traitement. C’est pour répondre à cette question que nous avons collecté prospectivement des biopsies synoviales chez des patients traités par rituximab (un anticorps anti-CD20, déplétant les lymphocytes B, utilisé en troisième ligne de traitement chez des patients atteints de PR et résistant non seulement aux traitements de première ligne, mais également aux agents bloquant le TNF). De nouveau, les biopsies synoviales ont été collectées avant le début du traitement et douze semaines plus tard, afin d’identifier les effets moléculaires du médicament dans la synovite rhumatoïde, mais également la présence de marqueurs synoviaux prédictifs de la réponse thérapeutique.

Nos analyses transcriptomiques ont résulté en plusieurs observations particulièrement pertinentes. En premier lieu, les effets moléculaires du rituximab sur le tissu synovial sont totalement différents des effets des agents bloquant le TNF. En particulier, le rituximab induit une diminution de l’expression de gènes d’immunoglobulines (ce qui n’est pas étonnant pour un médicament déplétant les lymphocytes B), mais induit également une diminution de l’expression de gènes impliqués dans l’activation lymphocytaire T. En collaboration avec Leo Joosten, de Nimègue, nous avons ainsi pu démontrer que le traitement induit une importante diminution de la production synoviale d’IL-17. Ces résultats donnent donc pour la première fois une confirmation expérimentale à l’hypothèse selon laquelle le rôle des lymphocytes B dans la synovite rhumatoïde inclut une fonction de présentation d’antigènes et de stimulation de lymphocytes T autoréactifs (9).

Par ailleurs, nous avons également été frappés par l’observation que le traitement par rituximab induit significativement l’expression synoviale de gènes impliqués dans des processus de réparation et de différenciation de cellules mésenchymateuses, alors que c’est significativement moins le cas suivant un traitement par agents bloquant le TNF. Cette observation ouvre des nouvelles pistes de recherche sur le rôle particulier des lymphocytes B dans la stimulation des ostéoclastes et autres cellules impliquées dans le turnover de la matrice extracellulaire dans la PR.

Enfin, nous avons pu démontrer que d’autres groupes de gènes que ceux décrits dans nos travaux antérieurs prédisent la réponse au traitement par rituximab. En particulier, la surexpression synoviale de gènes d’immunoglobulines est nettement prédictive de la réponse au traitement. On note également que les taux d’IgG sériques sont significativement plus élevés chez les futurs répondeurs que les futurs non-répondeurs au traitement. Cette observation est en ligne avec des travaux récents indiquant que la présence de facteurs rhumatoïdes est prédictive de la réponse aux anticorps anti-CD20. Dans les deux cas, la production d’immunoglobulines est probablement un marqueur d’activité du lymphcyte B synovial (10)

5. Conclusions

En associant des technologies de pointe à du matériel et des informations cliniques précises, nos travaux ont permis de dégager des informations originales concernant les mécanismes synoviaux répondant de l’effet, mais également de la résistance, aux traitements de la PR. Ces résultats ouvrent des nouvelles possibilités d’identification de biomarqueurs utilisables en routine clinique, en vue d’améliorer les procédures diagnostiques ainsi que les décisions thérapeutiques, en particulier en les adaptant aux caractéristiques individuelles des patients.

RÉSUMÉ

Nos travaux visent à identifier des nouveaux marqueurs diagnostiques et pronostiques dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) à partir de biopsies synoviales de patients. Dans un premier temps, nous avons démontré que les signatures moléculaires identifiées dans ces biopsies permettent de différencier les patients atteints de PR débutante de patients souffrant d’autres pathologies rhumatismales inflammatoires. Par la suite, nous avons réalisé des études transcriptomiques dans des biopsies synoviales de patients atteints de PR avant et douze semaines après instauration d’un traitement par agents biologiques : agent bloquant le TNF d’une part, rituximab (anticorps anti-CD20 déplétant) d’autre part. Ces travaux nous ont permis d’identifier la présence de signatures moléculaires spécifiquement modifiées par ces traitements dans le tissu synovial, ainsi que des marqueurs synoviaux prédictifs de la réponse thérapeutique. Ces résultats ouvrent la porte à de potentiels biomarqueurs permettant d’améliorer les performances diagnostiques et les décisions thérapeutiques sur base des caractéristiques moléculaires individuelles des patients.

SUMMARY

Our work aims at the identification of new diagnostic and prognostic markers in rheumatoid arthritis (RA), using synovial biopsies in patients. We first demonstrated that the molecular signatures identified in these biopsies enable us to differentiate patients with early RA from patients suffering from other inflammatory conditions. Next, we performed transcriptomic studies in synovial biopsies harvested from patients with severe RA before and twelve weeks after initiation of TNF blocking or rituximab (depleting anti-CD20 antibody) therapy. These studies enabled us to identify specific molecular signatures targeted by these therapies in the synovium, and novel markers of response to therapy. Our results open interesting perspectives in terms of potential biomarkers, which could be used in order to improve diagnostic performances and therapeutic decisions based on individual molecular characteristics of the patients.

BIBLIOGRAPHIE

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4.    SEKIGUCHI  N.,  KAWAUCHI  S.,  FURUYA  T.,  INABA  N.,  MATSUDA  K.,  ANDO  S.,  OGASAWARA  M.,  ABURATANI H., KAMEDA H., AMANO K., ABE T., ITO S., TAKEUCHI T., Messenger ribonucleic acid expression profile in peripheral blood cells from RA patientsfollowing treatment with an anti-TNF-alpha monoclonal antibody, infliximab.Rheumatology (Oxford). Jun. ;47(6) :780-8, 2008. 5.    LIU C., BATLIWALLA F., LI W., LEE A., ROUBENOFF R., BECKMAN E., KHALILI H., DAMLE A., KERN M., FURIE R., DUPUIS J., PLENGE R.M., COENEN M.J., BEHRENS T.W., CARULLI J.P., GREGERSEN P.K., Genome-wide association scan identifies candidate polymorphisms associated with differential response to anti-TNF treatment inrheumatoid arthritis, Mol. Med. Sep.-Oct. ;14(9-10) :575-81, 2008.

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7.    BADOT V., GALANT C., NZEUSSEU TOUKAP A., THEATE I., MAUDOUX A.L., VAN DEN EYNDE B.J., DUREZ P., HOUSSIAU F.A., LAUWERYS B.R., Gene expression profiling in the synovium identifies a predictive signature of absence of response toadalimumab therapy in rheumatoid arthritis, Arthritis Res. Ther.11 : R57, 2009.

8.    BADOT  V.,  DUREZ  P.,  VAN DEN EYNDE  B.J.,  HOUSSIAU  F.A.,  LAUWERYS  B.R.,  Serum  soluble  interleukin-7 Receptor concentrations predict response to TNF-blockade inrheumatoid arthritis, J. Clin. Mol. Med., Epub. ahead of print, 2010.

9.    VAN DE VEERDONK F.L., LAUWERYS B.R. (CO-1ST AUTHOR), DI PADOVA F., MARIJNISSEN R.J., KOENDERS M.I., GUTIERREZ-ROELENS I., DUREZ P., NETEA M.G., VAN DER MEER J.W.M., VAN DENBERG W.B., JOOSTEN L.A., The anti-CD20 antibody rituximab reduces the T helper 17 response. Arthritis Rheum., Epub. ahead of print, 2011.

10.  GUTIERREZ-ROELENS I., GALANT C., THEATE I., LORIES R., DUREZ P., NZEUSSEU-TOUKAP A., VAN DENEYNDE B., HOUSSIAU F.A., LAUWERYS B.R., Rituximab treatment induces the expression of genes involved in healing processes in the synovium, Arthritis Rheum. Revision submitted.

(Pôle  de  recherche  en  Rhumatologie.  Institut  de  Rech  erches  expérimentales  et  cliniques – U.C.L.).

 

Période 2002-2004 : Frédéric A. Houssiau

"Le lupus érythémateux disséminé: des progrès thérapeutiques aujourd'hui, des espoirs pour demain"