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Année 2021 : Laurent Bultot

L'acétylation des protéines induite par une surcharge métabolique inhibe le transport de glucose cardiaque stimulé par l'insuline

Monsieur Bultot, Docteur en sciences, est lauréat du prix Noubar Boyadjian de l'Académie royale de Médecine de Belgique. Monsieur Bultot est âgé de 39 ans. Il a été diplômé en 2006 de l'Université de Namur à l'issue d'un Master en Biologie moléculaire et cellules animales et il obtient en 2007 un Master en Biologie appliquée au FUNDP. Il entame ensuite l’épreuve du Doctorat au sein de l'”hormone and Métabolic Research Unit” de l'Institut Christian de Duve à l’UCL sous la supervision du Docteur Mark Rider et est proclamé Docteur en 2012 pour son travail intitulé “AMPK phosphorylates and inactivates liver glycogen synthase but does not phosphorylate myosin regulatory light chains”.

Après un séjour au Nestlé Institute of Health Science à Lausanne, il est chargé de recherche FNRS à l'IREC Institute de l’UCL dans l'unité CARD sur le projet “New paradigm involving acetylation progress in cardiac and skeletal muscle to explain insulin stimulated glucose uptake inhibition by alternative substrates in diabetes". Il est toujours actif au sein de la même unité en tant que post-doc. Il est co-auteur de 22 publications, a soumis pour le prix Noubar Boyadjian trois de ses articles dont l‘un, qu’il va nous exposer, original, de haut niveau, collégial, lève un voile sur l'inflexibilité métabolique et la diminution de l'utilisation du glucose au niveau du cœur de patients atteints de diabète de type II.  

Le Docteur Bultot est un chercheur de premier plan au sein d'une unité qui ne l'est pas moins et pour qui le prix Noubar Boyadjian, outre la récompense de ses travaux passés et actuels, a l'ambition de l'aider à développer un secteur de recherches qu’il envisage désormais de gérer de manière autonome.

 

L’acétylation des protéines induite par une surcharge métabolique inhibe le transport de glucose cardiaque stimulé par l’insuline.


Le cœur est décrit comme un omnivore métabolique car il peut utiliser une large variété de substrats pour produire l’énergie dont il a besoin. Les acides gras et le glucose représentent les deux types de nutriments majoritairement métabolisés par le cœur. Le métabolisme cardiaque est aussi hautement dynamique, permettant au cœur d’alterner entre les différents substrats selon leur disponibilité afin d’assurer une production d’ATP constante et suffisante au maintien de sa fonction contractile. En revanche, chez les patients diabétiques, on observe une perte progressive de cette flexibilité métabolique cardiaque, tendant vers une utilisation presque exclusive des acides gras au détriment du glucose. Cette perturbation précoce du métabolisme cardiaque joue un rôle prépondérant dans l’établissement et le développement de la cardiomyopathie diabétique. En effet, une large utilisation des acides gras entraine entre autres une production d’ATP moins efficace (car plus d’oxygène consommé) et la génération d’espèces lipidiques toxiques qui à terme compromettent la fonction cardiaque. Dès lors, une meilleure compréhension des mécanismes responsables de cette réorganisation métabolique et plus particulièrement de la perte d’utilisation du glucose par le cœur est cruciale afin d’envisager de nouvelles perspectives thérapeutiques.

Les travaux présentés dans le cadre de ce prix ont permis de démontrer que l’augmentation de l’acétylation des protéines cardiaques dans un contexte diabétique est cruciale dans l’installation de l’inflexibilité métabolique cardiaque. L’acétylation est une modification post-traductionnelle des protéines consistant en l’ajout d’un groupement acétyle sur les résidus lysines des protéines. Nous avons montré que la leucine, les corps cétoniques et les acides gras, tous augmentés chez les patients prédiabétiques, empêchent la stimulation de l’entrée de glucose par l’insuline. Nous avons pu mettre en évidence une implication de l’augmentation générale de l’acétylation des protéines cardiaques dans ce phénomène. En effet, cette augmentation de l’acétylation des protéines réduit la présence du transporteur de glucose GLUT4 à la membrane plasmique en perturbant la translocation insulino-dépendante des vésicules contenant GLUT4 depuis le cytoplasme vers la membrane plasmique. Ces résultats montrent donc que la leucine, les corps cétoniques et les acides gras présents en excès chez les patients prédiabétiques peuvent induire une augmentation de l’acétylation des protéines cardiaques et interférer avec la stimulation par l’insuline de la translocation de GLUT4 à la membrane plasmique, réduisant ainsi drastiquement l’entrée de glucose et participant à l’installation de l’inflexibilité métabolique cardiaque.  

Enfin, nous travaillons à identifier précisément les protéines acétylées impliquées dans le défaut de translocation de GLUT4. Dans ce second travail, nous montrons que l’acétylation de la tubuline sur sa lysine 40 diminue la relocalisation de GLUT4 à la membrane plasmique. La tubuline est une protéine essentielle à la formation des microtubules, les rails moléculaires utilisés par les vésicules pour migrer au sein de la cellule. Nous supposons ainsi que l’acétylation de la tubuline modifie la capacité des vésicules contenant GLUT4 à voyager le long des microtubules, expliquant la présence restreinte de GLUT4 à la membrane plasmique et la diminution du transport de glucose.

 

Congenitally corrected transposition of the great arteries: is it really a transposition? An anatomical study of the right ventricular septal surface

Le jury d'évaluation composé des professeurs Langelé et Salmon n’a, cependant, pas voulu ignorer l’excellent travail proposé par Monsieur Nicolas Arribard, âgé de 33 ans, diplômé Médecin de l’ULB en 2014 et actuellement en formation en Cardiologie pédiatrique à l'Hôpital des enfants Reine Fabiola de l'Université Libre de Bruxelles avec une orientation plus spécifique en cathétérisme cardiaque. Son travail intitulé ”congenitally corrected transposition of the great arteries, is it a transposition ? An anatomical study of the right ventricular septal surface” a retenu tout l'intérêt de l'Académie et, après avoir reconnu la qualité du travail présenté par Monsieur Arribard, il était suggéré d'honorer celui-ci par la remise de la médaille de l'Académie.

« Congenitally corrected transposition of the great arteries: is it really a transposition? An anatomical study of the right ventricular septal surface. »

Nicolas Arribard, Meriem Mostefa Kara, Sébastien Hascoet, Bettina Bessières, Damien Bonnet and Lucile Houyel

Congenitally corrected transposition of the great arteries (ccTGA) is a rare congenital malformation which associates discordant atrioventricular and ventriculo-arterial connections. Although frequently associated with a ventricular septal defect (VSD), its anatomy remains controversial. This could be due in hearts with usual atrial arrangement to the apparently different anatomy of the left-sided right ventricle compared with a right-sided right ventricle.

We wanted to compare the RV septal anatomy between ccTGA, transposition of the great arteries and normal heart and to determine the anatomy of the VSD in ccTGA.

We analysed 102 human heart specimens: 31 ccTGA, 36 transpositions of the great arteries, 35 normal hearts. According to the last classification of VSD (ICD-11), VSD were classified as outlet if located above the superoseptal commissure of the tricuspid valve and inlet if underneath. We measured the lengths of the superior and inferior limbs of the septal band and the angle between the two limbs. To assess the orientation of the septal band, we also measured the angle between superior limb and the arterial valve above.

A VSD was present in 26 ccTGA (84%) and was an outlet VSD in 16 cases (61%). The mean angle between the two limbs of the septal band was 76.4° for ccTGA compared with 90.6° for transposition of the great arteries (P = 0.011) and 76.1° for normal hearts (P= NS). The mean angle between the superior limb of the septal band and the arterial valve above was 70.6° for ccTGA compared with 90.6° for transposition of the great arteries (P = 0.0004) and 69.1° for normal hearts (P= NS). The inferior limb of the septal band was significantly shorter in ccTGA (P < 0.0003): SL/IL length ratio was 21.4 for ccTGA, 2.2 for transposition of the great arteries and 1.5 for normal hearts.

The typical VSD in ccTGA is an outlet VSD. Its frequent misdiagnosis as an inlet VSD might be explained by the shortness of the inferior limb, which creates the illusion of a posterior VSD, and by the fact that the VSD is usually assessed from the left ventricular aspect. Surprisingly, the orientation of the septal band is similar in ccTGA and normal heart, despite the discordant atrioventricular connections, and different in ccTGA and transposition of the great arteries, despite the discordant ventriculo-arterial connections.

These findings suggest that the mechanism leading to transposition in ccTGA and in TGA probably is different. The term ‘double discordance’ might therefore be more appropriate as a description of this complex anomaly.