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Palmarès troisième section

Période 2017-2018 : Laure Noël, Michelle Nisolle et Audrey Maudoux

" recherche de marqueurs prédictifs de l'implantation embryonnaire humaine, présenté en réponse à la demande de nouvelles recherches sur "l'identification de biomarqueurs prédictifs de l'implantation embryonnaire humaine"

PRÉSENTATION DE Mme le Dr L. NOËL,   

LAURÉATE DU CONCOURS ORDINAIRE DE LA TROISIÈME SECTION 2018      

(En réponse à la demande de nouvelles recherches sur les biomarqueurs prédictifs de l’implantation embryonnaire humaine).

par Ulysse GASPARD, membre honoraire  

Travail de Doctorat en Sciences Médicales subventionné par le FRS-FNRS, et effectué par le docteur Laure Noel, Master en Gynécologie-Obstétrique de l’ULiège (2018). Les résultats de ce travail font l’objet d’un brevet, et les données sont la copropriété des investigateurs et d’Allergan. Elles ont donné lieu à quatre articles dont deux études pré cliniques et deux cliniques soumises à l’embargo jusqu’à la fin du travail.

Le succès de la Procréation Médicalement Assistée (PMA) est limité par le taux d’implantation embryonnaire : 5% des ovocytes prélevés et 25% des embryons transférés aboutissent à une naissance vivante. La recherche de biomarqueurs prédictifs de l’implantation et originaires de l’environnement ovocytaire (granulosa, cumulus, fluide folliculaire) permettrait d’optimiser la sélection non invasive d’embryons à haut potentiel implantatoire.

Dans l’équipe de recherche dont le Dr Noel fait partie, le Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) folliculaire humain montre une telle potentialité, à côté de la qualité morphologique de l’embryon, autre élément indépendant et important d’une bonne implantation.

Le G-CSF humain est un polypeptide produit par la granulosa avec un taux maximal péri-ovulatoire, stimulant les cellules progénitrices des granulocytes et des macrophages. Sa concentration est maximale dans le liquide folliculaire des bonnes répondeuses.

Sur un plan de recherche fondamentale, ce travail démontre la présence de G-CSF dans les cellules de la granulosa et une modulation sécrétoire sous contrôle paracrine des leucocytes CD45+ aussi bien en cultures primaires qu’en lignées établies de cellules de la granulosa avec un maximum sécrétoire à l’ovulation : Il existe une corrélation entre le taux de G-CSF et la maturation folliculaire.

En 2e lieu, la recherche à visée clinique a permis la mise au point d’un test ELISA ultrasensible et spécifique permettant une appréciation adéquate de la fonction folliculaire.

En 3e lieu, la partie Recherche clinique de ce travail, correspond à une étude clinique (10 Centres belges de PMA = 288 transferts), avec mesure des taux folliculaires de G-CSF par ELISA, et du potentiel implantatoire des embryons correspondants, avec en parallèle une étude identique de 114 transferts du seul Centre PMA de l’ULiège. Dans l’ensemble de ces cas, il existe une corrélation nette entre les taux de G-CSF folliculaire et le potentiel implantatoire des embryons correspondants. De plus, il n’y a pas de corrélation entre le volume de liquide folliculaire et la concentration en G-CSF, et donc la capacité implantatoire n’est pas liée à un plus gros volume liquidien folliculaire.

Le jury a considéré que la candidate et son travail scientifique étaient recevables.

RECHERCHE DE MARQUEURS PRÉDICTIFS DE L’IMPLANTATION EMBRYONNAIRE HUMAINE

par Mme  le Dr Laure NOËL (ULiège)

En reproduction humaine, le succès de la procréation médicalement assistée (PMA) est limité par l’implantation embryonnaire. En effet, celle-ci nécessite un endomètre réceptif, un embryon de bonne qualité et un dialogue foeto-maternel correct. Seuls cinq pourcents des oocytes prélevés et environ 25 pourcents des embryons transférés donnent naissance à un bébé vivant [1, 2]. La formation d’un embryon apte à s’implanter nécessite un oocyte compétent capable de supporter le développement embryonnaire, qui dépend exclusivement des ARN et des protéines d’origine maternelle lors des premières divisions cellulaires [3, 4].

Le but du projet est de rechercher des biomarqueurs prédictifs de l’implantation embryonnaire humaine. Le développement d’une méthode non invasive de sélection des embryons avec un potentiel implantatoire élevé permettrait d’améliorer le taux de grossesses par cycle en PMA, de diminuer le taux de fausse-couches et de diminuer le nombre d’embryons transférés et ainsi les grossesses multiples avec leurs complications spécifiques.

Des travaux récents menés par notre équipe ont permis d’identifier un nouveau marqueur d’implantation embryonnaire, le G-CSF folliculaire [5]. Actuellement, le choix de l’embryon à transférer en PMA est basé sur une évaluation morphologique. Le taux de G-CSF folliculaire et la qualité morphologique de l’embryon sont deux marqueurs indépendants de la qualité embryonnaire [5]. Ainsi, la combinaison de ce marqueur avec les observations morphologiques pourrait améliorer l’efficacité de la sélection embryonnaire et, de là, le taux de grossesses obtenues.

Ce projet est divisé en trois parties, l’une de recherche fondamentale, la seconde de recherche à visée clinique et la dernière de recherche clinique.

La première partie de ce travail démontre la présence de G-CSF dans les cellules de la granulosa et un contrôle paracrine par les leucocytes de la quantité de G-CSF produite par ces cellules de la granulosa, soit en cultures primaires, soit en lignées établies. L’induction par les leucocytes varie au cours du cycle et est maximale au moment de l’ovulation. Ces données suggèrent que le taux de G-CSF est bien corrélé à la maturation ovocytaire et culmine à l’ovulation.

La deuxième partie de ce travail a permis la comparaison entre deux techniques de quantification du G-CSF folliculaire. Initialement, les travaux étaient basés sur l’utilisation de la méthode LUMINEX [5], qui n’est pas adaptée à la routine clinique (prix, plateforme technique requise,…). La mise au point d’un ELISA spécifique et sensible adapté à la mesure du G-CSF folliculaire est donc une étape essentielle pour l’utilisation de ce dosage en clinique. Une excellente corrélation a été observée entre les deux méthodes.

Enfin, la troisième partie de ce travail a permis de démontrer la corrélation entre les taux de G-CSF folliculaire quantifiés par cet ELISA et le potentiel implantatoire des embryons dérivés des follicules correspondants dans une étude prospective multicentrique [6]. De plus, nous avons démontré l’absence de corrélation entre le G-CSF folliculaire et le volume des follicules [7]. Ceci prouve que le dosage du G-CSF folliculaire est un marqueur indépendant de la capacité implantatoire et que la mesure du volume folliculaire ne permet pas d’identifier l’embryon ayant la meilleure capacité implantatoire.

Références

1. Patrizio, P. and D. Sakkas, From oocyte to baby: a clinical evaluation of the biological efficiency of in vitro fertilization. Fertil Steril, 2009. 91(4): p. 1061--‐6.

2. European, I.V.F.m.C., et al., Assisted reproductive technology in Europe, 2013: results generated from European registers by ESHRE. Hum. Reprod., 2017. 32(10): p. 1957--‐1973.

3. Coticchio, G., et al., What criteria for the definition of oocyte quality? Ann. N.Y. Acad. Sci., 2004. 1034: p. 132--‐44.

4. Yanez, L.Z., et al., Human oocyte developmental potential is predicted by mechanical properties within hours after fertilization. Nat. Commun, 2016. 7: p. 10809.

5. Ledee, N., et al., Impact of follicular G--‐CSF quantification on subsequent embryo transfer decisions: a proof of concept study. Hum. Reprod., 2013. 28(2): p. 406--‐13.

6. Tournaye, H., et al., Clinical performance of a specific granulocyte colony stimulating factor ELISA to determine its concentration in follicular fluid as a predictor of implantation success during in vitro fertilization. Gynecol. Endocrinolo., 2019: p. 1--‐5.

7. Noel, L., et al., Absence of correlation between follicular fluid volume and follicular granulocyte colony--‐stimulating factor, a predictor of embryo implantation and successful delivery. Gynecol.Endocrinolo., 2019: p. 1--‐5.

"Identifications de biomarqueurs sanguins de l'endométriose", présenté en réponse à la demande de nouvelles recherches sur "l'identification de biomarqueurs sanguins de l'endométriose"

PRÉSENTATION DE Mme le Dr M. NISOLLE,     

LAURÉATE DU CONCOURS ORDINAIRE DE LA TROISIÈME SECTION 2018      

(En réponse à la demande de nouvelles recherches sur l’identification de biomarqueurs sanguins de l’endométriose).

par Ulysse GASPARD, membre honoraire  

L’auteure, le Professeur Nisolle, est cheffe du Département de Gynécologie Obstétrique de l’ULiege. Elle présente un important CV, dominé par ses recherches cliniques sur l’endométriose, dont elle est considérée comme un expert de niveau international.

Le diagnostic de cette maladie est souvent difficile à établir, demandant parfois un délai de cinq à dix ans, et la plupart du temps, nécessitant pour certitude la réalisation d’une laparoscopie abdomino pelvienne. Etablir un diagnostic précoce non invasif, basé sur une combinaison de marqueurs protéiques urinaires et sériques serait idéal.

L’analyse des micro-ARNs (miARNs) relargués par les cellules endométriales/endométriosiques pourrait permettre l’identification de leurs protéines cibles, tandis que la métabolomique permettra de valider l’implication de certaines protéines ; la combinaison des deux approches pourra fournir un profil protéique diagnostique non-invasif.

A partir d’une population clinique importante (187 patientes endométriosiques vs 72 patientes témoins matchées), les miARNs relargués au niveau sanguin et urinaire ont été extraits et quantifiés  notamment par RT-qPCR, en provenance de patientes avec endomètre eutopique et ectopique (endométriose).

Les profils obtenus ( alors qu’il n’existe à ce jour qu’une seule étude antérieure dans ce domaine) montrent une dérégulation spécifique des profils d’expression, et l’étude rapportée ici distingue une différence très significative de 9 miRNAs entre endométriose et témoins, une observation originale.

Par la suite, l’identification des protéines cibles permettra de valider leur implication à titre diagnostique

Le Jury a considéré que la candidate et son travail scientifique étaient recevables.

IDENTIFICATION DE BIOMARQUEURS SANGUINS DE L’ENDOMÉTRIOSE

par Mme  le Dr Michelle NISOLLE (UCLouvain, ULiège)

L’endométriose est une pathologie bénigne, affectant la femme jeune en âge de reproduction. Elle est définie par la présence de tissu endométrial en dehors de la cavité utérine. Alors que les symptômes de l’endométriose sont typiquement des douleurs associées aux menstruations (dysménorrhée), aux relations sexuelles (dyspareunie profonde) et à la défécation (dyschésie), le diagnostic est généralement posé après un délai variant de cinq à dix ans en Europe.

Le but de nos travaux est d’établir une méthode de diagnostic non invasif et précoce de l’endométriose grâce à l’identification de biomarqueurs protéiques sériques.

En effet, les données récentes de la littérature montrent une dérégulation spécifique des profils d’expression de miARN dans les endomètres eutopiques par rapport aux lésions d’endométriose péritonéale et ovarienne.

Certains miARNs seraient liés à la pathogenèse de l’endométriose et représenteraient de bons marqueurs potentiels de cette pathologie. Plus récemment, au niveau sanguin, des différences pour miR 17-5p, miR-20a et miR-22 ont également été confirmées entre les patientes présentant de l’endométriose et les patientes n’en présentant pas.

Nos travaux de recherche réalisés au sein du LBTD (Laboratory of Tumor and Development Biology, GIGA) à l’Université de Liège sous la supervision du Dr C Munaut ont été subventionnés par la Région Wallonne (WB-Health). En collaboration avec le Service de Statistique de l’UCL, nous avons pu identifier certains biomarqueurs sanguins de l’endométriose qui doivent être validés ultérieurement.

Pour obtenir ces résultats préliminaires, nous avons sélectionné deux cohortes de patientes :

une population présentant des symptômes ou un diagnostic d’endométriose et pour laquelle une intervention chirurgicale était indiquée ;

une population de patientes ne présentant pas d’endométriose et opérées pour une pathologie bénigne constituant notre groupe témoin.

Les analyses statistiques des données cliniques n’ont pas permis de démontrer des différences significatives entre les groupes si ce n’est l’âge des participantes. En effet les patientes du groupe témoin étaient plus âgées en raison des critères d’inclusion dans l’étude.

En comparant les miRs pour le groupe endométriose et témoin, nous avons constaté une différence significative pour les miRs suivants : miR21-5p, miR191-5p, miR195-5p, miR17-5p, miR145-5p, miR10b-5p, let7b, miR135a-5p et miR451.

Au terme de ces travaux réalisés au sein de l’Université de Liège, nous pouvons conclure que nous avons mis en place une collecte standardisée pour recruter les fluides biologiques des patientes atteintes d’endométriose. Les analyses des miRs circulants des patientes ont laissé apparaître une plus grande hétérogénéité au sein de la population « contrôle » en comparaison avec les patientes atteintes d’endométriose. Nous validons néanmoins l’expression différentielle de certains miRs (miR21-5p, miR191-5p, miR195-5p, miR17-5p, miR145-5p, miR10b-5p, let7b, miR135a-5p et miR451). Ces biomarqueurs seront probablement de potentiels indices de la présence d’endométriose chez la femme.

La prochaine étape de notre recherche concernera la validation sur de nouveaux échantillons des marqueurs déjà identifiés au cours des travaux ci-dessus. Dans ce but, une nouvelle cohorte de patientes sera sélectionnée et la recherche des biomarqueurs identifiés sera réalisée selon la même procédure.

Ces travaux de recherche permettraient de poser un diagnostic de l’affection plus précocement et de limiter l’errance diagnostique que nous observons actuellement et dont les conséquences sont non seulement d’ordre physique mais également sexuel et psychologique.

" la neuro-anatomie fonctionnelle des acouphènes: étude de l'activité cérébrales spontanée, présenté en réponse à la demande de nouvelles recherches sur " la physiopathologie des acouphènes"

LA NEURO-ANATOMIE FONCTIONNELLE DES ACOUPHÈNES : ÉTUDE DE L’ACTIVITÉ CÉRÉBRALE SPONTANÉE

par Mme  le Dr Audrey MAUDOUX (ULiège)

L’objectif de notre recherche est de développer notre connaissance sur le fonctionnement cérébral des patients souffrant d’acouphènes. En effet, malgré sa prévalence élevée, le mécanisme physiopathologique qui sous-tend le phénomène des acouphènes est encore mal compris.

Nous avons été les premiers à nous attacher à l’étude du cerveau « au repos » de patients avec acouphènes à l’aide de l’Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle (IRMf). Cette technique permet l’enregistrement in vivo de l’activité cérébrale ainsi que l’analyse des interactions entre les différentes régions cérébrales.

Réseau auditif chez les sujets acouphéniques : implication des régions cérébrales extra auditives dans la physiopathologie des acouphènes (1).

Le réseau auditif « au repos » de patients acouphéniques fut comparé à celui de sujets sains. Nos résultats ont confirmé l’implication de régions cérébrales auditives, mais également extra-auditives, dans la physiopathologie des acouphènes. Ainsi, la perception de l’acouphène n'est pas seulement liée à l'activité neuronale des zones sensorielles dédiées à la perception auditive, mais est également associée à des changements d’activité au sein de multiples régions corticales et sous corticales. Ces régions englobent le système attentionnel, les régions impliquées dans la mémoire et les réseaux émotionnels.

Modification du pattern de connectivité fonctionnelle chez les personnes souffrant d’acouphènes : importance de la région parahippocampique (2).

La fonction d’une région cérébrale ne peut être totalement comprise en l’étudiant de manière isolée. Elle doit être replacée au sein du cerveau et étudiée en conjonction avec les régions cérébrales avec lesquelles elle interagit. Nous avons fournis des preuves de la modification de la connectivité cérébrale du cortex auditif chez les personnes souffrant d'acouphènes chroniques et mis en évidence le rôle essentiel de la région parahippocampique. En régulant l'entrée des informations auditives dans le système mésio-temporal, la région parahippocampique est bien placée pour jouer un rôle dans la conservation des informations sensorielles et dans l’évaluation de la saillance d’un stimulus auditif. Un dysfonctionnement de cette région pourrait expliquer la perception consciente de l’acouphène.

Signature des caractéristiques cliniques des acouphènes : altération des interactions fonctionnelles entre réseaux neuronaux (3).

De plus en plus de travaux de recherche suggèrent que le cerveau est organisé en réseaux neuronaux distincts fonctionnant en parallèle, chaque réseau étant spécialisé dans le traitement de certains types d’informations. Nous avons montré que les acouphènes sont associés à une altération de l'interaction fonctionnelle entre de multiples réseaux cérébraux et que cette altération est liée à certaines caractéristiques cliniques des acouphènes, et plus particulièrement au stress lié à l’acouphène. Nous avons montré qu’une modification de connectivité du réseau de contrôle externe était corrélée à une augmentation du stress liée à l’acouphène. Ainsi la gêne liée à l’acouphène semble liée à une activation paradoxale des réseaux attentionnels vis-à-vis de l’acouphène.

1.   A. Maudoux et al., Auditory resting-state network connectivity in tinnitus: a functional MRI study. PLoS             One 7, e36222 (2012).

2.   A. Maudoux et al., Connectivity graph analysis of the auditory resting state network in tinnitus. Brain Res.1485, 10-21 (2012).

3.   S. Kandeepan, A. Maudoux et al., Tinnitus distress: a paradoxical attention to the sound? J. Neurol. 266, 2197-2207 (2019).

Période 2003-2004 : Raymond Reding

"Contributions à l'étude des mécanismes de rejet et de tolérance en transplantation d'organes: la minimisation de l'immunosuppression comme stratégie tolérogénique en greffe hépatique pédiatrique", présenté en réponse à la question "On demande de nouvelles recherches sur l'induction de tolérance en transplantation d'organes"

le prix du concours ordinaire de la 3ème section (période 2003-2004) a été attribué le 28 mai 2005 au Prof. Raymond Reding  (U.C.L.), pour ses travaux, intitulés: "Contributions à l'étude des mécanismes de rejet et de tolérance en transplantation d'organes: la minimisation de l'immunosuppression comme stratégie tolérogénique en greffe hépatique pédiatrique".  M. le Prof. Raymond Reding, retenu à l'étranger, n'a pas pu assister à la séance de remise de Prix.

Période 2000-2001 : Nicolas Massager

"Intérêt du guidage par pet-scan en radioneurochirurgie stéréotaxique par Gamma Knife", présenté en réponse à la question "On demande de nouvelles recherches sur l'intérêt du PET-scan en radio-neurochirurgie stéréotaxique"

Période 1997-1998 : Marc Levivier

"Nouvelles recherches sur les greffes intracérébrales et l'approche neurochirurgicale dans la maladie de Parkinson", présenté en réponse à la question "On demande de nouvelles recherches sur les greffes intracérébrales et l'approche neurochirurgicale dans la maladie de Parkinson"

Période 1994-1995 : Maurice Hinsenkamp

pour sa contribution à l'arsenal thérapeutique de la guérison des pseudarthroses et à l'étude des facteurs physiques influençant la consolidation osseuse, contribution présentée en réponse à la question "On demande de nouvelles recherches sur les facteurs favorisant la consolidation osseuse"

Période 1988-1989 CONCOURS ORDINAIRE SUPPLÉMENTAIRE : Alexandre Pissas

"Essai d'anatomie clinique et chirurgicale sur la circulation lymphatique du pancréas", présenté en réponse à la question "On demande des recherches sur le système lymphatique du pancréas"

Période 1983-1984 CONCOURS ORDINAIRE SUPPLÉMENTAIRE : Jacques Born

"Evaluation du dysfonctionnement encéphalique traumatique", présenté en réponse à la question "On demande de nouvelles recherches dans le traitement et la surveillance des traumatismes crâniens"

Période 1980-1981 CONCOURS ORDINAIRE SUPPLÉMENTAIRE : Jean-Claude Pector

"Conséquences des dérivations portales sur le métabolisme lipidique du rat", présenté en réponse à la demande d' "Etude pathologique (clinique et expérimentale) des dérivations portocaves"

Période 1979-1980 : Yvon Carpentier

"Quelques précisions sur les indications et les résultats de l'alimentation parentérale ainsi que sur les complications métaboliques relatives à son utilisation", présenté en réponse à la demande de "Nouvelles recherches concernant les indications, les résultats et les modifications métaboliques en relation avec l'alimentation parentérale"

Période 1974-1976 : J. De Graef

"Le rôle de la gastrine dans la pathogénie de l'ulcère gastro-duodénal", présenté en réponse à la question "On demande de nouvelles recherches sur le rôle de la gastrine dans la pathogénie de l'ulcère gastro-duodénal et ses conséquences sur le traitement chirurgical de cette affection"

Période 1972-1974 : Jean Michiels et Jean-Paul Dernouchamps

"Recherches sur l'immunochimie de l'humeur aqueuse", présenté en réponse à la question "On demande de nouvelles recherches immunologiques et biochimiques sur l'humeur aqueuse"

Période 1960-1962 : G. Verriest

"Les déficiences acquises de la discrimination chronique", en réponse à la question "On demande de nouvelles recherches sur les dyschromatopsies acquises"

Période 1957-1959 : Buisseret

pour son travail élaboré en réponse à la question "On demande de nouvelles recherches expérimentales et cliniques sur le coeur artificiel"

Période 1941-1943 : R. Soeur et Etienne Vercauteren

"Contribution clinique documentée au traitement chirurgical de la fracture du col de fémur", en réponse à la question "On demande une contribution clinique documentée au traitement chirurgical de la fracture du col fémoral"

"Procédé personnel d'enclouage des fractures du col fémoral", en réponse à la question "On demande une contribution clinique documentée au traitement chirurgical de la fracture du col fémoral"

Concours du centenaire de l'ARMB : Jean Bottin

pour son travail présenté en réponse à la question "On demande une contribution à l'étude des modifications du métabolisme général survenant à la suite des traumatismes y compris les opérations chirurgicales"

Période 1934-1936 : P. Bert et P. Vanderlinden et E. Derom

pour leur travail présenté en réponse à la question "On demande une contribution à l'étude de la chirurgie du système sympathique dans ses rapports avec la pathologie vasculaire des membres"

Période 1909-1910 : Paul Docq

pour son travail qui peut être considéré comme une véritable monographie sur la chirurgie du pancréas, en réponse à la demande portant sur le sujet "De l'intervention chirurgicale dans les affections du pancréas".

Période 1905-1907 : Paul Docq

pour son travail présenté en réponse à la demande portant sur "Les indications de l'intervention chirurgicale dans les affections de l'estomac"

Période 1888-1889 : Léon Gallez

pour son travail présenté en réponse à la demande suivante: "Etablir et discuter les moyens de diagnostic différentiel des tumeurs du ventre"

Période 1885-1886

pour leurs ouvrages respectifs présentés en réponse à la demande "Faire l'exposé et la critique des diverses méthodes de pansement et de traitement antiseptiques des plaies et des affections chirurgicales".

Période 1878-1880 : Edouard De Smet

pour son ouvrage présenté en réponse à la demande suivante:"Faire l'histoire des rétrécissements du canal de l'urèthre chez l'homme, du triple point de vue de l'étiologie, de l'anatomie pathologique et de la valeur relative des différents traitements préconisés".

Période 1875-1877

Une récompense de 500 francs a été accordée à J. Baudon (médecin major de 1ère classe au 1er d'artillerie, à Bourges, France) et à Larondelle (Verviers) pour leurs ouvrages respectifs présentés en réponse à la demande suivante: "Indiquer la valeur relative des amputations et des résections dans les tumeurs blanches; exposer les indications et les contre-indications".