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Année : 2020 (Sciences médicales cliniques et anatomie pathologique) Riëm El Tahry

La prise en charge de l’épilepsie réfractaire


L’épilepsie est une des maladies neurologiques les plus fréquentes, avec environ 70.000 personnes atteintes en Belgique.  Pour un tiers de ces patients, l’épilepsie résiste aux médicaments anti épileptiques1. Cet échec de traitement médicamenteux impose dès lors d’offrir d’autres prises en charge, comme la chirurgie résective ou la neurostimulation. Pour ce faire, un bilan pré-chirurgical est, nécessaire, avec la réalisation d’un enregistrement EEG-vidéo de longue durée, une IRM cérébrale 3 T, un PET scan FDG et un examen neuropsychologique. Dans 20% des cas néanmoins, l’IRM cérébrale ne détecte aucune anomalie cérébrale liée à l’épilepsie. L’EEG ayant une faible résolution spatiale, ne permets pas non plus de localiser l’origine des crises avec certitude.  En l’absence de lésion détectée, les chances d’une chirurgie curative sont nettement plus faibles2.  Dès lors, notre premier axe de recherche vise à caractériser des solutions performantes pour analyser les EEG et IRM avec des techniques d’intelligence artificielle afin d’améliorer la localisation de la zone épileptogène. Il s’agit entre autres de l’imagerie de Source Electrique (ESI), qui permet d’étudier de façon automatisée la localisation interictale des anomalies épileptiformes et d’étudier la connectivité fonctionnelle cérébrale en début de crise. En caractérisant morphologiquement chacune des crises électriques enregistrées à l’EEG, cet outil permet de localiser sur l’IRM recueillie, la source épileptique la plus probable pour chaque type de crise du patient étudié, et ce malgré l’absence de lésion apparente. Cet outil ESI a permis d’identifier correctement le foyer épileptique chez 67% des patients atteints d’épilepsie extra temporale, alors que des méthodes classiques telles que l’IRM ou le PET-scan n’atteignent que 50% de précision 3,4.  De plus, une étude corrélant les données de l’EEG invasif et les résultats de l’analyse ESI de l’EEG de scalp enregistré de façon concomitante a pu démontrer que l’ESI permet dans 53 % de localiser correctement une zone irritative incluant l’insula5. Au terme du bilan pré-chirurgical, le patient peut être considéré non éligible pour une chirurgie résective, pour cause de foyer épileptogène non localisable, multifocal ou suite à une épilepsie généralisée. Dans ce cas de figure, la stimulation du nerf vague (VNS) peut être proposée. À la manière d’un pacemaker électrique, la VNS consiste à stimuler électriquement et de manière intermittente le nerf vague au niveau de sa portion cervicale. Son efficacité a été prouvée chez plus de 30 à 40 % des patients, avec une réduction de plus de 50% de la fréquence des crises chez ces patients épileptiques sévères6.  À l’heure actuelle, malgré une efficacité reconnue et trois décennies d’utilisation clinique, ses mécanismes d’action demeurent toujours en cours d’élucidation. Un deuxième axe de recherche porte sur la recherche de marqueurs prédicteurs de l’efficacité de la VNS chez l’homme. Ce projet se décline en trois parties : un premier volet vise à explorer une technique innovante et non-invasive, l’enregistrement des potentiels laryngés évoqués par la VNS, afin de mieux pouvoir guider la titration de la stimulation. Un deuxième volet consiste à identifier des marqueurs de connectivité cérébrale de l’EEG pour mieux comprendre le mécanisme d’action de la VNS. Enfin, le troisième aspect est l’étude de stimulation transcutanée du nerf vague comme éventuel outil de prédiction d’efficacité de  la VNS classique7. En plus de cette recherche clinique, nous menons également des travaux fondamentaux chez le rongeur afin de caractériser l’activité spontanée du nerf vague ( neurogramme du nerf vague) comme outil pour détecter les crises d’épilepsie et développer des méthodes de stimulation à boucle fermée8.

Références :


1. Kwan P, Schachter SC, Brodie MJ. N Engl J Med. 2011; 365(10):919–26.

2. Téllez-Zenteno JF, Hernández Ronquillo L, Moien-Afshari F, et al. Epilepsy Res. 2010; 89(2–3):310–8.

3. Vespa S,Baroumand AG, Ferrao Santos S, et al. Seizure 2020;.

4. Baroumand AG, van Mierlo P, Strobbe G, etal. Clin Neurophysiol. 2018; 129(11):2403–10.

5. Evelina Iachim, Simone Vespa, Amir G. Baroumand, et al. Clin Neurophysiol. 2021; accepted.

6. Boon P, Vonck K, de Reuck J, et al. Seizure. 2002; 11 Suppl A:448–55.

7. Manon Dumoulin, Giulia Liberati, André Mouraux, et al. PLoS One. 2021; Accepted.

8. Stumpp L, Smets H, Vespa S, et al. Int J Neural Syst. 2021; :2150024.

 

 

Période 2015-2019 (sciences biomédicales) : Pierre Close

"L'étude des mécanismes de régulation de la traduction au niveau de résolution des condons et de son impact sur l'expression de protéomes spécifiques importants pour le développement tumoral"

Présentatin de Pierre close par Agnès Noël

Le jury du Prix Quinquennal 2020 est composé du Professeur JM Foidart (Secrétaire perpétuel de l’ARMB), du Professeur Marc Parmentier (ULB) et du Professeur Agnès Noel (ULiège) qui assure la présidence du jury.

Le Prix quinquennal est un prix d’un montant de 5.000 € attribué à un chercheur âgé au maximum de 40 ans qui n’est pas membre honoraire ou titulaire de l’Académie. Il ne peut avoir été récompensé d’un autre prix de même valeur ou de valeur supérieure. Son travail est accompli dans un laboratoire et/ou service hospitalier universitaire de la Communauté française.

Quatre candidat-e-s ont déposé leur candidature. La qualité de tous les travaux soumis a été soulignée par les membres du jury. C’est à l’unanimité que le jury a décidé d’octroyer le Prix Quinquennal au Dr Pierre Close.

Pierre Close, âgé de 40 ans, est diplômé d’une maitrise en Sciences pharmaceutiques de l’Université de liège en 2003. Il a rapidement finalisé son Doctorat en Sciences Biomédicales et Pharmaceutiques à L’ULiège en 2006. Il a réalisé un post-doctorat à Londres au « London Research Institut » (maintenant le « Francis Crick Institut »), de 2006 à 2009 avec un mandat prestigieux « Embo fellowship ». De retour en Belgique, à l’ULiège en 2009, il est devenu chercheur indépendant dirigeant le «  Laboratory of Cancer Signaling ». Il a obtenu un mandat de chercheur Qualifié du FNRS en 2012 et est investigateur WelBio depuis 2017.

Le travail de Pierre Close porte sur la régulation de la traduction des ARNm et plus particulièrement sur les modifications des ARN de transfert et comment celles-ci affectent la synthèse de protéines impliquées dans la transformation maligne. Pendant longtemps la régulation de la traduction des ARNm a été occultée. Cependant, il apparaît maintenant très clairement qu’elle est un mécanisme d’adaptation des cellules cancéreuses au cours du développement tumoral et en réponse au stress induit par le traitement. L’équipe de Pierre Close a démontré que la première base de l’anticodon des ARN de transfert (la base flottante ou base 34) fait l’objet de modifications post-transcriptionnelles qui assure une optimisation et une reprogrammation de la traduction protéique dans les cellules cancéreuses associant un protéome spécifique aux cellules cancéreuses. L’équipe a décrypté les mécanismes moléculaires et les enzymes impliquées dans ces modifications.
Il s’agit d’un travail innovant et le candidat est un des principaux investigateurs de ce domaine dans le monde. Sa contribution a un impact significatif dans ce nouveau domaine de recherche. La valeur et l’originalité de son travail sont également attestées par les publications dans des journaux prestigieux (tels que Nature et Journal of Experimental Medecine), ainsi que par leur niveau de citations.

 

 

IMPORTANCE DES MODIFICATIONS DES ARNS DE TRANSFERT DANS LES CANCERS
Pierre CLOSE, ULIEGE.

Le séquençage de tumeurs humaines a permis l’identification des gènes responsables de la carcinogenèse, qui confèrent un avantage sélectif aux cellules cancéreuses. L’hétérogénéité dans les altérations génétiques des tumeurs est contrastée par une apparente convergence dans l’évolution des cancers. Il apparaît qu’un nombre limité de stratégies moléculaires sont mises en place par les cellules cancéreuses pour résister à leur environnement hostile ou au stress thérapeutique. La régulation de la traduction des ARN messagers (mARNs) apparaît également comme un mécanisme central dans l’adaptation des cellules cancéreuses au cours du développement tumoral et en réponse aux traitements. Dans ce travail, nous avons découvert que la modification des ARN de transfert (tARN), impliqués dans la traduction protéique, représente un nouveau mécanisme essentiel au développement tumoral et à la résistance aux thérapies en régulant la synthèse protéique (1–4). Nous avons pu définir une famille d’enzymes, dont la fonction est de modifier la base uridine flottante de certains tARNs, comme nouvelles cibles thérapeutiques dans les cancers, en particulier pour limiter l’apparition de résistance aux thérapies ciblées. En effet, l’inhibition de ces enzymes permet de re-sensibiliser les cellules de mélanome devenues résistantes aux thérapies ciblées (3).


Au niveau moléculaire, nos résultats montrent que la modification de la base uridine flottante des tARNs permet d’optimaliser la fidélité et l’efficacité de la traduction au niveau certains transcrits présentant un usage de codon biaisé envers les codons AAA, CAA et GAA, dont par exemple HIF1-alpha (3). Dès lors l’activation de ces enzymes catalysant ces modifications par les voies oncogéniques PI3K/mTOR permet d’induire une reprogrammation de la traduction protéique essentielle au développement tumoral, à la formation de métastases et à la résistance thérapeutique (1–3). Ces résultats suggèrent que la régulation que cette modification pourrait apparaître essentielle pour l’expression et la maintenance de protéomes importants dans les cancers, alors que ceux-ci sont peu exprimés ou non-essentiels dans les contextes physiologiques normaux (4). Enfin, nos travaux indiquent que l’étude de la régulation des tARNs dans les cancers est essentielle dans le but de mettre en lumière de nouvelles stratégies thérapeutiques et de nouveaux traitements pour les patients cancéreux.

 

Références :

  1. A. Ladang*, F. Rapino*, L. C. Heukamp, L. Tharun, K. Shostak, D. Hermand, S. Delaunay, I. Klevernic, Z. Jiang, N. Jacques, D. Jamart, V. Migeot, A. Florin, S. Go ktuna, B. Malgrange, O. J. Sansom, L. Nguyen, R. Bu ttner, P. Close*, A. Chariot*, Elp3 drives Wnt-dependent tumor initiation and regeneration in the intestine. J. Exp. Med. 212, 2057–75 (2015).
  2. S. Delaunay, F. Rapino, L. Tharun, Z. Zhou, L. Heukamp, M. Termathe, K. Shostak, I. Klevernic, A. Florin, H. Desmecht, C. J. Desmet, L. Nguyen, S. A. Leidel, A. E. Willis, R. Büttner, A. Chariot, P. Close, Elp3 links tRNA modification to IRES-dependent translation of LEF1 to sustain metastasis in breast cancer. J. Exp. Med. 213, 2503–2523 (2016).
  3. F. Rapino, S. Delaunay, F. Rambow, Z. Zhou, L. Tharun, P. De Tullio, O. Sin, K. Shostak, S. Schmitz, J. Piepers, B. Ghesquière, L. Karim, B. Charloteaux, D. Jamart, A. Florin, C. Lambert, A. Rorive, G. Jerusalem, E. Leucci, M. Dewaele, M. Vooijs, S. A. Leidel, M. Georges, M. Voz, B. Peers, R. Büttner, J.-C. Marine, A. Chariot, P. Close, Codon-specific translation reprogramming promotes resistance to targeted therapy. Nature. 558, 605–609 (2018).
  4. F. Rapino, S. Delaunay, Z. Zhou, A. Chariot, P. Close, tRNA Modification: Is Cancer Having a Wobble? Trends in Cancer. 3, 249–252 (2017).