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Année 2021 : (Sciences chirurgicales, sciences dentaires, obstétriques et imagerie médicale) Xin Kang

Perinatal Virtual Autopsy

Instauré en 1996, le Prix Lucien Deloyers récompense le meilleur travail de recherche portant sur un sujet chirurgical, obstétrical, d’imagerie médicale et de dentisterie. Ce sujet doit être basé sur la méthode expérimentale bernardienne, méthode développée par Claude Bernard fondateur de la médecine expérimentale. La vie de Claude Bernard  faite de nombreuses désillusions lui a néanmoins permis de se remettre en question et de considérer l’échec avec un éclairage positif. Un visionnaire qui sera in fine couronné par de nombreux prix des académies de l’époque.

S’il avait été membre du jury du Prix Lucien Deloyers il aurait certainement reconnu dans les travaux présentés par les candidats de nos Universités les principes de rigueur de pensées qu’il avait prônés. Tout particulièrement dans les travaux du Dr

Xin Kang qui partage avec ce grand physiologiste la précision, le courage de l’innovation et l’intérêt pour une société meilleure.
Xin Kang est gynécologue, diplômée de l’Université Libre de Bruxelles, elle est cheffe de clinique adjoint à l’Hôpital Brugmann et s’intéresse essentiellement à l’obstétrique et à la médecine fœtale. Cette spécialisation médicale est particulière car elle touche à des moments très sensibles de la vie des hommes et des femmes. Comment accepter l’inacceptable ? La maladie in utéro, la mort in utero.

Croire que l’autopsie n’est plus nécessaire parce que nous, cliniciens,  savons de quoi est décédé le patient est une idée fausse trop souvent entendue. « C'est ce que nous pensons déjà connaître qui nous empêche souvent d'apprendre. » précise Claude Bernard dans son introduction pour la méthode scientifique.

Les autopsies classiques, bien que nécessaires pour expliquer les décès périnataux sont difficilement supportables pour les parents en deuil. Les travaux du Dr Xin Kang portent sur le développement de techniques d’autopsies fœtales virtuelles. En combinant différentes modalités d’imagerie dont certaines avec une résolution très élevée, le Dr Xin Kang valide dans ses travaux une méthode d’autopsie virtuelle. Ces autopsies, à corps fermé, s’accompagnent d’un très large consentement des parents. Les performances diagnostiques ont été validées et comparées, y compris pour des fœtus de moins de 20 semaines et pour les anomalies cardiaques. Les facteurs impactant les performances diagnostiques ont également été analysés. Ces travaux ont fait l’objet d’une thèse défendue avec succès en 2019 par le Dr Xin Kang.

Docteur Xin Kang, au nom de l’Académie Royale de Médecine de Belgique, je suis très heureuse de vous remettre ce prix Lucien Deloyers.

 

 
 

 

Le décès fœtal suite à une fausse-couche, mort fœtale in utéro ou une interruption médicale de grossesse est un évènement traumatisant pour toute famille. Malgré les progrès récents des techniques de diagnostic anténatal, l’autopsie fœtale invasive reste primordiale pour confirmer le diagnostic final ou obtenir des informations supplémentaires pouvant modifier les risques de récurrence pour les grossesses suivantes jusque dans 40% des cas.  Cependant, l’examen foetopathologique nécessite de l’expertise. Il est chronophage et présente une sensibilité à l’autolyse causant des examens suboptimaux notamment du cerveau. De plus, moins de 50 à 60% des parents donnent leur accord pour une autopsie en raison de la défiguration corporelle que le geste entraîne. C’est pourquoi, il y a eu un intérêt croissant pour les technologies non-invasives par imagerie post-mortem qui sont acceptées par presque 100% des parents.

L’IRM 1.5-T était la technique la plus étudiée dans la littérature offrant une précision diagnostique de 77-94% avec une limitation réelle pour l’examen du cœur et les fœtus <20 semaines d’aménorrhée (SA). En comparant l’IRM 1.5-T à l’IRM 3.0-T, aussi disponible en clinique, nous avons démontré que l’IRM 3-T offrait une meilleure qualité d’images, plus d’examens concluants pour les fœtus < 20 SA et une meilleure précision diagnostique pour le cœur. Les 2 IRM permettaient d'obtenir un diagnostic pour le cerveau même dans certains cas de neuropathologie non concluante à cause de la macération. De plus, une période d’apprentissage permettait d’obtenir une performance diagnostique équivalente à celui d’un expert. Afin de faciliter l’accès et de réduire les coûts, nous avons étudié l’utilisation l’échographie bidimensionnelle avec des sondes à hautes fréquences en post-mortem. Celle-ci a une précision diagnostique globale de 78% mais avec plus d’examens non concluants comparée à l’IRM post-mortem. Cependant, si les deux techniques obtenaient des examens concluants, nous avons démontré une sensibilité et une spécificité comparables. Nous avons aussi démontré que le taux d’examens non concluants de l’échographie augmentait d’une part avec le délai entre le foeticide et l’accouchement pour le cerveau. D’’autre part, pour l’examen cardiaque, le foeticide par injection intracardiaque et un âge gestationnel avancé étaient des facteurs favorisant de résultats non diagnostiques. Enfin, l’examen des fœtus < 20 SA restant difficile, nous avons exploré la faisabilité du micro-CT pour l’imagerie du corps entier chez les fœtus à un âge gestationnel précoce. Cette technologie, initialement utilisée en industrie, nous a permis d’obtenir une concordance de proche de 100% avec l’autopsie pour des fœtus âgés de 11 à 21 SA et des images d’un embryon de qualité comparable à des coupes histologiques à faible grossissement. Enfin, une preuve histologique par biopsie étant préférable dans certains cas, nous avons montré que l’acceptabilité théorique d'une méthode « mini-invasive » combinant une imagerie post-mortem et des biopsies parmi des parents subissant une perte fœtale était augmentée de 20% par rapport à leur consentement initial pour l’autopsie invasive.

En conclusion, nos recherches ont décrit la performance diagnostique de différentes technologies d’imagerie post-mortem accessibles en clinique, en suggérant les meilleures indications cliniques pour chaque méthode. Des recherches ultérieures sont nécessaires pour investiguer la meilleure approche diagnostique possible en utilisant toutes les technologies post-mortem accessibles afin d’obtenir un rendement diagnostique maximal, pour un meilleur conseil de récurrence aux parents endeuillés.

Année : 2020 (Sciences médicales cliniques et anatomie pathologique) Riëm El Tahry

Présentation de la lauréate du prix quinquennal de l’ARMB

Madame Riëm El Tahry
11 septembre 2021


L’Académie Royale de Médecine est une organisation où se côtoient tradition et
innovation et créativité. En effet, les prix des concours ordinaires du style « on demande
de nouvelles recherches sur un sujet choisi en fonction des candidats, sinon des lauréats
potentiels », sont devenus des prix quinquennaux (innovation), quinquennaux mais
attribués annuellement (tradition), en fait attribués chaque année dans des domaines
différents correspondants aux thématiques de chaque section. Comme il y a six sections,
tous les 5 ans, deux prix quinquennaux sont attribués (créativité) probablement parce
qu’hexannuel n’existe pas dans le dictionnaire d’une autre académie, l’Académie
Française.
Donc tradition, innovation et créativité.
Le règlement de ces prix dispose notamment que le lauréat doit être âgé de moins de
40 ans (vous ne saurez rien de plus sur l’âge de la lauréate, courtoisie oblige), que ce
lauréat doit soit être belge soit avoir accompli ses travaux dans les laboratoires et/ou
services hospitaliers universitaire de la communauté française et que le jury comporte
trois membres. Preuve supplémentaire de créativité, le jury comportait quatre membres
cette année.

En 2020, le prix est géré par la deuxième section et donc concerne les sciences médicales
cliniques et l’anatomie pathologique.
Le jury que j’avais l’honneur de présider comprenait aussi le professeur Pierre Maquet
de l’ULiège et le professeur Michaël Bruneau de l’ULB le professeur Patrick Chauvel,
épileptologue de grand renom, actuellement professeur à Pittsburgh après l’avoir été à
Paris, puis Rennes puis Marseille, puis Cleveland.

Une seule candidate, madame El Tahry a postulé, ce que l’on doit regretter mais
qu’importe puisqu’elle est de grand talent. Elle a été diplômée médecin de la VUB en
2006, PhD à l’université de Gand en 2011 où elle a travaillé sous la direction de Paul
Boon et neurologue en 2013 toujours à Gand. Elle est maintenant Cheffe de clinique
adjointe aux cliniques universitaires Saint Luc et professeur assistante à l’UCLouvain.
Pendant 6 mois en 2015 elle a été research fellow à l’Epilepsy Center de la Cleveland
Clinic Foundation dans l’Ohio où était aussi à l’époque le professeur Chauvel membre du
jury.
Madame El Tahry est coauteure d’une trentaine de publications dont 10 fois première
auteure.
Le corollaire du progrès est la surspécialisation et madame El Tahry est en fait
neurologue-épileptologue. Elle fera mieux que moi la synthèse des travaux qu’elle a
soumis à l’appréciation du jury qui fut unanime.
L’épilepsie est une affection complexe tant est diverse et parfois surprenante la
sémiologie des crises et complexe la nosologie des syndromes et maladies épileptiques.
Certes la pharmacologie a fait des progrès substantiels mais si l’on a gagné en termes
d’effets secondaires, on a peu gagné en terme d’efficacité : à peu près 1/3 des patients
épileptiques sont dits réfractaires, en fait pharmacorésistants c’est-à-dire continuent à
présenter des crises en dépit d’un traitement médical, pharmacologique, bien conduit.
Seuls une minorité de ces patients réfractaires est accessible à la chirurgie de résection
du foyer épileptique avec des succès variables selon la localisation, excellents dans
l’épilepsie temporale mésiale, beaucoup moins bons dans les autres localisations. A ces
patients pharmacorésistants et non accessibles à la chirurgie de résection ou qui sont
des échecs de cette chirurgie, on peut proposer diverses techniques de stimulations, la
plus utilisée étant la stimulation du nerf vague gauche. Dans cette ville où nous sommes,
il est utile de rappeler que c’est Bremer qui le premier a montré expérimentalement que
la stimulation du nerf vague pouvait interrompre une crise d ‘épilepsie. Il faut toujours
rendre hommage aux pionniers.

C’est à la prise en charge et, raison de l’avis unanime du jury, à l’amélioration de la prise
en charge de ces patients souvent jeunes qu’est consacré le travail clinique et la
recherche de madame El Tarhy. Je la félicite et l’invite à prendre la parole.

La prise en charge de l’épilepsie réfractaire


L’épilepsie est une des maladies neurologiques les plus fréquentes, avec environ 70.000 personnes atteintes en Belgique.  Pour un tiers de ces patients, l’épilepsie résiste aux médicaments anti épileptiques1. Cet échec de traitement médicamenteux impose dès lors d’offrir d’autres prises en charge, comme la chirurgie résective ou la neurostimulation. Pour ce faire, un bilan pré-chirurgical est, nécessaire, avec la réalisation d’un enregistrement EEG-vidéo de longue durée, une IRM cérébrale 3 T, un PET scan FDG et un examen neuropsychologique. Dans 20% des cas néanmoins, l’IRM cérébrale ne détecte aucune anomalie cérébrale liée à l’épilepsie. L’EEG ayant une faible résolution spatiale, ne permets pas non plus de localiser l’origine des crises avec certitude.  En l’absence de lésion détectée, les chances d’une chirurgie curative sont nettement plus faibles2.  Dès lors, notre premier axe de recherche vise à caractériser des solutions performantes pour analyser les EEG et IRM avec des techniques d’intelligence artificielle afin d’améliorer la localisation de la zone épileptogène. Il s’agit entre autres de l’imagerie de Source Electrique (ESI), qui permet d’étudier de façon automatisée la localisation interictale des anomalies épileptiformes et d’étudier la connectivité fonctionnelle cérébrale en début de crise. En caractérisant morphologiquement chacune des crises électriques enregistrées à l’EEG, cet outil permet de localiser sur l’IRM recueillie, la source épileptique la plus probable pour chaque type de crise du patient étudié, et ce malgré l’absence de lésion apparente. Cet outil ESI a permis d’identifier correctement le foyer épileptique chez 67% des patients atteints d’épilepsie extra temporale, alors que des méthodes classiques telles que l’IRM ou le PET-scan n’atteignent que 50% de précision 3,4.  De plus, une étude corrélant les données de l’EEG invasif et les résultats de l’analyse ESI de l’EEG de scalp enregistré de façon concomitante a pu démontrer que l’ESI permet dans 53 % de localiser correctement une zone irritative incluant l’insula5. Au terme du bilan pré-chirurgical, le patient peut être considéré non éligible pour une chirurgie résective, pour cause de foyer épileptogène non localisable, multifocal ou suite à une épilepsie généralisée. Dans ce cas de figure, la stimulation du nerf vague (VNS) peut être proposée. À la manière d’un pacemaker électrique, la VNS consiste à stimuler électriquement et de manière intermittente le nerf vague au niveau de sa portion cervicale. Son efficacité a été prouvée chez plus de 30 à 40 % des patients, avec une réduction de plus de 50% de la fréquence des crises chez ces patients épileptiques sévères6.  À l’heure actuelle, malgré une efficacité reconnue et trois décennies d’utilisation clinique, ses mécanismes d’action demeurent toujours en cours d’élucidation. Un deuxième axe de recherche porte sur la recherche de marqueurs prédicteurs de l’efficacité de la VNS chez l’homme. Ce projet se décline en trois parties : un premier volet vise à explorer une technique innovante et non-invasive, l’enregistrement des potentiels laryngés évoqués par la VNS, afin de mieux pouvoir guider la titration de la stimulation. Un deuxième volet consiste à identifier des marqueurs de connectivité cérébrale de l’EEG pour mieux comprendre le mécanisme d’action de la VNS. Enfin, le troisième aspect est l’étude de stimulation transcutanée du nerf vague comme éventuel outil de prédiction d’efficacité de  la VNS classique7. En plus de cette recherche clinique, nous menons également des travaux fondamentaux chez le rongeur afin de caractériser l’activité spontanée du nerf vague ( neurogramme du nerf vague) comme outil pour détecter les crises d’épilepsie et développer des méthodes de stimulation à boucle fermée8.

Références :


1. Kwan P, Schachter SC, Brodie MJ. N Engl J Med. 2011; 365(10):919–26.

2. Téllez-Zenteno JF, Hernández Ronquillo L, Moien-Afshari F, et al. Epilepsy Res. 2010; 89(2–3):310–8.

3. Vespa S,Baroumand AG, Ferrao Santos S, et al. Seizure 2020;.

4. Baroumand AG, van Mierlo P, Strobbe G, etal. Clin Neurophysiol. 2018; 129(11):2403–10.

5. Evelina Iachim, Simone Vespa, Amir G. Baroumand, et al. Clin Neurophysiol. 2021; accepted.

6. Boon P, Vonck K, de Reuck J, et al. Seizure. 2002; 11 Suppl A:448–55.

7. Manon Dumoulin, Giulia Liberati, André Mouraux, et al. PLoS One. 2021; Accepted.

8. Stumpp L, Smets H, Vespa S, et al. Int J Neural Syst. 2021; :2150024.

 

 

Période 2019 (sciences biomédicales) : Pierre Close

Présentatin de Pierre close par Agnès Noël

Le jury du Prix Quinquennal 2020 est composé du Professeur JM Foidart (Secrétaire perpétuel de l’ARMB), du Professeur Marc Parmentier (ULB) et du Professeur Agnès Noel (ULiège) qui assure la présidence du jury.

Le Prix quinquennal est un prix d’un montant de 5.000 € attribué à un chercheur âgé au maximum de 40 ans qui n’est pas membre honoraire ou titulaire de l’Académie. Il ne peut avoir été récompensé d’un autre prix de même valeur ou de valeur supérieure. Son travail est accompli dans un laboratoire et/ou service hospitalier universitaire de la Communauté française.

Quatre candidat-e-s ont déposé leur candidature. La qualité de tous les travaux soumis a été soulignée par les membres du jury. C’est à l’unanimité que le jury a décidé d’octroyer le Prix Quinquennal au Dr Pierre Close.

Pierre Close, âgé de 40 ans, est diplômé d’une maitrise en Sciences pharmaceutiques de l’Université de liège en 2003. Il a rapidement finalisé son Doctorat en Sciences Biomédicales et Pharmaceutiques à L’ULiège en 2006. Il a réalisé un post-doctorat à Londres au « London Research Institut » (maintenant le « Francis Crick Institut »), de 2006 à 2009 avec un mandat prestigieux « Embo fellowship ». De retour en Belgique, à l’ULiège en 2009, il est devenu chercheur indépendant dirigeant le «  Laboratory of Cancer Signaling ». Il a obtenu un mandat de chercheur Qualifié du FNRS en 2012 et est investigateur WelBio depuis 2017.

Le travail de Pierre Close porte sur la régulation de la traduction des ARNm et plus particulièrement sur les modifications des ARN de transfert et comment celles-ci affectent la synthèse de protéines impliquées dans la transformation maligne. Pendant longtemps la régulation de la traduction des ARNm a été occultée. Cependant, il apparaît maintenant très clairement qu’elle est un mécanisme d’adaptation des cellules cancéreuses au cours du développement tumoral et en réponse au stress induit par le traitement. L’équipe de Pierre Close a démontré que la première base de l’anticodon des ARN de transfert (la base flottante ou base 34) fait l’objet de modifications post-transcriptionnelles qui assure une optimisation et une reprogrammation de la traduction protéique dans les cellules cancéreuses associant un protéome spécifique aux cellules cancéreuses. L’équipe a décrypté les mécanismes moléculaires et les enzymes impliquées dans ces modifications.
Il s’agit d’un travail innovant et le candidat est un des principaux investigateurs de ce domaine dans le monde. Sa contribution a un impact significatif dans ce nouveau domaine de recherche. La valeur et l’originalité de son travail sont également attestées par les publications dans des journaux prestigieux (tels que Nature et Journal of Experimental Medecine), ainsi que par leur niveau de citations.

 

 

IMPORTANCE DES MODIFICATIONS DES ARNS DE TRANSFERT DANS LES CANCERS
Pierre CLOSE, ULIEGE.

Le séquençage de tumeurs humaines a permis l’identification des gènes responsables de la carcinogenèse, qui confèrent un avantage sélectif aux cellules cancéreuses. L’hétérogénéité dans les altérations génétiques des tumeurs est contrastée par une apparente convergence dans l’évolution des cancers. Il apparaît qu’un nombre limité de stratégies moléculaires sont mises en place par les cellules cancéreuses pour résister à leur environnement hostile ou au stress thérapeutique. La régulation de la traduction des ARN messagers (mARNs) apparaît également comme un mécanisme central dans l’adaptation des cellules cancéreuses au cours du développement tumoral et en réponse aux traitements. Dans ce travail, nous avons découvert que la modification des ARN de transfert (tARN), impliqués dans la traduction protéique, représente un nouveau mécanisme essentiel au développement tumoral et à la résistance aux thérapies en régulant la synthèse protéique (1–4). Nous avons pu définir une famille d’enzymes, dont la fonction est de modifier la base uridine flottante de certains tARNs, comme nouvelles cibles thérapeutiques dans les cancers, en particulier pour limiter l’apparition de résistance aux thérapies ciblées. En effet, l’inhibition de ces enzymes permet de re-sensibiliser les cellules de mélanome devenues résistantes aux thérapies ciblées (3).


Au niveau moléculaire, nos résultats montrent que la modification de la base uridine flottante des tARNs permet d’optimaliser la fidélité et l’efficacité de la traduction au niveau certains transcrits présentant un usage de codon biaisé envers les codons AAA, CAA et GAA, dont par exemple HIF1-alpha (3). Dès lors l’activation de ces enzymes catalysant ces modifications par les voies oncogéniques PI3K/mTOR permet d’induire une reprogrammation de la traduction protéique essentielle au développement tumoral, à la formation de métastases et à la résistance thérapeutique (1–3). Ces résultats suggèrent que la régulation que cette modification pourrait apparaître essentielle pour l’expression et la maintenance de protéomes importants dans les cancers, alors que ceux-ci sont peu exprimés ou non-essentiels dans les contextes physiologiques normaux (4). Enfin, nos travaux indiquent que l’étude de la régulation des tARNs dans les cancers est essentielle dans le but de mettre en lumière de nouvelles stratégies thérapeutiques et de nouveaux traitements pour les patients cancéreux.

 

Références :

  1. A. Ladang*, F. Rapino*, L. C. Heukamp, L. Tharun, K. Shostak, D. Hermand, S. Delaunay, I. Klevernic, Z. Jiang, N. Jacques, D. Jamart, V. Migeot, A. Florin, S. Go ktuna, B. Malgrange, O. J. Sansom, L. Nguyen, R. Bu ttner, P. Close*, A. Chariot*, Elp3 drives Wnt-dependent tumor initiation and regeneration in the intestine. J. Exp. Med. 212, 2057–75 (2015).
  2. S. Delaunay, F. Rapino, L. Tharun, Z. Zhou, L. Heukamp, M. Termathe, K. Shostak, I. Klevernic, A. Florin, H. Desmecht, C. J. Desmet, L. Nguyen, S. A. Leidel, A. E. Willis, R. Büttner, A. Chariot, P. Close, Elp3 links tRNA modification to IRES-dependent translation of LEF1 to sustain metastasis in breast cancer. J. Exp. Med. 213, 2503–2523 (2016).
  3. F. Rapino, S. Delaunay, F. Rambow, Z. Zhou, L. Tharun, P. De Tullio, O. Sin, K. Shostak, S. Schmitz, J. Piepers, B. Ghesquière, L. Karim, B. Charloteaux, D. Jamart, A. Florin, C. Lambert, A. Rorive, G. Jerusalem, E. Leucci, M. Dewaele, M. Vooijs, S. A. Leidel, M. Georges, M. Voz, B. Peers, R. Büttner, J.-C. Marine, A. Chariot, P. Close, Codon-specific translation reprogramming promotes resistance to targeted therapy. Nature. 558, 605–609 (2018).
  4. F. Rapino, S. Delaunay, Z. Zhou, A. Chariot, P. Close, tRNA Modification: Is Cancer Having a Wobble? Trends in Cancer. 3, 249–252 (2017).