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Palmarès

Période 2018-2019: ex aequo Emma Delhaye et Sophie Vandepitte

"La capacité d’unification en mémoire épisodique chez des patients atteints d’une MA (maladie d’alzheimer) à un stade léger, ainsi que chez des patients présentant des troubles cognitifs légers et se trouvant dès lors possiblement à un stade prodromal de la MA"

 

Présentation des lauréates du prix Santkin 2020

Le prix Santkin, créé en 2012, est un prix biennal destiné à couronner et/ou à
subventionner la recherche concernant la maladie d’Alzheimer et plus particulièrement
concernant soit les aspects psychosociaux de la maladie soit le diagnostic ou le
traitement de la maladie. Pour la période 2018-2019, ce sont les aspects psychosociaux
de la maladie qui étaient le thème retenu.
C’est la ligue Alzheimer, représentée ici par sa présidente madame Henry, qui est à
l’initiative du prix et en est le mécène.
Le prix est bicommunautaire et le jury est désigné par les deux académies de médecine
l’ARMB et la KAGB

Pour la période dont question, l’Académie royale de Médecine de Belgique désignait le
président, en l’occurrence moi-même. La Koninklijke Academie voor Geneeskunde van
België désignait quant à elle le secrétaire de ce jury à savoir le professeur Franz Buntinx.
Les autres membres étaient les professeurs Maloteaux et Laureys pour l’ARMB et
Dubois et Sabbe pour l’ARMB.
J’ajouterai enfin qu’il s’agit d’un prix de 10.000,00 euros, 8.000 de subvention de
recherches et 2.000 pour le chercheur à titre personnel.

Deux candidatures ont été soumises au jury d’une part par Madame Emma Delhaye de
l’Université de Liège et de l’autre par Madame Sophie Vandepitte de l’Université de
Gand. Si je devais résumer à l’extrême les travaux soumis, je dirais que madame
Vandepitte s’est consacrée aux aspects sociaux de la maladie et Madame Delhaye aux
aspects neuropsychologiques.

Le jury a considéré que dans des registres certes différents mais complémentaires, les
deux candidates ont fait preuve de grand talent et, ainsi que le prévoit explicitement le
règlement du prix, il a considéré qu’elles devaient toutes deux être lauréates.
Madame Vandepitte sera proclamée prochainement lors de la séance de remise des prix
de la KAGB et il m’incombe ici et maintenant de présenter madame Emma Delhaye.
Madame Delhaye est chargée de recherches du FNRS au centre de recherches du
cyclotron de l’Université de Liège et actuellement en séjour postdoctoral à l’Université
de Lisbonne. Elle a obtenu en 2014 un master et en 2019 un doctorat en psychologie à
l’Université de Liège où elle travaille sous la direction des professeurs Christine Bastin et
Eric Salmon. Elle a fait des séjours de recherches à l’Université de Pensylvanie et à
l’Université de Toulouse. Elle est auteure ou co-auteure d’une quinzaine d’articles de
haut niveau dont plus de 10 fois première auteure.

Madame Delhaye vous parlera dans un instant de sa recherche qui porte sur le trouble le
plus constant et souvent le plus précoce de la maladie d’Alzheimer à savoir l’atteinte de
la mémoire épisodique, cette dégradation de la capacité à se rappeler des évènements
personnellement vécus antérieurement qui implique donc de reconnaître des
informations déjà rencontrées.

La maladie décrite il y a 115 ans par Aloys Alzheimer, vit une revolution complexe.
Certes convient-il de rappeler les fondements à savoir la sémiologie et la
neuropathologie, mais plusieurs progrès sont récents : la description à côté de la forme
classique mnésique de formes plus rares l’apraxie primaire progressive de type
logopénique, l’atrophie corticale postérieure de Benson qui est la forme visuelle mais
aussi une forme comportementale frontale et même dans certains cas un syndrome
corticobasal.
Raffinements sémiologiques donc mais aussi progrès de la neuropsychologie, de la
génétique et de l’imagerie avec désormais la possibilité voir dans le cerveau des
patients vivants tant l’amyloïde que la protéine tau et enfin, last but not least,
l’apparition de possibles traitements DMT, disease modifying treatments, qui
permettront au moins de stabiliser les formes précoces voire précliniques de l’affection.
Sans entrer dans les controverses, par exemple à propos de l’Aducanumab ou de l’effet
toxique pour les uns, trophiques pour les autre du peptide beta-amyloïde 1 - 42, je pense
que l’on peut et doit dire que s’annonce une nouvelle ère, en fait le début de l’ère
thérapeutique de la maladie d’Alzheimer qui sera fondée sur un diagnostic précoce, dont
parlera la lauréate, appuyé par des biomarqueurs fiables et utilisera des bio-traitements
personnalisés et hautement spécifiques.
Cela n’est possible que par la recherche et je rends hommage à la ligue Alzheimer qui l’a
parfaitement compris.

 

Résumé des recherches « La capacité d'unification en mémoire épisodique chez des patients se trouvant à une stade précoce de la maladie d’Alzheimer »
Emma Delhaye

L’un des troubles apparaissant le plus tôt dans le décours de la maladie d’Alzheimer concerne la mémoire épisodique. Les patients atteints d’une maladie d’Alzheimer souffrent en effet d’une dégradation de leur capacité à rappeler des événements personnellement vécus par le passé, ainsi que de difficultés à reconnaître des informations déjà rencontrées. Ces troubles sont particulièrement marqués lorsqu’on évalue la capacité de ces patients à rappeler, ou même à reconnaitre, des associations entre plusieurs informations. Pourtant, cette capacité est nécessaire à la formation d’un souvenir épisodique.
La recherche présentée dans le cadre du Prix Santkin 2020 est issue de mes travaux de thèse (2015-2018), visant à une compréhension plus approfondie des troubles de la mémoire épisodique observés dans le décours de la maladie d’Alzheimer.
Ma recherche a porté sur la capacité d’unification en mémoire épisodique chez des patients se trouvant à un stade très précoce de la maladie d’Alzheimer. L’unification consiste à apprendre les associations entre plusieurs informations (par exemple, « la chemise que je portais ce jour-là était bleue ») sous la forme d’un tout, d’une entité unique intégrée (« il s’agissait de ma chemise bleue »). Cette stratégie d’encodage des informations en mémoire épisodique a déjà permis d’améliorer la mémoire de patients présentant des difficultés mnésiques, comme des patients amnésiques suite à une lésion sélective de l’hippocampe. L’unification aurait en effet pour avantage de favoriser la reconnaissance sur base d’un sentiment de familiarité, généralement préservé dans ces groupes de patients. Nous avons dès lors développé cette ligne de recherche avec pour objectif d’améliorer les capacités de mémoire épisodique de patients souffrant d’une maladie d’Alzheimer à un stade léger.
En outre, cette capacité d’unification semble dépendre d’une région du cerveau se trouvant au sein du lobe temporal interne, le cortex périrhinal, faisant partie des régions cérébrales touchées en premier lieu par la neuropathologie de la maladie d’Alzheimer. Le but de ma recherche a donc également été de déterminer si les patients souffrant d’une maladie d’Alzheimer seraient capable de bénéficier de l’unification malgré cette atrophie précoce du cortex périrhinal, ou si, en cas de neuropathologie déjà avancée, cela les empêcherait de mettre en place ce mécanisme, et ainsi de bénéficier de la stratégie d’unification.
Montrer que l’unification permet à des patients présentant un profil de maladie d’Alzheimer à un stade léger, ou même à un stade prodromal, d’améliorer leur mémoire associative, nécessaire à la mémoire épisodique, présenterait en effet un intérêt clinique significatif en termes de revalidation.
Ainsi, ma recherche a permis de mettre en évidence trois résultats principaux sur cette question. L’unification permet d’améliorer la performance en mémoire associative de patients souffrant d'une maladie d’Alzheimer à un stade léger ; toutefois, cette amélioration ne leur permet pas d'égaler les performances mnésiques de personnes âgées saines. Une possibilité semble être que la difficulté principale de ces patients pour bénéficier de l’unification soit la capacité à se créer une représentation perceptive complexe et intégrée lors de l’encodage en mémoire de ces informations. Enfin, à la fois la capacité de ces patients de former une représentation perceptive intégrée, et leur capacité à reconnaître ensuite des associations unifiées, sont associées à l‘intégrité du cortex périrhinal. Ce résultat corrobore ainsi les hypothèses actuelles d’une implication du cortex périrhinal dans la stratégie d’unification. Ces résultats ont été intégrés par notre équipe dans une proposition de cadre théorique visant à fournir une architecture neurocognitive actualisée du fonctionnement mnésique humain.


Pour aller plus loin :
Bastin, C., Besson, G., Simon, J., Delhaye, E., Geurten, M., Willems, S., & Salmon, E. (2019). An Integrative Memory Model (IMeMo). Behavioral and Brain Sciences, 42,  doi:10.1017/S0140525X19000621
Delhaye, E., Bahri, M. A., Salmon, E., & Bastin, C. (2019). Impaired perceptual integration and memory for unitized representations are associated with perirhinal cortex atrophy in Alzheimer’s disease. Neurobiology of Aging, 73, 135-144. doi: /10.1016/j.neurobiolaging.2018.09.021
Delhaye, E.*, Folville, A.*, Simoes Loureiro, I., Lefebvre, L., Salmon, E., & Bastin, C. (2019). Do Alzheimer's Disease Patients Benefit From Prior-Knowledge in Associative Recognition Memory? Journal of the International Neuropsychological Society, 25(4), 443-452, doi:10.1017/S1355617718001212. * Equal contribution
Delhaye, E., Mechanic-Hamilton, D., Saad, L., Das, S. R., Wisse, L. E. M., Yushkevich, P. A., Wolk, D. A.*, & Bastin, C*. (2019). Associative memory for conceptually unitized word pairs in Mild Cognitive Impairment is related to the volume of the perirhinal cortex. Hippocampus, 29(7), 630-638, doi:1002/hipo.23063

 

"The impact of psychosocial support for informal caregivers of persons with dementia with a special focus on an in-home respite care program"

VERSLAG

van de jury voor de Prijs Santkin voor onderzoek met betrekking tot de ziekte van Alzheimer 2020*


Voor de Prijs Santkin voor onderzoek met betrekking tot de ziekte van Alzheimer, zijn twee kandidaturen ingediend, met name van:
•    Emma DELHAYE (Université de Liège, GIGA-Cyclotron Research Center In-Vivo Imaging), met een werk, getiteld: “Unification perceptive et conceptuelle en mémoire épisodique dans le vieillissement sain et la maladie d’Alzheimer”.
•    Sophie VANDEPITTE (Universiteit Gent, Vakgroep Volksgezondheid en Eerstelijnzorg), met een werk, getiteld: “The impact of psychosocial support for informal caregivers of persons with dementia with a special focus on an in-home respite care program”.


Op … 2020 werden … (secretaris), … en … als leden van de jury namens de KAGB verkozen, en werden …, … en … als leden van de jury namens de ARMB aangeduid.
De jury beraadslaagde via schriftelijke uitwisseling van de oordelen. De secretaris ontving voor 3 mei 2020 de beoordelingen van alle zes de leden van de jury.  


Ontvankelijkheid van de kandidaturen
Beide kandidaturen werden als ontvankelijk beoordeeld.


Samenvatting en beoordeling van de ingediende ontvankelijke werken

Emma Delhaye stelt zich kandidaat met een werk, getiteld: “Unification perceptive et conceptuelle en mémoire épisodique dans le vieillissement sain et la maladie d’Alzheimer”.

Het ingediende werk van Sophie VANDEPITTE handelt over “The impact of psychosocial support for informal caregivers of persons with dementia with a special focus on an in-home respite care program”

De jury was van oordeel dat beide kandidaten waardevol werk verricht hebben. Zij presenteerden beiden ook een aantal internationale wetenschappelijke publicaties. Zij hebben echter gewerkt op een erg verschillend terrein.
Het werk van Emma.Delhaye bestudeert neuropsychologische mechanismen, met minder focus op diagnose of behandeling. Dit is een waardevol onderzoekdomein, maar heeft minder klinische consequenties. Haar internationaal netwerk lijkt groter en zij verwierf meer internationale grants. Het feit dat haar geboortejaar of ouderdom niet vermeld is, maakt het echter moeilijk om dergelijke factoren kwantitatief te vergelijken.
Het werk van Sophie Vandepitte spitst zich toe op de zorg voor mantelzorgers en heeft een grotere directe klinische en sociale relevantie. Zij heeft aangetoond dat een respijtzorg programma aan huis een effectieve en kosteneffectieve strategie is in het ondersteunen van mantelzorgers bij personen met dementie.
 
Op basis van deze overwegingen en gezien het Prijsreglement formeel toestaat dat de prijs verdeeld wordt onder twee ex aequo gerangschikte kandidaten, adviseert de jury de Prijs Santkin voor onderzoek met betrekking tot de ziekte van Alzheimer 2020 aan beide kandidaten en op een gelijkwaardige wijze toe te kennen


Namens de jury,


Prof. G. Moonen                                                                         Em. Prof. F. Buntinx

In recent years, care for persons with dementia has increasingly been relying on informal caregivers, as community-based care is preferred over institutional care by the persons with dementia and their caregivers and stimulated by healthcare organizations and governments as a favorable financial solution compared to professional and especially institutional care. Although staying at home positively influences the quality of life of persons with dementia, informal caregivers often experience this caregiving as a burden. In response, supportive programs for caregivers have been developed. As such, respite care – that allows caregivers to take a temporary break from caregiving – can be a promising strategy. As many questions remain unanswered about the effect and especially the cost-effectiveness of these respite programs, this research aimed to investigate the impact of supporting informal caregivers in terms of effectiveness and cost-effectiveness with a special focus on an in-home respite care program, called “Baluchon”.


The effectiveness of psychosocial support for informal caregivers of persons with dementia was evaluated through a systematic review of the literature. In general, psychosocial support appeared to be an effective strategy in improving the well-being of caregivers and persons with dementia and resulted in additional benefits for society. In a cross-sectional study, the factors associated with the caregivers’ desire to institutionalize (DIS) the person with dementia, known as a valid proxy for institutionalization, were explored. Factors that increased the likelihood of DIS were caregiver's older age, the caregiver being professionally active, caregiver higher burden, respite care use, being affected by the behavioral problems, and caregiver’s higher education. Factors that decreased the likelihood of DIS were cohabitation, and change of professional situation in terms of working less hours. A second cross-sectional study showed that the mean monthly cost of care was estimated at € 2339 per patient from a societal perspective and at € 968 per patient from a third party payer viewpoint. Informal care and community-based healthcare resources accounted for the majority of the monthly costs.


In a comparative study to evaluate effectiveness and cost-effectiveness of the in-home respite care program, it was revealed that an in-home respite service was effective in decreasing the caregivers’ desire to institutionalize at six months. Moreover, the health-economic evaluation of the program indicated that it is also likely to be a cost-effective approach compared to standard community-based dementia care. In congruence with earlier published promising qualitative evidence about in-home respite care, these findings provided more insight into the value of such services for the patient, the caregiver, and for society. From a health-economic viewpoint this service could be considered as ‘good value for money’ and could be a candidate for reimbursement and implementation on a large scale in Belgium, if the healthcare budget allows this (still to be investigated). From a broader policy-oriented viewpoint, this service fits within the government’s vision about long-term care and corresponds to the societal preference for community-based care. Even more, use of this service could help reinforce sustainability of long-term dementia care. Nevertheless we recognize that several barriers need to be addressed and overcome before this service would become eligible for use on a larger scale.

 

Période 2016-2017: Bernard Hanseeuw

"Using molecular PET imaging to diagnose Alzheimer's disease before the first memory loss"

PRÉSENTATION DE M. LE Dr B. HANSEEUW,

LAURÉAT DU PRIX SANTKIN (2016-2017)

par Mme D. BALÉRIAUX, Présidente

Le Prix Santkin, prix biennal consacré à la maladie d’Alzheimer, couronne cette année un travail centré sur les aspects diagnostiques de la maladie. Ce prix important est offert par la Ligue Nationale Alzheimer Liga et attribué  par un jury conjoint de l’Académie royale de Médecine de Belgique et de la « Koninklijke Academie voor Geneeskunde van België », jury que j’ai eu le plaisir de présider. Le lauréat désigné á l’unanimité du jury est le Dr Bernard Hanseeuw qui a présenté ses travaux concernant l’évaluation  de l’utilisation de traceurs moléculaires PET pour le diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer.  Il s’agit de marqueurs de l’amyloïde et de la protéine tau qui semblent bien interagir. Savoir diagnostiquer précocement la maladie d’Alzheimer et ce avant que le patient ne devienne symptomatique  représente de toute évidence le premier pas  incontournable pour évaluer l’efficacité d’un traitement.  Bernard Hanseeuw fait état d’un curriculum vitae brillant comportant une riche bibliographie. Il a  bénéficié d’un séjour de deux ans (2014-2016) au MGH a Boston ou il s’est familiarisé  avec des techniques d’imagerie par PET, techniques qu’il développera ensuite a l’UCL. Le Dr Hanseeuw est chargé de cours clinique á l’UCL depuis 2017.

USING MOLECULAR PET IMAGING TO DIAGNOSE ALZHEIMER’S DISEASE BEFORE THE FIRST MEMORY LOSS

par M. le Dr Bernard HANSEEUW (UCL)

Alzheimer’s disease (AD) affects one of every ten individuals over the age of 65, and remains one of the most feared consequences associated with aging. Despite intensive research efforts over the past twenty years, AD remains the only top-10 cause of death without a way to prevent, cure or even slow its progression. I strongly believe that the best way to fight against AD is to develop preventive therapies: Preventing amyloid plaques and tau tangles, the two hallmark pathologies of AD, to damage the brain. By the time memory troubles are noticeable, many neurons have been lost and reversing the process seems hardly feasible. Autopsy studies suggest a long preclinical phase in AD, during which pathology slowly builds up, before memory starts declining several years later. However, preventive therapies can only be tested if we are able to detect preclinical Alzheimer’s pathology, before the onset of symptoms. Since the late nineties, we are able to detect amyloid and tau in the cerebrospinal fluid (CSF); but this requires a lumbar puncture that many asymptomatic elderly would not sign up for. Molecular PET imaging is less invasive and provides anatomical information on AD pathology. Developing PET radiotracers specific for amyloid and tau is thus critically important for visualizing these pathologies in-vivo, and thereby allowing AD preventive trials.

The research studies awarded with the Santkin prize (Journal of Alzheimer’s Disease, 2015 & 2016, Alzheimer’s and Dementia, 2016 & 2018, Annals of Neurology 2017) evaluated the clinical use of these new radiotracers. The first amyloid PET at UCL was conducted in 2011 in a research protocol offering this new technique to non-demented individuals, some with normal cognition and others with mild cognitive impairment (MCI). Our work established the clinical utility of amyloid imaging by comparing the diagnoses made either on the basis of cognitive assessments alone or on the basis of cognitive assessments coupled with imaging results. The use of brain imaging allowed re-classifying 42% of patients, and amyloid-PET had the highest predictive value among the imaging techniques we assessed (MRI, FDG-PET, and amyloid-PET). In a subsequent study conducted at Harvard Medical School, I demonstrated that the regional information provided by amyloid PET could help identify the individuals most at risk for dementia. Cortical amyloid is frequent in non-demented older adults (~30% at age 75), but the risk for dementia associated with cortical amyloid is relatively low (11% in three years). In contrast, striatal amyloid is less frequent (~10% at age 75), but the associated risk for dementia is higher (42% in three years). Striatal amyloid is also more strongly associated with tau pathology than cortical amyloid. Early amyloid is thus better detected in cortex, but risk for progression to dementia is better assessed with striatal amyloid.

The recent development of tau PET imaging now allows observing both pathological hallmarks of Alzheimer’s disease. As predicted by the neuropathology data, tau-PET uptake closely matches cerebral hypometabolism (see image), and cognitive decline in normal elderly is best predicted by the combination of both pathologies than by either one alone. In the near future, tracking changes in PET signal over time will help us evaluating target engagement in clinical trials, permitting to stop drugs development earlier if ineffective. Amyloid PET allowed us to detect early AD pathology and opened the possibility of setting up preventive trials in patients with little or no symptoms; we now have tau PET tracers offering the potential of tracking disease progression and drug efficacy in non-demented populations.

Période 2015-2016: ex aequo Sarah Genon et Yannick Vermeiren

"Psychosocial aspects of anosognosia in patients with Alzheimer's disease (AD)"

PRÉSENTATION DE Mme LE Dr S. GENON   

LauréaTE du PRIX SANTKIN (2015-2016)  

par

G. MOONEN, membre titulaire

Le prix Santkin est un prix biennal destiné à couronner et à subventionner la recherche concernant les aspects psychosociaux le diagnostic ou le traitement la maladie d’Alzheimer. C’est un prix offert par la Ligue Alzheimer qui a confié l’organisation du jury à l’Académie royale de Médecine de Belgique et la « Koninklijke Academie voor Geneeskunde van België ». C’est cette dernière qui cette année présidait le jury.

Deux candidatures ont été soumises, l’une francophone de Madame Sarah Genon de l’ULg, et  l’autre néerlandophone, de Monsieur Yannick Vermeiren de l’UIA.

Le jury, a considéré que les deux candidatures étaient de très grande qualité et dans sa sagesse a fait remarquer que ce qui n’était pas explicitement interdit était permis. C’eut été injustice de départager les candidats et en conséquence le prix leur a été attribué à tout deux.

C’est un plaisir pour moi d’introduire la co-lauréate francophone du Prix Santkin 2016, Madame Sarah Genon.

Elle est bachelier en psychologie et sciences de l’éducation de L’ULB et, nous sommes bien en communauté Wallonie Bruxelles, a obtenu un Master et un doctorat en psychologie et à l’ULg.

De 2013 à 2016 elle est « research fellow »  à l’institut de neurosciences cliniques et de psychologie médicale de l’Université Heinrich Heine  à Düsseldorf.

Sa thèse et ses recherches actuelles portent l’anosognosie dans la maladie d’Alzheimer, c’est-à-dire l’absence de perception consciente par ces patients de leur maladie ou plus exactement des symptômes de leur maladie en l’occurrence de leur désintégration cognitive. A cette fin elle utilise les méthodes de la neuropsychologie et de la neuroimagerie  multimodale contemporaine. Avant de lui céder la parole, je tiens à souligner que selon moi, ce symptôme, l’anosognosie, déborde la cadre des démences car il concerne aussi par exemple la schizophrénie mais aussi d’autres affections psychiatriques comme par exemple le narcissisme pathologique, pathologie tellement fréquente dans les milieux où le narcissisme est en quelque sorte darwinien.

PSYCHOSOCIAL ASPECTS OF ANOSOGNOSIA IN PATIENTS WITH ALZHEIMER’S DISEASE  

par

Mme le Dr Sarah GENON (ULg)

Pathological aging in AD type dementia is characterized by cognitive decline with alteration of mood and behavior. In approximately half of the patients diagnosed with AD, these perturbations are accompanied by impaired awareness of the deficits, termed anosognosia, that can lead to incautious behavior and hampers the engagement of the patient in therapeutic or palliative approaches. However, the psychosocial mechanisms underlying anosognosia are still poorly understood and consequently, no therapeutic approach can be offered to promote accurate self awareness in AD patients in clinical settings.

In human psychocognitive system, self-related processes show specific properties, which can even be observed within an experimental setting, as evidenced by the self reference effect in memory (SRE). There is indeed substantial evidence that, within a memory task, linkage of the information to the self promotes better subsequent remembering experience and better retrieval of contextual details for self-associated information than for information that has been linked to other. During my PhD, I examined the SRE for adjectives that have been processed in reference to the self and adjectives that have been processed in reference to other in AD patients and healthy older people (HO). Our results revealed that the SRE observed in HO, with better memory performance and more contextual details for self-associated information in these control participants, was altered in AD patients. When examining brain regions activated during encoding of the adjectives in self reference, both groups of participants (AD and HC) activated the subgenual cortex, a region providing personal value to schematic “crystallized” self-representations, thus suggesting that both groups appraise schematic self representations during self-referential encoding. Nevertheless, we found that decreased memory benefit for self-related information was linked to decreased grey matter volume in ventrolateral prefrontal cortex, a region supporting higher order monitoring processes engaged in various functions including autobiographical memory, emotional self and reasoning. We therefore assumed that impaired memory for self-related information may be related to altered monitoring processes in AD patients.

In a recent study, we investigated post-retrieval monitoring of information that has been associated to the self in AD patients and HO by asking them to provide judgments of confidence following a memory recognition task. Our preliminary findings revealed that AD patients showed overconfidence for self-related information suggesting impaired postretrieval monitoring of self-related information in these patients. Furthermore, this overconfidence for self-related information correlated with anosognosia for behavioral dysfunction in these patients.

Thus, altogether, our studies of self-related processes and their neural correlates in AD patients suggest that the psycho-cognitive properties of the self that promote better memory and accurate monitoring of self-related information in healthy older people are altered in AD patients. This latter alteration may, in turn, be related to anosognosia. Future studies should address how impaired monitoring of self-related information can be tackled within a clinical perspective in AD patients.

"Neurochemical characterization of of behavioral disturbances in dementia"

Période 2013-2014 : Christine Bastin

pour son ensemble de publications relatives au diagnostic de la maladie d'Alzheimer

Présentation de Christine Bastin

par

M. le Dr G. MOONEN, membre titulaire    

Ce prix biennal est destiné à couronner et/ou à subventionner la recherche concernant la maladie d’Alzheimer.  En 2014, les travaux soumis devaient concerne le diagnostic ou le traitement de la maladie d’Alzheimer.

Le jury composé pour moitié de membres de l’Académie royale de Médecine de Belgique et pour moitié de la « Koninklijke Academie voor Geneeskunde van België » avait  à évaluer cinq candidatures.  C’est la candidature de Madame Christine Bastin chercheur qualifié du FRS-FNRS à l’Université de Liège qui a été retenue.

Les maladies neurodégénératives représentent un problème de santé majeur notamment parce que leur incidence augmente avec l’âge.  Les démences en sont l’expression la plus fréquente.  Un syndrome démentiel est présent chez 6 à 7 % de sujets de plus de 65 ans et 80 % d’entre eux sont atteints de la maladie d’Alzheimer qui concerne par ailleurs et à des degrés variables, 45 % des sujets de plus de 85 ans.  En l’état, il n’y a pas de traitement en dehors de traitements purement symptomatiques et d’efficacité limitée.

Les progrès de la science qu’il s’agisse de génétique, de biochimie, de morphologie moléculaire ou de clinique, lentement mais surement changent nos conceptions.  Pour évaluer les nouveaux traitements qui à coup sûr seront découverts, il est capital de disposer d’outils diagnostiques sensibles et spécifiques.  Il est démontré que le processus pathologique débute des années voire des décennies avant le diagnostic clinique, autrement dit que la phase clinique de la maladie ne représente que la partie émergée de l’iceberg.  Il est donc raisonnable de penser que ces nouveaux traitements « disease modifyting » seront d’autant plus efficaces, je pense en fait ne seront efficaces que lorsqu’ils seront introduits précocement, au stade « biologique préclinique » de l’affection.

C’est précisément l’objet de la recherche de Mme Bastin qui porte sur l’identification de marqueurs, on dit maintenant de biomarqueurs, pour le diagnostic précoce, je dirais volontiers pour la détection précoce de la maladie d’Alzheimer.  Le sujet est d’une importance majeure tant sont complexes les relations entre le phénotype clinique, c’est-à-dire les symptômes, et les lésions moléculaires.

Mme Bastin a combiné la neuroimagerie par fMRI, PET scanner au 18-FDG et au 18F-flutemetamol – un marqueur de l’amyloïde beta et la neuropsychologie en particulier la caractérisation et la quantification de la mémoire épisodique automatique et contrôlée.  Cette démarche s’inscrit dans le contexte de la notion récente que les signes et symptômes sont la conséquence de l’altération des réseaux cérébraux et non, ou seulement très tardivement, des agrégats neuronaux, en d’autre terme il s’agit une maladie de l’intégration avant d’être une maladie de l’agrégation.  Les neurologues, historiquement géographes du cerveau « historiquement » obsédés par la localisation lésionnelle, doivent désormais devenir des spécialistes de la connectivité fonctionnelle, c’est-à-dire des obsédés de la pathologie des réseaux.

Mme Bastin est docteur en psychologie, auteur de 34 publications dont 16 en tant que premier auteur et qui ont été citées 454 fois.  Elle a des collaborations internationales dans le domaine de la mémoire épisodique, domaine pour lequel son expertise est bien établie, et elle maîtrise aussi les techniques les plus modernes d’acquisition et de traitement des données en neuroimagerie qu’elle acquiert au Centre de Recherches du Cyclroton de l’ULg.

Au nom du jury, je lui présente nos très vives félicitations.    

ENSEMBLE DE PUBLICATIONS RELATIVES AU DIAGNOSTIC DE LA MALADIE D’ALZHEIMER

par

 Mme le Dr Christine BASTIN (ULg)


Bastin, C. & Van der Linden, M. (2003). The contribution of recollection and familiarity to recognition memory: A study of the effects of test format and aging. Neuropsychology, 17(1), 14-24.

Bastin, C., Van der Linden, M., Charnallet, A., Denby, C., Montaldi, D., Roberts, N., & Mayes, A.R.  (2004). Dissociation between recall and recognition memory performance in an amnesic patient with hippocampal damage following carbon monoxide poisoning. Neurocase, 10(4), 330-344.

Bastin, C., Van der Linden, M., Schnakers, C., Montaldi, D., & Mayes, A.R. (2010). The contribution of familiarity to within- and between-domain associative recognition memory: Use of a modified remember/know procedure. The European Journal of Cognitive Psychology, 22(6), 922-943.

Bastin, C., Kerrouche, N., Lekeu, F., Adam, S., Guillaume, B., Lemaire, C., Aerts, J., d’Ydewalle, G., Collette, F., & Salmon, E. (2010). Controlled Memory Processes in Questionable Alzheimer’s Disease: A Viewpoint from Neuroimaging Research. Journal of Alzheimer’s disease, 20(2), 547-560.

Bastin, C., Feyers, D., Souchay, C., Guillaume, B., Pepin, J.-L., Lemaire, C., Degueldre, C., Collette, F., & Salmon, E. (2011). Frontal and posterior cingulate metabolic impairment in the behavioural variant of frontotemporal dementia with impaired autonoetic consciousness. Human Brain Mapping. DOI: 10.1002/hbm.21282

Bastin, C., Feyers, D., Jedidi, H., Bahri, M.A., Degueldre, C., Lemaire, C., Collette, F. & Salmon, E. (2012). Episodic autobiographical memory in amnestic Mild Cognitive Impairment: What are the neural correlates? Human Brain Mapping. DOI: 10.1002/hbm.22032

Bastin, C.*, Feyers, D.*, Majerus, S., Balteau, E., Degueldre, C., Luxen, A., Maquet, P., Salmon, E., & Collette, F. (2012). The neural substrates of memory suppression: A fMRI exploration of directed forgetting. PLoS ONE, 7(1), e29905. * Contribution équivalente.

Collette, F., Feyers, D., Bastin, C. (2008). La maladie d'Alzheimer. In K. Dujardin, P. Lemaire (Eds). Neuropsychologie du vieillissement normal et pathologique (pp. 105-122). Paris : Masson.

Genon, S., Salmon, E., Collette, F., & Bastin, C. (2011). Recollection and familiarity processes in probable Alzheimer’s disease: An fMRI study. Proceedings de la 5eme « International Conference on Memory », 126.

 

Christine Bastin, Centre de Recherches du Cyclotron, Université de Liège


Exploration des composantes de mémoire épisodique et de leurs modifications dans la maladie d’Alzheimer

Résumé

La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise par un déclin progressif des fonctions cognitives débutant fréquemment par une atteinte de la mémoire, et par des lésions cérébrales de plus en plus étendues. Beaucoup d’intérêt se porte sur les difficultés très précoces des patients, en particulier le Trouble Cognitif Léger de type amnésique (TCL). Dans la mesure où une grande proportion de ces patients évoluent vers une maladie d’Alzheimer, le TCL représenterait la phase prodromale de la maladie d’Alzheimer (1). Dans ces populations, les troubles mnésiques sont généralement le symptôme inaugural. Ils touchent essentiellement la mémoire des événements récents de la vie quotidienne. Ainsi, les patients ne se souviennent plus de l’endroit où ils ont placé des objets, de leurs activités récentes (rendez-vous, coups de téléphone, loisirs…), de ce que d’autres personnes leur ont dit ou de ce qu’eux-mêmes ont dit, ce qui les amène à se répéter, etc. Ces difficultés ont une répercussion tant sur le fonctionnement quotidien que sur la vie sociale et affective des patients. Si elles sont mal comprises par l’entourage et attribuées à un manque de motivation (« il ne fait pas d’effort pour se souvenir »), elles peuvent représenter une source de conflit au sein des familles. La neuropsychologie a cependant montré que ces difficultés résultaient de dysfonctionnements touchant des régions cérébrales spécifiques et n’affectaient pas toutes les formes de mémoire. En effet, le système mnésique préférentiellement affecté dès les premiers stades de la maladie d’Alzheimer concerne les processus d’encodage, stockage et récupération des souvenirs d’événements personnellement vécus dans un contexte particulier (mémoire épisodique). Initialement, les patients conservent l’accès à leurs connaissances générales sur le monde (mémoire sémantique), peuvent exercer leurs habiletés perceptives et motrices (mémoire procédurale), et peuvent maintenir temporairement en mémoire une petite quantité d’informations tant qu’une manipulation de ces informations n’est pas nécessaire (mémoire à court terme) (pour une revue, voir Collette, Feyers & Bastin, 2008).


Adoptant la perspective selon laquelle les patients avec TCL et MA possèdent des capacités préservées à côté des déficits cognitifs, nos travaux menés au Centre de Recherches du Cyclotron de l’Université de Liège, au sein de l’Unité de Neuroimagerie des troubles de la mémoire et revalidation cognitive, visent à décrire les processus impliqués dans la mémoire épisodique, leurs bases cérébrales et comment ils sont modifiés (altérés ou préservés) dans la maladie d’Alzheimer, du stade de TCL jusqu’au stade léger de la maladie d’Alzheimer probable. L’objectif plus général est de caractériser les troubles mnésiques de ces patients et d’identifier les circonstances où la mémoire est moins perturbée dans la maladie d’Alzheimer, ce qui peut servir au développement de programmes de revalidation de la mémoire reposant sur les capacités les mieux préservées.


Fonctionnement de la mémoire épisodique

Une première partie de nos travaux porte sur les différents mécanismes impliqués en mémoire épisodique. En particulier, nous nous intéressons à deux manières différentes de se souvenir d’un événement récemment vécu (2). La première forme de récupération permet un souvenir riche en détails et est basé sur une réactivation consciente de l’épisode tel qu’il a été vécu (par exemple, on se souviendra de détails concernant les conversations, le menu, nos perceptions, nos émotions… à propos d’un souper entre amis). Cette remémoration consciente implique souvent une recherche volontaire, contrôlée, permettant d’accéder à un maximum de détails et elle s’accompagne généralement de l’impression subjective de revivre l’événement (conscience autonoétique). La seconde forme de récupération se caractérise par le sentiment d’avoir déjà rencontré quelque chose, sans pouvoir se rappeler des détails des circonstances de cette précédente rencontre (par exemple, on reconnaît une personne avec la certitude de l’avoir déjà vue quelque part, mais on ne peut se souvenir de qui elle est, ni de où et quand on l’a vue). Cette récupération basée sur un sentiment de familiarité survient sans effort de récupération ; elle est donc plus automatique que la remémoration consciente. Elle s’accompagne d’un sentiment de connaître l’événement reconnu, sans reviviscence (conscience noétique). Nos travaux ont montré que ces deux formes de récupération mnésique étaient utilisées spontanément de manière différentielle selon les caractéristiques de la situation mnésique. Ainsi, dans une étude sur la reconnaissance de visage non familiers, nous avons observé que des personnes jeunes et âgées saines ont tendance à favoriser la remémoration consciente lorsqu’elles doivent décider si un visage donné a déjà été vu ou non. Par contre, elles favorisent une récupération basée sur la familiarité lorsqu’elles doivent choisir parmi deux visages celui qui a été vu précédemment (Bastin & Van der Linden, 2003). Il apparaît également que la capacité à se rappeler du prénom associé à un visage repose fortement sur la remémoration consciente de l’épisode d’apprentissage de cette association. Par contre, la récupération basée sur la familiarité est suffisamment efficace pour identifier si deux visages ont été vus ensemble précédemment (Bastin, C., Van der Linden, M., Schnakers, C., Montaldi, D., & Mayes, A.R., 2010). L’identification des situations recrutant différentiellement la remémoration consciente et les processus de familiarité est particulièrement utile lorsqu’on considère les populations présentant un déclin de la mémoire épisodique. Au cours du vieillissement normal, la capacité à récupérer de manière volontaire les détails de l’épisode d’apprentissage décline, tandis que la récupération basée sur la familiarité reste préservée. Nous avons constaté que ce profil mnésique perturbait la reconnaissance de visages lorsqu’il fallait décider si oui ou non un visage avait été vu ; par contre, à niveau de difficulté égale, les personnes âgées étaient significativement plus performantes pour identifier le visage vu parmi deux propositions en se basant sur un sentiment de familiarité (Bastin & Van der Linden, 2003). La même facilitation des décisions mnésiques sur base des processus de familiarité dans une tâche de reconnaissance à choix forcé a été constatée chez un patient amnésique présentant une perturbation sélective de la remémoration consciente suite à une lésion hippocampique (Bastin, C., Van der Linden, M., Charnallet, A., Denby, C., Montaldi, D., Roberts, N., & Mayes, A.R., 2004). Au niveau cérébral, nous avons montré que les processus de mémoire contrôlés, impliquant un encodage intentionnel élaboré et une récupération basée sur la mémoration consciente, font intervenir plusieurs régions : l’hippocampe et le cortex entorhinal, le cortex préfrontal médian antérieur, le cortex pariétal inférieur, le cortex cingulaire postérieur et le précunéus. En revanche, les processus de mémoire plus automatiques, résultant d’un encodage non volontaire et impliquant une récupération basée sur la familiarité, recrutent d’autres régions cérébrales : le thalamus dorsomédian, le sillon intrapariétal et le cortex cingulaire antérieur (Bastin, C., Feyers, D., Majerus, S., Balteau, E., Degueldre, C., Luxen, A., Maquet, P., Salmon, E., & Collette, F., 2012). D’autres études ont également souligné l’importance du cortex périrhinal dans les processus de familiarité (3). Parmi ces structures, l’hippocampe et les cortex parahippocampiques sont considérés comme des régions indispensables au fonctionnement de la mémoire épisodique car une lésion à ce niveau entraîne un syndrome amnésique (4). Notons que, dans la maladie d’Alzheimer, la pathologie cérébrale débute dans l’hippocampe et le cortex entorhinal (5).

 

Fonctionnement et bases cérébrales de la mémoire épisodique dans la maladie d’Alzheimer

S’appuyant sur ces résultats montrant que la mémoire épisodique repose sur des processus contrôlés de remémoration consciente et sur des processus plus automatiques de familiarité, processus dissociables tant dans les performances qu’au niveau cérébral, la deuxième partie de nos travaux a examiné si les déficits mnésiques dans la maladie d’Alzheimer touchaient tous les processus ou étaient sélectifs. Ces travaux ont porté sur les stades les plus précoces de la maladie, le Trouble Cognitif Léger (TCL), considérant l’avantage d’une revalidation cognitive basée sur les capacités préservées aussi précoce que possible (6). Ces études ont par ailleurs tiré parti d’informations concernant les modifications métaboliques cérébrales présentes chez les patients. Nous avons adopté la démarche des corrélations cognitivo-métaboliques, qui a permis au cours des vingt dernières années de relier les variations au sein des performances cognitives aux variations de métabolisme régional au repos à travers les patients (pour une revue, voir (7)). La corrélation entre les scores à une tâche donnée et l’activité d’une région spécifique suggère que cette région intervient dans un processus cognitif dont le bon fonctionnement permet une bonne performance à la tâche.

Dans une étude contrastant la contribution des processus de mémoire contrôlés et automatiques au sein d’une tâche de mémoire épisodique verbale, nous avons constaté que les patients avec TCL présentaient un déficit des processus de mémoire contrôlés, tandis que les processus de mémoire automatiques étaient intactes (Bastin, C., Kerrouche, N., Lekeu, F., Adam, S., Guillaume, B., Lemaire, C., Aerts, J., d’Ydewalle, G., Collette, F., & Salmon, E., 2010). Ces patients ont été suivis et évalués au moyen d’un bilan neuropsychologique jusqu’à  3 ans après leur inclusion dans l’étude, de sorte qu’il a été possible de comparer les performances des patients qui avaient développé une maladie d’Alzheimer probable au cours du suivi (TCL-MA) et de ceux qui recevaient toujours un diagnostic de TCL 3 ans plus tard (TCL stables). Bien que les deux groupes présentaient le même profil de déficit des processus contrôlés et de préservation des processus automatiques, leurs performances de mémoire contrôlée corrélaient avec des régions différentes. En effet, chez les patients TCL stables, les scores de mémoire contrôlée étaient positivement associés au métabolisme de la structure hippocampique antérieure. En revanche, chez les patients TCL-MA, la corrélation concernait le cortex préfrontal dorsomédian et le cortex cingulaire postérieur. Ces résultats peuvent être interprétés en considérant que les patients TCL stables sont à un stade très débutant où les performances de mémoire épisodique impliquant des processus contrôlés dépendent du fonctionnement plus ou moins efficace de la structure hippocampique. Les patients TCL-MA seraient à un stade plus avancé, qui s’avère être une MA très débutante, et leur structure hippocampique serait déjà trop atteinte pour moduler la mémoire épisodique. Les processus mnésiques contrôlés seraient donc associés au fonctionnement d’autres régions qui sont impliquées dans des processus de contrôle et vérification du contenu de la récupération (cortex préfrontal dorsomédian) et des processus de réactivation du contexte d’apprentissage (cingulaire postérieur). Ces données suggèrent qu’au-delà des changements initiaux touchant la structure hippocampique (5), les capacités de mémoire épisodique des patients avec TCL et MA dépendent également d’autres régions cérébrales.


Le lien entre le fonctionnement d’autres régions que la structure hippocampique et les capacités de mémoire épisodique des patients avec TCL a également été mis en évidence dans une étude portant sur la capacité à se souvenir de beaucoup de détails épisodiques (détails sur le lieu, le moment, sur les personnes impliquées, les caractéristiques perceptives, les émotions et les pensées) concernant des événements personnellement vécus soit récemment, soit dans un passé plus lointain (entre l’âge de 18 et 30 ans) (Bastin, C., Feyers, D., Jedidi, H., Bahri, M.A., Degueldre, C., Lemaire, C., Collette, F. & Salmon, E., 2012). Le degré de richesse épisodique des souvenirs rapportés par des patients avec TCL était associé à l’activité métabolique des régions occipitales, pariétales supérieures, temporo-pariétales et temporales latérales. Ces régions appartiennent à un réseau impliqué dans la reconstruction des souvenirs autobiographiques (8). Plus précisément, les résultats suggèrent que la capacité à accéder à beaucoup de détails concernant des événements personnellement vécus sera d’autant plus altérée que sont affectées les régions permettant de visualiser les détails perceptifs et sensoriels des souvenirs (régions occipitales et pariétales), de se placer dans un mode attentionnel favorisant l’accès à des détails épisodiques personnels (régions temporo-pariétales) et de mettre en place des indices de récupération permettant de sélectionner parmi les événements généraux de notre vie le souvenir d’un événement particulier suffisamment spécifique (régions temporales latérales).


L’importance des régions frontales et pariétales dans le bon fonctionnement de la mémoire épisodique est encore renforcée par la constatation que certains patients avec une variante frontale de la démence fronto-temporale peuvent présenter un déficit sélectif de remémoration consciente alors qu’ils restent capables de reconnaître des informations étudiées sur base des processus de familiarité (Bastin, C., Feyers, D., Souchay, C., Guillaume, B., Pepin, J.-L., Lemaire, C., Degueldre, C., Collette, F., & Salmon, E., 2011). Ce déficit sélectif a été associé à un hypométabolisme frontal médian et latéral, ainsi que pariétal et cingulaire postérieur.


Enfin, nos travaux récents, non encore publiés, précisent encore davantage les mécanismes sous-tendant l’altération de la remémoration consciente dans la maladie d’Alzheimer probable à un stade léger. En particulier, dans une étude en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle présentée dans une conférence internationale (Genon, S., Salmon, E., Collette, F., & Bastin, C., 2011, manuscript soumis pour publication), nous avons confirmé que la remémoration consciente était davantage altérée que la récupération basée sur la familiarité chez les patients avec MA probable, voire qu’elle était totalement absente chez environ 38% des patients. L’analyse des activations cérébrales correspondant à ces processus a montré que les processus de familiarité recrutaient le sillon intrapariétal chez les patients comme chez des volontaires sains appariés. Le rôle de cette région reste mal connu, mais est actuellement interprété comme fournissant des processus attentionnels supportant les processus de familiarité. De manière intéressante, lorsque les patients faisaient preuve de remémoration consciente efficace (bien que moins souvent que les volontaires sains), ce processus faisait intervenir le cortex cingulaire postérieur comme chez les volontaires sains. Néanmoins, cette région était fonctionnellement connectée à l’activité d’autres régions uniquement chez les volontaires. Cela suggère que, même lorsque les patients récupèrent l’épisode d’apprentissage d’un événement, ce souvenir est qualitativement appauvri par rapport à celui qu’éprouveraient les volontaires sains. Plus précisément, le manque de connexion entre le cingulaire postérieur d’une part et l’hippocampe, le cortex préfrontal dorsolatéral et le cortex pariétal inférieur d’autre part priverait la remémoration consciente des patients de la récupération de détails associés, de processus de vérification et de sa qualité subjective (consciente autonoétique) qui en font normalement toute sa richesse.


En bref, nos travaux ont permis de montrer que loin d’être un manque de motivation de la part des patients, les difficultés mnésiques des patients avec une maladie d’Alzheimer, même aux stades les plus précoces, résultent de la combinaison de dysfonctionnements cérébraux, qui perturbent une série de processus cognitifs qui contribuent habituellement à la richesse des souvenirs épisodiques. Certains processus sont directement liés à la formation et à la récupération des traces mnésiques, et dépendent de la structure hippocampique. D’autres processus concernent des fonctions cognitives non mnésiques (attention, fonctions exécutives, imagerie mentale) qui permettent de mettre en place une recherche stratégique efficace en mémoire, de revivre mentalement les sensations et perceptions des événements passés et de vérifier que les souvenirs récupérés sont fidèles. Ce sont donc principalement les processus de mémoire contrôlé qui sont perturbés initialement dans la maladie d’Alzheimer. Il est important aussi de faire savoir aux familles de patients comme aux patients eux-mêmes que la mémoire n’est pas perdue de manière générale car les patients peuvent toujours accéder aux souvenirs via les processus de mémoire automatiques. Nos travaux futurs tenteront de déterminer quelles situations mnésiques permettent d’exploiter au mieux ces capacités mnésiques résiduelles.

  1.  M. S. Albert et al., The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association 7, 270 (May, 2011).
  2.  E. Tulving, Memory and consciousness. Canadian Psychology 26, 1 (1985).
  3.  D. Montaldi, A. R. Mayes, The role of recollection and familiarity in the functional differentiation of the medial temporal lobes. Hippocampus 20, 1291 (Nov, 2010).
  4.  L. R. Squire, C. E. L. Stark, R. E. Clark, The medial temporal lobe. Annual Review of Neuroscience 27, 279 (2004).
  5.  H. Braak, E. Braak, Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathologica 82, 239 (1991).
  6.  L. Jean, M.-E. Bergeron, S. Thivierge, M. Simard, Cognitive intervention programs for individuals with Mild Cognitive Impairment: Systematic review of the literature. American Journal of Geriatric Psychiatry 18, 281 (2010).
  7.  E. Salmon, F. Lekeu, C. Bastin, G. Garraux, F. Collette, Functional imaging of cognition in Alzheimer's disease using positron emission tomography. Neuropsychologia 46, 1613 (2008).
  8.  R. Cabeza, P. St Jacques, Functional neuroimaging of autobiographical memory. Trends in Cognitive Sciences 11, 219 (2007).