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Palmarès

Période 2016-2018 : Sophie Lucas et Dmitri Krysko

"GARP : a novel target for immunotherapy, at the core of immunosuppression by human regulatory T cells"

 "related to anti-tumour immune response and its induction through upregulation of necroptosis"

Période 2013-2015 : Alain Vanderplasschen et Pierre Van Damme

"L'infection de la carpe par l'Herpèsvirus cyprin 3: un modèle d'étude hôte-virus homologue en vaccinologie et immunologie fondamentale"

 

"Optimalisatie van hepatitis B vaccinatieprogramma's in Europa"

Période 2010-2012 : Pierre Smeesters et Claus Bachert

Période 2007-2009 : Philippe Delvenne et Isabel Leroux-Roels

"Rôle des altérations immunitaires induites par le papillomavirus humain dans le développement du cancer du col utérin"

ALLOCUTION D’OUVERTURE PAR M. P. LIZIN

Directeur External and Public Affairs de GlaxoSmithKline Biologicals

Madame,

Monsieur le Premier Ministre,

Madame la Ministre,

Mesdames et Messieurs, en vos titres et qualités,

Bienvenue à la séance officielle de remise des deux Prix GSK Biologicals pour la recherche scientifique.

Vous conviendrez avec moi ce soir que pas une seule semaine ne se passe dans notre Pays, sans que des prix, awards ou autres récompenses ne viennent mettre à l’honneur une personnalité ou une organisation particulièrement remarquable et remarquée...

Nous n’échapperons pas à la règle ce soir, tout en précisant malgré tout que l’événement qui nous réunit ici revêt un caractère tout particulier pour deux raisons : nous allons reconnaître les travaux particulièrement brillants de deux éminents chercheurs issus de nos universités.

Second fait marquant : sont réunis dans cet auditoire ce soir des scientifiques issus du monde de l’entreprise et du monde académique qui poursuivent tous la même quête : dédier leur vie professionnelle à l’amélioration de la santé dans le monde.

Qu’ils en soient tous ici publiquement remerciés.

De oorsprong van de GSK Biologicals Prijzen voor wetenschappelijk onderzoek gaat terug tot 1959, met de oprichting van de RIT-prijzen. Ze illustreren het belang van het mecenaat voor de bevordering van het wetenschappelijke onderzoek op biomedisch gebied in België. Tegelijk treedt in deze prijzen de samenwerking tussen de Académie royale de Médecine de Belgique en de Koninklijke Academie voor Geneeskunde van België op de voorgrond, als het gaat om de beoordeling van wetenschappelijk onderzoek en de stimulering van jonge onderzoekers die de strijd aanbinden met menselijke aandoeningen. De geschiedenis van deze prijzen getuigt van de toenemende aandacht voor het onderzoek in de afgelopen vijftig jaar, en van de ontwikkeling van een vooraanstaand biofarmaceutisch bedrijf.

Met deze prijzen wil GSK Biologicals het onderzoek en de wetenschappelijke kennis ondersteunen en bevorderen : samenwerkingen met onderzoekers uit de hele wereld, met inbegrip van België, zijn voor ons bedrijf altijd een prioriteit geweest aangezien ze de kwalitatieve wetenschap bevorderen.

Enkele cijfers die voor zich spreken : wij investeren elk jaar €1,3 miljard in Onderzoek & Ontwikkeling en in infrastructuur, waarvan de helft in België. Van die investeringen in Onderzoek & Ontwikkeling gaat 40% naar externe partnerschappen, voornamelijk met universiteiten. Vandaag zijn wij dan ook zeer verheugd om deze prijzen te overhandigen aan Belgische onderzoekers van uitzonderlijke kwaliteit.

Mais il est temps de parcourir le programme de la soirée.

DISCOURS D’OUVERTURE PAR LE PROFESSEUR J. FRÜHLING

Secrétaire perpétuel de l’Académie royale de Médecine de Belgique

Altesse Royale,

Monsieur le Premier Ministre,

Madame la Ministre,

Mesdames,

Messieurs,

Soyez les bienvenus à la séance de la remise des prix GSK Biologicals aux lauréats du concours pour la période 2007-2009.

Ik heet U welkom ter gelegenheid van verlenen van de GSK Biologicals prijs voor de periode van 2007 tot 2009.

Seien Sie willkommen anlässlich der Verleihung der GSK Biologicals Preise an die zwei Gewinner für die Periode 2007-2009.

** *

 

La crise institutionnelle actuelle, due à un nouveau virus hypothétique récemment identifié du « Syndrome APCS », c’est-à-dire de l’ « Acquired Political Conscience-deficient Syndrome », met en danger l’existence de la Belgique, de la sécurité socio-économique des citoyens et ainsi, indirectement, des fondements d’un des meilleurs systèmes de santé publique existant encore au monde. À ce moment, on ne peut pas oublier la valeur ajoutée d’une Belgique unie qui constitue depuis cent quatre-vingts ans, par rapport à sa taille, à ses ressources et au nombre de ses habitants, une puissance économique, scientifique et culturelle que l’on ne sacrifiera pas pour l’utopie de deux petites régions autonomes inviables et, à coup sûr, inexistantes sur l’échiquier européen ; restant tout au plus concurrentielles à la Lettonie ou à Chypre au sein de l’Union européenne.

Pour souligner l’excellence de la contribution industrialo-scientifique belge actuelle, citons  certains  chiffres  publiés  récemment  par  un  rapport  de  la  Commission  européenne, ou issus des données de pharma.be. Ainsi, en 2009, le secteur de l’industrie biopharmaceutique en général a renforcé ses investissements de recherche de 5,3%sur l’échelle internationale ; de plus, la biotechnologie et le secteur pharmaceutique concentrent à peu près un cinquième des investissements R&D européens.

En Belgique, les industries pharmaceutique et biotechnologique génèrent ensemble environ  trente  deux  mille  emplois.  Avec  deux  cents  entreprises  biologiques  et  pharmaceutiques,  la  Belgique  constitue  un  véritable  bastion  de  cette  branche  industrielle. D’après « Nature », la Belgique figure parmi les dix pharma valleys les plus innovantes au monde. Enfin, avec vingt-six mentions biopharmacologiques de brevets en 2009, la Belgique arrive à la huitième place du classement mondial de ce concours officieux.

Cette industrie biopharmaceutique constitue, avec le FNRS, les universités et quelques fondations privées, les piliers de l’existence d’une recherche fondamentale de pointe, extrêmement coûteuse.

Les prix GlaxoSmithKline Biologicals, fondés en 1959 et gérés par les deux Académies belges de Médecine, sont destinés à récompenser des travaux apportant une contribution importante aux domaines de la vaccinologie et de l’immunologie. Les travaux des deux lauréats, qui sont honorés ce 17 janvier 2011 et dont les mérites furent reconnus par le jury, s’intitulent respectivement : « Rôle des altérations immunitaires induites par le papillomavirus humain dans le développement du cancer utérin » par Monsieur Philippe Delvenne et « Clinical evaluation of safety and immunogenecity of pandemic H5N1 influenza vaccines » par Madame Isabel Leroux-Roels. Qu’ils soient ici félicités pour leur contribution, mettant ainsi en évidence la collaboration vivante et efficace entre le mécénat industriel et la recherche fondamentale, bientôt appliquée, témoignant ainsi, malgré vents et marées politiques, de la vivacité de la recherche scientifique belge.

Um in der dritten Landessprache abzuschliessen : die Schwäche vor der politischen Abgrund ist keine Lösung, die belgische Industrie und wissentschaftliche Forschung können nur mit Weisheit und Stärke dieser Herausforderung Antwort geben, wie wir dies im Rahmen dieser heutigen Veranstaltung erleben.

Permettez-moi de clôturer ici l’introduction de cette fête de la collaboration entre l’industrie biopharmaceutique et la recherche fondamentale académique avec un adage en latin, langue d’une actualité politique subite et omniprésente : Pro scientia, per aspera ad astra.

 

DISCOURS DU PREMIER MINISTRE YVES LETERME

Mevrouw,

Geachte Heren vaste Secretarissen,

Dames en Heren,

In zijn werk « La recherche passionnément », verschenen in 2002, stelt Pierre Joliot-Curie : « het grootste gevaar voor de onderzoekers van nu is dat ze zouden besluiten dat er niets meer te ontdekken valt ».

Ik denk dat iedereen ervan overtuigd is dat zijn vrees ongegrond is.

Niemand in onze ontwikkelde samenleving gelooft dat wij de uiterste grens van de kennis hebben bereikt en dat we de volledige inventaris hebben opgemaakt van alle kennis en wetenschap.

La recherche scientifique est, selon moi, une quête perpétuelle, une quête de l’absolu et une façon pour l’être humain de pouvoir se dépasser et de permettre l’émergence d’un monde meilleur. La recherche scientifique est, selon la définition qu’en donne le « Manuel de Frascati », l’ensemble des travaux de création entrepris de façon systématique en vue d’accroître la somme des connaissances. En ce y compris la connaissance de l’homme, de la culture et de la société, ainsi que l’utilisation de cette somme de connaissances pour de nouvelles applications.

De Prijs GSK Biologicals bekroont het werk van twee Belgische onderzoekers, een Nederlandstalige en een Franstalige, voor hun grote bijdrage aan de fundamentele of klinische kennis op het gebied van vaccinologie en immuniteitsleer. Het is een manier om eer te betonen aan twee personen die al onze achting verdienen, maar volgens mij ook om eer te betuigen aan alle onderzoekers in België, die zich zowel in de laboratoria van privéondernemingen als in onze universiteiten en openbare onderzoekscentra ten volle inzetten om ons steeds nieuwe kennis te brengen en nieuwe toepassingen en technieken te ontwikkelen.

La « connaissance » a toujours constitué un avantage concurrentiel prépondérant, ce qui est de plus en plus vrai dans notre économie mondialisée.

Ce n’est pas un hasard si ces dernières années les dépenses consacrées à la recherche ont augmenté en Belgique et notamment dans le secteur pharmaceutique. Ainsi la part du secteur pharmaceutique belge dans la recherche industrielle s’élevait en 2001 à 18% ; en 2004, ce chiffre avait grimpé jusqu’à 22,6%. Soit une augmentation de plus de 4,5% alors que nos pays voisins n’enregistrent en moyenne qu’une hausse d’à peine plus d’un pour cent.

Dit heeft te maken met het feit dat het aandeel van geneesmiddelen in de Belgische export in twaalf jaar vervijfvoudigd is. 12,6% van de totale geneesmiddelenexport
van de OESO-landen komt uit België, dat na Duitsland hiermee de tweede grootste uitvoerder van geneesmiddelen is. En de meest dynamische : ons aandeel in de uitvoer is sinds 1998 meer dan verdubbeld. Aucun autre pays ne développe par habitant plus de médicaments que ne le fait la Belgique. Sur les cent médicaments qui occupent les premières places du classement mondial, cinq ont été développés en Belgique. Notre pays est, par habitant, leader en études cliniques (1200 protocoles d’études cliniques en 2006). À l’échelle mondiale, la Belgique est le septième plus grand investisseur en recherche et développement biopharmaceutiques : 33 sites de recherche et de production, 200 entreprises sciences de la vie et des acteurs de renom, tels GSK.

Le secteur pharmaceutique belge donne du travail à 29.000 personnes, dont 7.300 chez GSK. De Belgische regering heeft het onderzoek uitdrukkelijk gesteund, met name door te zorgen voor betere stimuli voor de inzet van de onderzoekers en door meer maatregelen te nemen om de kosten van onderzoek te drukken. Zo bedraagt de vrijstelling van bedrijfsvoorheffing voor onderzoekers sinds 1 januari 2009, 75% van het brutosalaris. Door deze maatregel kunnen de Belgische ondernemingen 280 miljoen euro per jaar besparen !

Mais mon gouvernement ne s’est pas contenté de renforcer et d’étendre des mesures fiscales existantes pour promouvoir la recherche belge. Nous avons aussi pris des décisions majeures concernant des secteurs tels que la recherche nucléaire. Ainsi, sur la proposition de Madame Laruelle, Ministre de la Politique Scientifique et de Monsieur Magnette, Ministre de l’Energie, nous avons décidé d’investir 384 millions d’euros au cours des douze prochaines années, afin de financer la construction du réacteur expérimental Myrrha au SCK°CEN. Myrrha aura surtout pour mission de tester et développer la transmutation des radionucléides à longue durée de vie, ceux qui sont les plus toxiques dans le combustible usé, en vue de réduire leur radiotoxicité à la fois en volume et en durée.

De Myrrha-testreactor, die de 45 jaar oude BR2-onderzoeksreactor moet vervangen, heeft niet alleen experimentele doeleinden : deze nucleaire spitstechnologie zal ook worden gebruikt om de productie te garanderen van medische radio-isotopen die nodig zijn voor medische beeldvorming en de behandeling van kanker.

Madame,

Messieurs les Secrétaires perpétuels,

Permettez-moi au nom du Gouvernement de féliciter chaleureusement Madame Isabel Leroux-Roels et Monsieur Philippe Delvenne, les deux récipiendaires du GSKBiologicals pour la recherche scientifique.

 

DISCOURS DE M. J. STÉPHENNE

Chairman et Président des Prix «GlaxoSmithKline Biologicals» (période 2007-2009)

Mevrouw,

Madame,

Monsieur le Premier Ministre,

Madame la Ministre,

Monsieur le Secrétaire perpétuel,

Monsieur le Secrétaire général,

Mesdames et Messieurs,

En vos titres et qualités, bonsoir.

Merci Monsieur le Premier Ministre pour votre présence ici ce soir malgré un agenda que l’on peut imaginer un peu bousculé pour l’instant, merci surtout pour votre exposé qui nous a démontré à quel point vous êtes concerné par la recherche et par l’innovation, piliers du développement économique de notre pays.

Mesdames et Messieurs, c’est au nom de GSK Biologicals et en mon nom propre que je tiens à vous souhaiter à tous la bienvenue. Nous sommes particulièrement fiers d’être accueillis ici ce soir dans ce lieu prestigieux et nous vous remercions vivement de votre présence et de l’intérêt que vous avez porté, que vous portez et que vous porterez demain aux progrès de la recherche scientifique en Belgique.

Nous sommes tous réunis ici ce soir pour célébrer au moins deux événements. Il y a bien entendu la contribution majeure à la science apportée par les travaux des deux éminents chercheurs belges qui recevront leur prix dans quelques instants et qui nous parleront tout à l’heure de leur passion.

Mais nous célébrons également une profonde conviction : celle de toute une entreprise. Cette conviction, qui anime le quotidien de mes collaborateurs et moi-même chaque jour, est de contribuer à améliorer la qualité de la vie et ce, aux quatre coins du monde, grâce à des découvertes innovantes.

Promouvoir la recherche n’est bien entendu pas l’apanage de l’industrie seule. Je suis en effet intimement convaincu qu’une science de qualité passe inévitablement par la création de partenariats avec le monde académique ou avec les institutions publiques de recherche. Je peux vous assurer que cette conviction qui anime nos chercheurs est profondément ancrée dans l’ADN de GSK Biologicals.

Il serait fastidieux de vous énumérer ce soir la liste exhaustive des collaborations que nous menons avec les universités et centres de recherche, citons toutefois quelques institutions clés :
–  l’Université de Gand (RUG),

– l’U.L.B. et la V.U.B.,

–  l’Université de Liège

– la K.U.L.,

– l’U.C.L.,

–  l’Université de Mons,

En complément à celles-ci, des partenariats importants ont jalonné la croissance de notre portefeuille de vaccins et en particulier, avec :

–  Ludwig Institute of Cancer Research (LICR)

–  Christian de Duve Institute of Cellular Pathology (ICP)

–  Institute of Medical Immunology (IMI)

–  Grappe Interdisciplinaire de Génoprotéomique Appliquée (GIGA)

–  Institut de Biologie et de Médecine Moléculaire (IBMM)

–  Institut  de  Recherche  Interdisciplinaire  de  Biologie  Humaine  et  Moléculaire  (IRIBHM), et bien d’autres encore.

Si la Belgique est un vivier important de chercheurs, nous avons aussi développé des partenariats en dehors de nos frontières, cette fois avec les meilleures universités européennes et américaines et en nombre croissant en Asie. Un autre exemple est une collaboration avec le centre public de recherche Fiocruz, au Brésil où GSK Biologicals développe depuis vingt-cinq ans des relations solides afin de renforcer la capacité de production de vaccins pour le marché local, mais aussi une coopération scientifique et technologique dans le domaine de la recherche et du développement. Nous avons aussi un partenariat avec la fondation Bill & Melinda Gates pour le développement d’un vaccin malaria en Afrique pour lequel nous espérons des résultats fin 2011.

Là aussi, des chercheurs francophones et néerlandophones expatriés y sont actifs depuis de nombreuses années. Nous pouvons donc être fiers de la qualité des scientifiques qui œuvrent tous les jours dans les milieux académiques ou dans l’industrie. Deux autres exemples de collaboration exemplaire entre l’industrie et les centres de recherche universitaires dans lesquels nous sommes impliqués et que je souhaiterais mentionner :1.  le VIB et son pendant francophone, le Welbio, qui ont pour mission de promouvoir le transfert de la recherche fondamentale vers la recherche appliquée ;2.  et Biowin, le pôle de compétitivité wallon des sciences de la vie, qui regroupe pour la première fois, des grandes entreprises, des PME et des laboratoires universitaires autour de projets innovants.

La Belgique a une position remarquable au niveau des publications scientifiques en recherche biomédicale avec 2624 publications, et en 2007 la Belgique était le meilleur pays pour la recherche académique selon le journal « The Scientist ».

La Belgique se place aussi très bien pour le nombre de brevets et enfin, la Belgique est le pays où il y a le plus grand nombre d’essais cliniques par habitant, ce qui témoigne de la qualité de notre recherche académique.

Mesdames et Messieurs,

Vous tous le savez mieux que quiconque : c’est en associant les talents que l’on favorise les avancées de la connaissance, et ce tout particulièrement en matière de recherche scientifique afin de conduire à des innovations.

C’est aujourd’hui grâce à ce type de partenariat que notre société est devenue le leader mondial dans le domaine de la vaccinologie avec plus de trente vaccins sur le marché. Aujourd’hui, l’ambition de nos 12.000 collaborateurs est bien entendu de continuer à sauver des vies dans le monde entier, avec, par exemple, de futurs vaccins prophylactiques permettant de protéger contre la tuberculose ou la malaria mais aussi une nouvelle génération de vaccins thérapeutiques prometteurs contre le cancer pour lesquels nous menons actuellement des études cliniques de Phase III.

Je ne peux toutefois pas passer sous silence l’enjeu que représente la désaffection des jeunes pour les carrières scientifiques et j’incite tous les acteurs politiques, académiques ou économiques concernés par ce problème de coordonner leurs initiatives afin de faire revenir ces jeunes vers ce type de carrière. Il convient de dépasser le stade de la prise de conscience et de mettre en œuvre de toute urgence un plan d’action européen dans ce domaine.

C’est au nom de cette connaissance qui sauve des vies aux quatre coins de la planète que je souhaite dès a présent féliciter les médecins, pharmaciens, pharmacologues ou autres représentants de disciplines biomédicales qui ont déposé un dossier de candidature pour le Prix GSK Biologicals qui récompense une contribution majeure aux connaissances fondamentales ou cliniques dans le domaine de la vaccinologie ou de l’immunologie.

Merci également aux Professeurs De Backer, Burny, Coulie, Goldman, Pastoret, Willems, De Paepe, Ieven, Opdenakker, Stevens et Vandamme qui tous, en leur qualité de membres du jury, ont consacré une partie de leur précieux temps à évaluer les différents travaux.

Enfin, permettez-moi de mettre à l’honneur ce soir le Professeur János Frühling et le Professeur Bernard Himpens pour le rôle majeur qu’ils ont joué depuis leur accession aux plus hautes responsabilités au sein de leurs académies royales de médecine respectives. Merci pour votre accueil et pour votre professionnalisme.

Je vais maintenant passer la parole aux membres du jury qui vont vous présenter les deux lauréats de ce soir.

Mais  avant  cela,  je  résumerai  en  guise  de  conclusion  ce  qui  rassemble  ce  soir  les  scientifiques,  mais  pourquoi  pas  aussi  les  politiques,  face  à  nos  problèmes  communautaires, en citant la seule femme à avoir obtenu deux Prix Nobel : Marie Curie, « Dans la vie, rien n’est à craindre, tout est à comprendre ».Merci pour votre attention.

PRÉSENTATION DE M. PH. DELVENNE

par M. P.-P. PASTORET

Président de l’Académie royale de Médecine de Belgique et membre du jury

Votre Altesse royale,

Monsieur le Baron Jean Stéphenne,

Messieurs les Secrétaires perpétuels,

Chers Collègues,

Mesdames, Messieurs,

Le prix GSK Biologicals pour la recherche scientifique, période 2007-2009, a été attribué, pour la section francophone, au Professeur Philippe Delvenne de la Faculté de Médecine de l’Université de Liège, pour un travail intitulé : « Rôle des altérations immunitaires induites par le papillomavirus humain dans le développement du cancer du col utérin ».

Le jury constitué par les Académies royales de Médecine de Belgique était composé des Professeurs G. De Backer (Président), A. De Paepe, M. Leven, G. Opdenakker, W. Stevens et A.M. Vandamme, membres néerlandophones, et A. Burny, P. Coulie, M. Goldman, P.-P. Pastoret et L. Willems, membres francophones.

Le travail couronné a été effectué dans le Département d’Anatomie et Cytologie pathologiques du Centre hospitalier universitaire de Liège, à l’époque dirigé par le Professeur Jacques Boniver.

De nationalité belge, le Professeur Philippe Delvenne est né en 1963 à Rocourt dans le pays de Liège. Diplômé de l’Université de Liège, il est Docteur en Médecine, Chirurgie et Accouchements, Docteur en Sciences cliniques, Médecin spécialiste en Anatomie et Cytologie pathologiques et agrégé de l’enseignement supérieur. Il a poursuivi sa carrière scientifique au sein du Fonds National de la Recherche Scientifique, d’abord comme aspirant, pour la terminer en tant que Directeur de Recherches en 2010. Il a été nommé Professeur à l’Université de Liège la même année.

Titulaire de nombreuses distinctions scientifiques, il est premier auteur ou co-auteur d’une liste impressionnante de publications scientifiques, dont beaucoup sur le sujet qui lui vaut l’attribution de ce prix.

Il a présenté devant l’Académie royale de Médecine de Belgique une communication sur les perspectives de vaccination contre les papillomavirus humains et sa conséquence pour le dépistage du cancer du col utérin.

Les  lésions  associées  aux  papillomavirus  humains  ont  acquis  une  importance  considérable en raison de leur fréquence et de leur association aux tumeurs de la sphère ano-génitale. La découverte du rôle de ces virus comme étant les agents étiologiques principaux du cancer du col utérin est due au Professeur Harald Zur Hausen de l’Université d’Heidelberg en Allemagne, et cette découverte lui a valu en 2008 l’attribution du prix Nobel de Physiologie et de Médecine, qu’il a partagé avec les Professeurs Françoise Barre-Sinoussi et Luc Montagnier de l’Institut Pasteur de Paris pour leur découverte du virus responsable du SIDA. Les infections par les papillomavirus sont en fait les infections sexuellement transmissibles les plus répandues. Ces virus, lorsqu’ils persistent dans les cellules du col de l’utérus, peuvent y induire la formation d’un cancer après une longue période de latence au cours de laquelle des lésions précancéreuses peuvent être décelées par l’analyse d’un frottis cervico-vaginal.

La pathologie cancéreuse cervicale est, par ordre de fréquence, la deuxième cause des mortalités par cancer chez la femme dans le monde. En Belgique on compte approximativement huit cents nouveaux cas de cancers invasifs par an et l’on assiste actuellement à une augmentation sensible de cette maladie chez les femmes jeunes dans les pays occidentaux ; de nombreuses études épidémiologiques ont démontré l’importance de diverses pratiques sexuelles (précocité des rapports, multiplicité des partenaires) dans cette situation. Les papillomavirus humains sont classés selon leurs génotypes et répartis en deux groupes selon leur capacité à provoquer la cancérisation ; parmi les virus dits « à haut risque », le type 16 est celui le plus souvent retrouvé dans les lésions de grade élevé au point que l’on estime actuellement qu’un vaccin dirigé contre le seul type 16 pourrait sauver la vie d’environ 225.000 femmes par an dans le monde.

Les contributions majeures du Professeur Delvenne portent principalement sur la pathogénie de l’infection par le papillomavirus de type 16 et plus particulièrement sur le rôle du système immunitaire dans cette pathogénie. L’implication de l’immunité cellulaire est bien démontrée dans le cas du cancer du col utérin ; ainsi la fréquence des lésions est élevée chez les patientes immunodéficientes, par exemple celles infectées concomitamment par le virus responsable du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA).

Le travail réalisé par le Professeur Delvenne améliore nos connaissances sur le rôle de l’immunité locale durant le développement et la progression des lésions cervicales (pré)cancéreuses associées aux infections par les papillomavirus et notamment le rôle des cellules dendritiques comme les cellules de Langerhans, sous-population de cellules dendritiques impliquées dans les réactions immunitaires innées ou adaptatives.

Sachant que les kératinocytes du col utérin sont les cellules cibles de l’infection et de la cancérisation par les papillomavirus, l’équipe du Professeur Delvenne a démontré que des altérations viro-induites dans ces dernières pouvaient modifier les interactions entre les kératinocytes infectés et les cellules de Langerhans. La modification de ces interactions aboutit à une réduction des défenses immunitaires locales et contribue ainsi à la persistance du virus et ensuite à la cancérisation. Ces altérations des fonctions immunitaires locales pourraient être la cible de manipulations immunothérapeutiques, car l’administration de certaines cytokines, chémokines ou défensines s’accompagne d’une augmentation significative de la capacité migratoire des cellules dendritiques, dont les cellules de Langerhans, dans des lésions (pré)cancéreuses cervicales formées in vitro ou greffées à des souris immunodéficientes. L’ensemble des résultats présentés, notamment grâce à l’utilisation de Virus Like Particles (VLP) en système d’expression baculovirus représentatives des papillomavirus humains, pourrait expliquer la capacité des vaccins actuellement disponibles à prévenir les infections par papillomavirus, alors que les réactions immunitaires naturelles en seraient incapables. Les travaux fondamentaux de cette équipe améliorent donc la compréhension des mécanismes d’action des vaccins et les raisons pour lesquelles la présentation naturelle des antigènes viraux chez une personne infectée n’entraîne pas une réaction immunitaire efficace et protectrice alors que les vaccins y parviennent.

Comme on peut le constater, les travaux du Professeur Delvenne et de son équipe, en plus des connaissances fondamentales qu’ils nous procurent, peuvent nous aider à mieux prévenir et à mieux contrôler ce véritable fléau que sont les infections humaines par les papillomavirus, comme j’ai eu l’occasion de le montrer. L’attribution du prix GSK Biologicals pour la recherche scientifique pour la période 2007-2009 au Professeur Delvenne est donc amplement méritée.Je vous remercie pour votre attention.

RÉSUMÉ DES TRAVAUX DE M. PH. DELVENNE

RÔLE DES ALTÉRATIONS IMMUNITAIRES INDUITES PAR LE PAPILLOMAVIRUS HUMAIN DANS LE DÉVELOPPEMENT DU CANCER DU COL UTÉRIN

La pathologie cancéreuse du col utérin représente la deuxième cause de mort par cancer chez la femme dans le monde. Environ 500.000 cas de cancers cervicaux invasifs sont recensés chaque année, ce qui représente 15% des tumeurs malignes diagnostiquées chez les femmes. De nombreux travaux ont démontré l’importance de divers facteurs sexuels dans le développement des cancers cervicaux (précocité des rapports sexuels, promiscuité sexuelle avec des partenaires multiples...), mais lorsque ces facteurs de risque sont corrigés en fonction de la présence ou non de certains types d’HPV, il ressort que ces virus sexuellement transmissibles constituent le facteur de risque principal.

Des études épidémiologiques robustes ont établi qu’une quinzaine de HPV sont associés au cancer du col. Les HPV16 et 18 sont impliqués dans plus de 70% des cas. Ces données ont posé le rationnel pour une vaccination prophylactique dirigée contre ces génotypes viraux.

De nombreux arguments se sont accumulés sur le rôle des HPV dans la genèse des néoplasies ano-génitales. Les techniques de biologie moléculaire ont démontré non seulement la présence du génome de HPV dans les cellules d’un grand nombre de ces tumeurs et de leurs précurseurs mais également la mise en jeu de mécanismes viraux spécifiques durant la progression tumorale. Le génome des HPV oncogéniques est, dans la plupart des lésions malignes, intégré au sein des chromosomes de la cellule hôte tandis que l’ADN des HPV présents dans les lésions bénignes est le plus souvent sous forme circulaire libre (épisomes). Cette intégration interrompt le génome viral circulaire dans une région spécifique, en particulier celle qui code pour la protéine E2. Il en résulte une dérépression de certaines séquences du génome viral, en particulier les oncogènes E6 et E7, qui codent pour des protéines impliquées dans le mécanisme de la transformation maligne. Le mécanisme par lequel ces oncoprotéines transforment les cellules infectées est basé sur leur capacité à inactiver des protéines cellulaires impliquées dans le contrôle de la prolifération des cellules ou dans l’induction de leur mort par apoptose, telles que la protéine p53 et la protéine de susceptibilité au rétinoblastome. Des interactions entre les protéines virales E6 et E7 et d’autres protéines cellulaires ont également été décrites plus récemment.

Si de nombreuses données suggèrent fortement qu’une infection par HPV est un facteur essentiel dans le développement des néoplasies génitales et en particulier cervicales,
celle-ci n’est très vraisemblablement pas suffisante. Les infections génitales dues aux HPV sont très répandues, en particulier chez les femmes jeunes, et un long délai est observé entre l’infection et le développement d’un cancer invasif. D’autres facteurs semblent donc jouer un rôle déterminant dans l’expression du potentiel oncogène de ces virus.

Le travail présenté ici vise à mieux comprendre le rôle de l’immunité locale durant le développement et la progression des lésions cervicales (pré)cancéreuses au sein de la zone de transformation (ZT) du col utérin. Cette région est caractérisée par une métaplasie épidermoïde de l’épithélium glandulaire endocervical (Figure 1) et constitue le site principal des infections par HPV (Herfs et coll. 2009).

 

Fig. 1

Biopsie de la zone de transformation du col utérin montrant la co-existence d’un épithélium

glandulaire cylindrique et d’un épithelium épidermoïde métaplasique

Nous avons montré que des altérations immunitaires viro-induites s’associent à des anomalies liées au phénomène de métaplasie épithéliale pour créer un micro-environnement immuno-tolérogène propice au développement cancéreux.

Comme les cellules dendritiques (CD) interagissent avec différents types de cellules de l’immunité innée et adaptative, nous avons postulé que les lésions (pré)néoplasiques du col utérin sont favorisées par des altérations quantitatives et qualitatives de ces cellules au niveau du col utérin. Les cellules de Langerhans (CL) constituent une sous-population de cellules dendritiques qui se différencient, entre autres, au niveau des muqueuses sous l’action de cytokines ou de chémokines produites par les kératinocytes (cellules cibles à l’infection par HPV). Des altérations viro-induites des interactions entre les CL et les kératinocytes pourraient donc jouer un rôle important au cours de la cancérogenèse cervicale.

Nous avons rapporté précédemment que le développement et la progression des lésions épidermoïdes intra-épithéliales (Squamous Intraepithelial lesions ; SILs) du col utérin induites par HPV sont associées à une réduction de la densité et de la fonction des CL(Giannini et coll. 2002). Ce déficit immunitaire pourrait favoriser l’infection virale persistante et la cancérisation des kératinocytes.

Dans ce travail, nous avons montré que certaines protéines précoces (E6 et E7) du virus HPV16 peuvent intervenir dans ce déficit d’activation des CL en diminuant la capacité des kératinocytes infectés à produire des facteurs membranaires (Caberg et coll. 2008) ou solubles (Havard et coll.2002 et 2005 ; Caberg et coll. 2009) importants pour le recrutement intra-épithélial des CL.

De plus, la protéine tardive (L1) de HPV16, lorsqu’elle est auto-assemblée en Virus Like Particles (VLP) (Figure 2), interagit, de manière différente, avec les CD ciblées par les vaccins anti-HPV et les CL qui sont en contact avec les particules virales naturelles. En effet, ces dernières ne sont ni activées, ni capables d’initier une réponse T spécifique contrairement aux CD. Ces résultats pourraient expliquer la capacité des vaccins actuels à prévenir les infections par HPV alors que les réactions immunitaires spontanées sont incapables d’éradiquer les infections naturelles par HPV chez les femmes qui développent des lésions (pré)cancéreuses cervicales.

 

Fig. 2

Aspect ultrastructural de Virus Like Particles

Pour mieux comprendre les interactions entre les VLPs et les cellules présentatrices d’antigènes, nous nous sommes intéressés au trafic intracellulaire des VLPs dans les CDet dans les CL. Pour mener cette étude, nous avons appliqué avec succès un protocole de production de VLPs basé sur le système baculovirus/cellules d’insecte Sf9 et dans lequel les VLPs sont purifiées en gradient de chlorure de césium. Les résultats ont montré que les VLPs d’HPV16 se fixent et pénètrent dans les CD et les CL en utilisant un système clathrine-dépendant, mais avec une cinétique d’entrée différente. La cinétique est plus rapide dans les CL et peut impliquer l’utilisation de récepteurs différents de ceux utilisés pour pénétrer dans les CD (Bousarghin et al.2005).

Les fonctions des CL au niveau du col utérin pourraient traduire un effet direct des HPV mais pourraient être aussi le reflet de conditions in vivo conférées par le microenvironnement local, en particulier par les cellules épithéliales qui interagissent de manière étroite avec les CL. Afin de vérifier cette hypothèse, nous avons incubé des kératinocytes sains avec des VLPs et analysé l’effet des surnageants de culture sur le phénotype, la maturation et la migration des CL. Les résultats ont montré que les CLmigrent moins en présence de surnageants de kératinocytes incubés avec des VLPs par rapport à ceux de kératinocytes non traités et que cette diminution de migration est d’autant plus importante que la concentration en VLPs est élevée. Parmi les facteurs potentiellement responsables du déficit des CL, nos résultats suggèrent l’implication d’une production anormale de prostaglandines (PGE2) dans les cultures de kératinocytes traités par les VLPs (Herman et coll. 2010).

Ces anomalies immunitaires (réduction de la densité/fonction des CL) pourraient être  la  cible  d’une  manipulation  immunothérapeutique  car  l’administration  de  certaines  cytokines  (GM-CSF),  chémokines  (MIP3  alpha)  ou  défensines  (HNP-2, human neutrophil defensin 2 ; HßD2, human beta defensin 2) s’accompagne d’une augmentation significative de la capacité migratoire de CD et de CL dans des lésions (pré)cancéreuses cervicales formées in vitro (Delvenne et coll. 2001) ou greffées à des souris immunodéficientes (Hubert et coll. 2007).

Enfin, nous avons montré que les altérations immunitaires viro-induites s’associent à des anomalies liées au phénomène de métaplasie épithéliale pour créer un micro-environnement immuno-tolérogène propice au développement cancéreux. En effet, il est bien admis que les infections par HPV et les lésions (pré)cancéreuses qui leur sont associées se développent préférentiellement dans une région particulière du col, appelée zone de transformation (ZT), où se produit une métaplasie épidermoïde de l’épithélium glandulaire endocervical. Cette zone offre manifestement un microenvironnement propice à l’infection des kératinocytes par HPV et au développement de lésions (pré)néoplasiques (Delvenne et coll. 2004). Nous avons mis en évidence, dans cette région, non seulement une diminution significative de la densité des CL mais aussi une expression accrue de cytokines potentiellement immunosuppressives, telles que l’IL10 et le TGFß(Delvenne et coll. 2004).

Ces particularités immunitaires pourraient être responsables d’une immunodéficience locale permettant aux HPV d’infecter plus facilement la zone de transformation du col utérin. A cette fragilité d’origine immunitaire s’ajoutent probablement d’autres facteurs liés au processus de métaplasie épithéliale.

La métaplasie est une anomalie tissulaire acquise résultant de la transformation d’un tissu en un autre avec une structure et une fonction différentes. Il s’agit d’un phénomène biologique important car certaines métaplasies constituent des précurseurs de lésions (pré)cancéreuses. En effet, la succession « métaplasie – dysplasie – cancer » est un événement fréquemment rencontré, non seulement, dans le col utérin mais également
dans le tractus bronchique, le bas œsophage (épithélium de Barret) ou l’estomac (Delvenne et coll. 2004 ; Herfs et coll. 2009).

Comme il existe une diminution importante de la densité des CL dans la ZT cervicale et que la E-cadhérine est une molécule importante pour l’adhésion épithéliale de ces cellules, nous avons testé l’hypothèse que le déficit des CL est lié à la méthylation du promoteur de la E-cadhérine dans les kératinocytes métaplasiques de la ZT. Par immunohistochimie, nous avons d’abord constaté que la faible densité des CL est corrélée à une expression diminuée  de  E-cadhérine  au  sein  des  métaplasies.  La  détection  d’une  éventuelle  hyperméthylation du promoteur du gène CDH1 codant pour la E-cadhérine a été réalisée par une technique originale de PCR nécessitant une étape de digestion préalable par l’endonucléase Hpa II sensible à la méthylation. L’expression des facteurs de transcription à doigts de zinc Slug, Snail et SIP1, identifiés comme répresseurs transcriptionnels du gène CDH1, a aussi été recherchée par RT-PCR et immunofluorescence. Ainsi, nous avons montré que, contrairement aux protéines Slug, Snail et SIP1 qui sont exprimées dans tous les prélèvements tissulaires analysés, une hyperméthylation du gène CDH1 n’est, quant à elle, détectée que dans une minorité d’entre eux (Herfs et coll. 2008).

En conclusion, notre travail a permis de mieux comprendre les raisons pour lesquelles la présentation naturelle des antigènes viraux chez une personne infectée n’entraîne pas d’immunisation efficace alors que les vaccins actuels anti-HPV montrent une efficacité remarquable pour prévenir les infections par HPV.

RÉSUMÉ

Le cancer épidermoïde du col de l’utérus est la cause d’une morbidité et d’une mortalité considérables dans le monde et en Belgique. Son développement est étroitement associé à l’infection par certains types oncogènes de papillomavirus humains (HPV). L’implication des HPV dans la genèse des cancers cervicaux a suscité, au cours des dernières années, un grand intérêt pour l’étude du rôle joué par le système immunitaire dans le contrôle de ces infections dans le but de prévenir le cancer du col par une vaccination prophylactique anti-HPV.Ce travail a consisté à analyser le rôle de certains facteurs immunitaires qui, en permettant la persistance des cellules infectées par HPV, pourraient indirectement contribuer au développement du cancer invasif du col utérin. Nous avons montré que des altérations immunitaires viro-induites s’associent à des anomalies liées au phénomène de métaplasie épithéliale pour créer un micro-environnement immuno-tolérogène propice au développement cancéreux dans la zone de transformation du col utérin.

SUMMARY

Squamous cell cancer of the uterine cervix is associated with a high morbidity and mortality worldwide and in Belgium. The link between cervical cancer and HPV has generated, in recent years, a great interest for studies aiming to better understand the role of the immune system in the control of these infections and for the development of prophylactic anti-HPV vaccines. The purpose of this work was to analyse the immune co-factors implicated in the promotion of the neoplastic process. We have shown that both virus-induced immune alterations and squamous metaplasia in the transformation zone of the uterine cervix play a role to create an immunotolerogenic microenvironment during the cervical carcinogenesis.
 

BIBLIOGRAPHIE

1.    BOUSARGHIN L., HUBERT P., FRANZEN E., JACOBS N., BONIVER J., DELVENNE P., Human papillomavirus 16 virus-like particles use heparan sulfates to bind dendriticcells and colocalize with langerin in Langerhans cells, J. Gen. Virol. 86: 1297-1305, 2005.

2.    CABERG J.H., HUBERT P., BEGON D., HERFS M., RONCARATI P., BONIVER J., DELVENNE P., Silencing of E7 oncogene restores functional E-cadherin expressionin human papillomavirus 16-transformed keratinocytes, Carcinogenesis 29 : 1441-1447, 2008.

3.    CABERG J.H., HUBERT P., HERMAN L., HERFS M., RONCARATI P., BONIVER J., DELVENNEP., Increased migration of Langerhans cells in response to HPV16 E6and E7 oncogene silencing : role of CCL20, Cancer Immunol. Immunother. 58: 39-47,2009.

4.    DELVENNE P., HUBERT P., JACOBS N., GIANNINI S.L., HAVARD L., RENARD I., SABOULARD D., BONIVER J., The organotypic culture of HPV-transformedkeratinocytes : an effective in vitro model for the development of newimmunotherapeutic approaches for mucosal (pre)neoplastic lesions, Vaccine 19: 2557-2564, 2001.

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6.    GIANNINI S.L., HUBERT P., DOYEN J., BONIVER J., DELVENNE P., Influence of themucosal epithelium microenvironment on Langerhans cells : Implications for thedevelopment of squamous intraepithelial lesions of the cervix, Int. J. Cancer 97: 654-659, 2002.

7.    HAVARD L., DELVENNE P., BONIVER J., GIANNINI S.L., Differential production of cytokines and activation of NF-kappaB in HPV-transformed keratinocytes, Virology 298: 271-285, 2002.

8.    HAVARD L., RAHMOUNI S., BONIVER J., DELVENNE P., High levels of p105 (NFKB1)and p100 (NFKB2) proteins in HPV16-transformed keratinocytes : role of E6 andE7 oncoproteins, Virology 331: 357-366, 2005.

9.    HERFS M., HUBERT P., KHOLOD N., CABERG J.H., GILLES C., BERX G., SAVAGNER P., BONIVER J., DELVENNE  P.,  Transforming  growth  factor-ßÈ-mediated  Slug  and  Snail  transcription  factor  up-regulation reduces the density of Langerhans cells inepithelial metaplasia by affecting E-cadherin expression, Am. J. Pathol. 172: 1391-1402, 2008.

10.  HERFS M., HUBERT P., DELVENNE P., Epithelial metaplasia : adult stem cell reprogramming and (pre)neoplastic transformation mediated by inflammation ? Trends Mol. Med. 15: 245-253, 2009.

11.  HERMAN L., HUBERT P., HERFS M., KUSTERMANS G., HENROTIN Y., BOUSARGHIN L., BONIVER J., DELVENNE P., The L1 major capsid protein of HPV 16 differentially modulates APC trafficking according to the vaccination or natural infection context., Eur. J. Immunol. 40: 3075-3084, 2010.

12.  HUBERT P., HERMAN L., MAILLARD C., CABERG J.H., NIKKELS A., PIERARD G., FOIDART J.M., NOEL A., BONIVER J., DELVENNE P., Defensins induce the recruitment of dendritic cells in cervical human papillomavirus-associated (pre)neoplastic lesions formed in vitro and transplanted in vivo, FASEB J. 21: 2765-2775, 2007.(Laboratoire de Pathologie Expérimentale, GIGA-Cancer – Université de Liège – CHUSart Tilman).

 

"Clinical evaluation of safety and immunogenicity of pandemic H5N1 influenza vaccines"

PRÉSENTATION DE MME I. LEROUX-ROEL

par le Pr. Dr G. IEVEN, membre du jury

Mevrouw,

Mijnheer de Eerste Minister,

Mevrouw de Minister,

Mijnheer de Chairman,

Geachte heren Voorzitters en Secretarissen van de beide Academiën voor Geneeskunde,

Zeer geachte aanwezigen,

Op voorstel van de jury bestaande uit vijf leden verkozen door de Koninklijke Academie voor Geneeskunde van België en vijf leden verkozen door de Académie royale de Médecine de Belgique, onder voorzitterschap van collega Guy De Backer, kende de Koninklijke Academie voor Geneeskunde van België de Prijs GlaxoSmithKline Biologicals  voor  Vaccinologie  en  Immunologie,  periode  2007-2009,  voor  een  Nederlandstalig navorser toe aan Dr. Isabel Leroux-Roels.

Isabel Leroux-Roels werd geboren te Gent in 1978 en was een uitstekende studente tijdens haar klassieke humaniora opleiding in het Sint-Bavo-Instituut te Gent. Zij behaalde het diploma van arts in 2002 met de grootste onderscheiding, en het diploma Tropische Geneeskunde in 2003 met grote onderscheiding. Onmiddellijk na haar studies startte zij haar onderzoeksactiviteiten in het Centrum voor Vaccinologie aan de Universiteit van Gent waar ze betrokken was bij het opzetten en uitvoeren van een 30-tal klinische studies, vooral in verband met influenza vaccinatie maar daarnaast ook bij talrijke studies rond herpes, hepatitis, papillomavirus en pneumococcen vaccinaties.

Dr.  Isabel  Leroux-Roels  diende  voor  deze  Prijs  een  werk  in  over  veiligheid  en  immunogeniciteit  van  het  pandemische  H5N1  influenza  virus  getiteld  «  Clinical  evaluation of safety and immunogenicity of pandemic H5N1 influenza vaccines ».

Dit werk omvat een bundel van vijf publicaties en een review paper, vergezeld van een samenvattende nota over het onderzoek.

Het onderwerp van deze studie was op het ogenblik van indiening en ook nu nog steeds bijzonder actueel en relevant in het kader van de jaarlijkse griep epidemieën en meer in het bijzonder in het kader van de dreiging voor een eventuele influenza pandemie.

In principe kan immers ieder jaar een griepepidemie opduiken, hoewel de duur en graad van ernst ervan erg kan verschillen. Jaarlijks worden er zowat honderd miljoen mensen besmet in alleen nog maar Europa, Japan en de Verenigde Staten. Tot een op tien volwassenen en een op drie kinderen kunnen jaarlijks met griep te kampen krijgen. Wereldwijde epidemieën, de zgn. pandemieën, komen om de tien à veertig jaar voor en kunnen 25 tot 50% van de bevolking aantasten met een belangrijke morbiditeit en mortaliteit tot gevolg. De drie meest ernstige griepuitbraken waarmee de wereld tot op heden werd geconfronteerd resulteerden in miljoenen overlijdens.

Hoewel sedert enkele jaren antivirale producten beschikbaar zijn voor behandeling van influenza, is de belangrijkste preventieve maatregel de vaccinatie.

In de periode van het onderzoek van Mevrouw Leroux-Roels haalde het H5N1 virus of vogelgriepvirus, bijna dagelijks het nieuws als kandidaat-virus voor een nieuwe pandemie. Aangetoond was dat mensen na contact met zieke vogels kunnen besmet worden. Overdracht van mens tot mens was nauwelijks beschreven. Wanneer echter het virus zodanig zou wijzigen dat het gemakkelijk van de ene persoon op de andere wordt overgedragen, zou dit een nieuwe pandemie kunnen veroorzaken. Onderzoek naar H5N1 vaccinatie op dat ogenblik was dus bijzonder relevant.

Vooral de rol van verschillende adjuvantia of zogenaamde « hulpstoffen » die aan een vaccin kunnen worden toegevoegd om het effect van vaccinatie te verbeteren, maakten het onderwerp uit van het werk van dr. Leroux-Roels.

Toepassing van een adjuvans kan er ondermeer voor zorgen dat er veel minder viraal antigeen nodig is om een effectief vaccin te maken. Toevoeging van deze hulpstof maakt het op die manier mogelijk in korte tijd meer vaccins te produceren en meer mensen te beschermen tegen de griep. Een adjuvans heeft echter niet alleen een versterkend effect op de immunologische respons, maar kan als onderdeel van het vaccin ook bijwerkingen geven. Zowel efficaciteits – als veiligheidsaspecten – moeten dus worden bestudeerd.

In een aantal klinische H5N1vaccinatiestudies, opgezet en uitgevoerd door Isabel Leroux-Roels, werd gebruik gemaakt van verschillende vaccin formuleringen waardoor een optimalisatie van het adjuvans en van de concentratie viraal antigeen mogelijk werden.

Dit werk heeft daarom een belangrijke bijdrage geleverd naar een beter begrip en een betere kennis over de manier waarop een werkzaam vaccin in voldoende hoeveelheden op een zeer korte termijn kan worden geproduceerd. Bovendien zijn de resultaten voor H5N1 vaccins kunnen vertaald worden naar de H1N1 vaccins op het ogenblik dat dit virus, oorzaak van de Mexicaanse griep, een pandemie dreigde te veroorzaken in 2009.

Tesamen met andere studies op dit terrein, hebben de resultaten van de studies van Mevrouw Leroux-Roels in belangrijke mate bijgedragen tot een succesvolle productie van de H1N1 vaccins. Door de H5N1 stam te vervangen door de H1N1 stam konden deze vaccins snel worden geproduceerd en werd bewezen dat de doelstelling om op een korte tijdspanne een efficiënt vaccin in voldoende hoeveelheid te produceren inderdaad kan gehaald worden. Dit werk beantwoordt inhoudelijk dus volledig aan de doelstellingen voor deze prijs.

Deze bevindingen hebben dan ook geresulteerd in een aantal belangrijke publicaties in toonaangevende tijdschriften met zeer hoge impactfactoren, zoals o.m. in de Lancet. Mevrouw Leroux-Roels is eerste auteur voor de meerderheid van deze publicaties.

Daarnaast heeft ze de resultaten van haar onderzoekswerk kunnen voorstellen tijdens vele zowel nationale als internationale congressen.

In maart 2007 behaalde ze dan ook de Young Investigator Award tijdens het Internationale Congres voor Respiratoire virale infecties in Hong Kong.

De jury vond het ingediende werk van groot belang zowel voor éénieder die voor influenza werd of zal worden gevaccineerd als voor de volksgezondheid. Op basis van deze overwegingen, werd Dr. Isabel Leroux-Roels voorgedragen als laureaat voor de GlaxoSmithKline Biologicals prijs voor Vaccinologie en Immunologie 2007-2009 en hebben de leden van de Academiën deze keuze bevestigd in september 2010.

 

RÉSUMÉ DES TRAVAUX DE Mme I. LEROUX-ROELS

CLINICAL EVALUATION OF THE SAFETY AND IMMUNOGENICITY OF H5N1 PANDEMIC INFLUENZA VACCINES

1. Background

Influenza viruses are responsible for annual seasonal epidemics and occasional pandemics.  Seasonal  epidemics  cause  an  estimated  three  to  five  million  severe  infections and 250,000 to 500,000 influenza-related deaths per year [1], a global disease burden that is probably largely underestimated. Annual epidemics predominantly affect elderly, young children and chronically ill patients. Influenza pandemics on the other hand only occur sporadically, but can cause high morbidity, excess mortality and social and economic disruption [2]. New pandemic viruses, against which humans have little or no pre-existing immunity can theoretically infect every human being and, if highly pathogenic, can have far more devastating consequences.

The novel influenza A/H1N12009 virus was responsible for the first influenza pandemic of the 21st Century, which has been rather mild in the morbidity and mortality it caused [3]. In the 20th Century humanity was struck by three major influenza pandemics : the Spanish Flu in 1918, the Asian Flu in 1957 and the Hong Kong Flu in 1968. The 1918pandemic was the most devastating, causing an estimated 40-100 million deaths, of whom many healthy young adults [4]. The 1957 and 1968 pandemics were much milder and caused an estimated 1-4 million deaths, predominantly in the traditional risk groups such as the elderly [5].

Since 2003 there has been a continuous threat coming from the H5N1 virus, a highly pathogenic avian influenza (HPAI) virus [6]. Even though this virus has caused only 508 confirmed infections in humans living in 15 different countries, it has an alarmingly high case fatality rate of almost 60% [7]. During the past year most of the world’s attention was focused on the novel H1N1 virus, nevertheless we should remain vigilant and not forget about H5N1 and other highly pathogenic influenza viruses which continue to circulate among birds and other animal species. Past and recent experiences clearly demonstrate the unpredictable nature of influenza viruses and, encouraged by WHO, have urged countries to set up pandemic preparedness plans which include societal (e.g. case isolation, school and workplace closure, travel restrictions), non-pharmaceutical (e.g. hygienic measures, use of mouth masks) and pharmaceutical interventions (vaccines and antiviral drugs) [8].

Vaccination is considered to be the most powerful tool to mitigate the effects of an influenza pandemic [9-13]. To be prepared for a pandemic the world needs sufficient
vaccines, in time and against the right influenza virus strain. During the past few years pandemic vaccine development had to surmount enormous challenges, such as :

1)     The challenge of inducing a strong immune response with a minimum amount of antigen to address capacity shortfall.With the global population being at risk for infection with H5N1 or other highly pathogenic influenza viruses, there is an unprecedented need for sufficient influenza vaccine doses. The licensed manufacturing technique in embryonated chicken eggs is time-consuming and difficult to upscale. Besides the fact that human beings are immunologically naïve, H5 has been shown to be a poor immunogen, necessitating two doses to reach a sufficient level of protection, which puts an additional strain on production capacity [14, 15]. As a result the development of antigen-sparing methods and alternative production technologies became a priority.

2)     To protect the global population in the event of a pandemic influenza outbreak, it is of paramount importance that vaccines are available “in time” and in sufficient quantities. To facilitate the approval of pandemic vaccines, the European Medicines Agency (EMEA) developed a novel approach that allows authorization of a prototype or ‘mock-up’ vaccine in advance of a potential pandemic [16, 17]. Even with this fast-track procedure in place, the lead-time between the vaccine seed virus to become available and the first vaccine doses to be ready for use is for to six months. By that time the first pandemic wave could be over, and a pandemic vaccine could eventually become a post-pandemic vaccine [13].

3)     Influenza pandemics typically come in several waves, with sometimes even increasing lethality [18]. As influenza viruses constantly evolve through a process called ‘antigenic drift’, a pandemic vaccine should not only induce a strong and durable immune response against the vaccine strain, but preferably also induce broadly cross-protective antibodies against drift variants that might arise during the course of the pandemic.

The initial clinical trials with conventional non-adjuvanted and alum-adjuvanted H5N1 vaccines gave disappointing results, since high antigen doses (up to 90 ug) were needed to induce only modest immune responses [14, 15]. These poor results have led vaccine manufacturers to add oil-in-water emulsions to inactivated H5N1 vaccines in the hope that adjuvantation could improve the immune response and allow for rapid, strong, broad and durable immune responses with the lowest possible antigen dose.

2. Study design and objectives

First, we conducted a randomized, controlled, phase 1 dose-response trial (monocenter) in 400 healthy adults aged 18 to 60 years [19]. Eight groups of 50 volunteers were given two doses of an inactivated split-virion A/Vietnam/1194/2004 (clade 1) vaccine at four antigen dose levels (3.8 ug, 7.5 ug, 15 ug and 30 ug of haemagglutinin (HA)) either
20 RÉSUMÉ DES TRAVAUX DE MME I. LEROUX-ROELSwith or without AS03A, a tocopherol-based, oil-in-water emulsion adjuvant. The study was set up to assess the safety and immunogenicity of the adjuvanted H5N1 candidate vaccine and to evaluate whether it can induce heterologous immunity against a drifted clade 2H5N1 strain (A/Indonesia/5/2005). Subsequently, we analysed a selected set of sera from vaccine recipients who received the lowest antigen dose (3.8 ug HA) for the presence of cross-reactive antibodies against several substantially drifted clade 2H5N1 strains (A/Indonesia/5/2005 (subclade 2.1), A/turkey/Turkey/1/2005 (subclade 2.2) and A/Anhui/1/2005 (subclade 2.3)) [20].

Fourteen months after the primary study we undertook an open, non-randomized extension study to assess the role of the AS03A adjuvant in priming by evaluating the  immune  response  following  administration  of  an  adjuvanted  clade  2A/Indonesia/5/2005 booster vaccine to subjects primed earlier with different H5 dose levels of adjuvanted or non-adjuvanted clade 1A/Vietnam/1194/2004 vaccine [21]. A single booster dose of vaccine was given to the volunteers primed previously with adjuvanted A/Vietnam H5N1 vaccine, whereas two booster doses were administered to subjects primed previously with non-adjuvanted A/Vietnam H5N1 vaccine, as well as to a control group of unprimed individuals.

In another randomized multicenter phase 1 dose-finding trial (multicenter) in healthy adults (18-40 years) we evaluated the safety and immunogenicity of various antigen doses (1.9 ug, 3.8 ug, 7.5 ug, 15 ug) of the AF03 (another proprietary oil-in-water emulsion) adjuvanted H5N1 candidate vaccine, with a 7.5 ug non-adjuvanted formulation as a comparator [22]. Cell-mediated immune responses may contribute to protection against influenza, yet remain poorly documented in vaccine trials, which have been executed mainly in healthy young adults. We therefore conducted a randomized, multicentre, phase 2 study to evaluate both the humoural and cellular immunogenicity of an alum-adjuvanted 30 ug split-virion H5N1 vaccine (derived from the A/Vietnam/1194/04 strain), in comparison with the non-adjuvanted 7.5 ug formulation in 300 adults (18-59 years) and 300 elderly (aged 60 years and above) [23]. Although it is generally known that the antigen-sparing capacities of aluminium salts are limited, these are the most widely used adjuvants and their effect on cell-mediated immunity in combination with an H5N1 split vaccine deserved further investigation.

3. Results

In the monocentre phase 1 study [19], both the adjuvanted and non-adjuvanted vaccine formulations had a good safety profile. The adjuvanted formulations induced more injection-site and general symptoms, but these were mostly mild to moderate in intensity and transient in nature. The adjuvanted formulations were significantly more immunogenic than the non-adjuvanted ones at all antigen doses. When formulated with AS03A, two injections of the lowest HA antigen dose tested (3.8 μg) were able to induce a robust immune response measured as haemagglutination inhibition (HI) titers against the vaccine strain, thereby exceeding all EMEA and United States’ Food and Drug Administration (FDA) licensure criteria. None of the FDA criteria and only two of three EMEA criteria were met with the non-adjuvanted vaccine and only at the highest dose of 30 μg HA. Neutralizing antibodies against heterologous strains were also measured to estimate the cross-protective potential of the candidate vaccine [19, 20]. Following the first dose of adjuvanted 3.8 μg vaccine, a neutralizing antibody response against subclades 2.2 and 2.3 was evidenced in 35-45% of subjects. After the second dose high four-fold seroconversion neutralizing responses (75-85%) were recorded against all three clade 2 strains while no response was measured against any of the three strains in the non-adjuvanted 3.8 μg group. At 6 months following vaccination 40-70% of the subjects vaccinated with adjuvanted 3.8 μg H5 retained neutralizing antibodies against the recombinant clade 2 strains which provides evidence that this cross-clade immunity is long-lived [20]. Based on these results the adjuvanted 3.8 μg dose was selected for further development of the vaccine.

In the extension study [21], individuals previously primed with adjuvanted A/Vietnam H5N1 vaccine developed a rapid immune response (licensure criteria met in 7-14 days) after a single booster dose of AS03A-adjuvanted A/Indonesia vaccine, comparable to that observed in the unprimed control group following two doses of adjuvanted vaccine. In contrast, individuals primed with non-adjuvanted formulations exhibited minimal immune responses which were, even after two doses, unexpectedly lower than that observed in unprimed subjects.

In the multicentre phase I trial [22], the AF03-adjuvanted H5N1 candidate vaccine was safe, immunogenic and induced cross-reactive antibodies. Although higher antigen levels were more immunogenic, two doses of the adjuvanted 1.9 μg vaccine satisfied all EMEA acceptance criteria and elicited seroprotective HI titers in 72 of vaccinees, as compared to only 34% with the non-adjuvanted 7.5 μg vaccine. This adjuvanted 1.9 μg candidate vaccine is the lowest effective dose tested in adults to date, but the antigen dose-dependent immune response suggests that this formulation approaches the limits of antigen-sparing that can be achieved with this type of vaccine.

In the phase two multicentre trial [23], the safety and immunogenicity profile of both vaccine candidates (30 μg HA with alum, non-adjuvanted 7.5 μg) confirmed the observations from previous reports [15, 24]. An important finding of this study however, was the significant proportion (16%) of elderly participants with pre-existing cross-reactive HI antibodies and their strong antibody response to a single dose of vaccine. Overall, the H5N1 influenza vaccine was no less immunogenic in elderly adults than in younger adults, and due to a higher proportion of non-naïve elderly, immunogenicity was even higher in this latter group. Vaccination increased both Th1 and Th2T-cell responses with a predominant Th1 profile. No correlation was found between H5-specific cellular immune responses and HI antibody titers, either before or after vaccination.

4. Conclusions

These results demonstrate that the addition of oil-in-water adjuvants to conventional split-virion vaccines conveys increased immunogenicity, better persistence of antibody response, dose-sparing capacity and cross-reactivity, while maintaining a favorable safety profile.

The use of the 3.8 μg adjuvanted vaccine increases the number of potential pandemic influenza vaccine recipients 24-fold when compared to the 90 μg dose of non-adjuvanted vaccine which has been approved by the US FDA [14, 25]. In addition to dramatic antigen-sparing, the addition of an oil-in-water adjuvant induces a broad-spectrum cross-clade antibody response that persists until at least six months after vaccination [20]. It has been estimated that a pandemic vaccine that provides even partial cross-protection (about 30%) could have substantial impact on attack rates [26, 27]. Thus in a critical situation where there is not sufficient time or supply of vaccine to administer a second dose, even one dose of vaccine may help to reduce the transmission of the pandemic virus.

The rapid response upon boosting with a single dose of adjuvanted heterologous H5N1 vaccine [21] indicates that primary vaccination with AS03A -adjuvanted vaccine induces an immunological memory which is maintained for at least forty months. The unexpected observation of the inhibitory effect of priming with non-adjuvanted vaccine on the immune response after subsequent booster vaccination with adjuvanted vaccine requires additional and in-depth studies.

On the basis of preliminary investigations, different mechanisms of action could account for the immunostimulatory properties of the adjuvants used in these studies. In addition to their vehicle properties, oil-in-water based emulsions have been shown to induce local inflammation and attraction of immune competent cells at the injection site [28, 29]. Furthermore, the plant-derived liposoluble vitamin E (DL-·-tocopherol) included in the AS03A adjuvant increases immune functions such as vaccine-induced production of antibodies mediated through an increased production of cytokines, leading to greater proliferation of T cells [30, 31] and through a reduced production of prostaglandin PGE2 (a T cell suppressive factor) [32, 33].

The fact that individuals with pre-existing antibodies respond strongly to a single dose of vaccine, even without adjuvant, [23] suggests that the level of immunity of a population vaccinated against H5N1 may be higher than previously thought and challenges the working hypothesis that the immune response of the human population to a pandemic vaccine will be a fully naïve immune response.

Vaccination causes increased secretion of both Th1 and Th2 cytokines, with a predominant Th1 profile [23]. The importance of cell-mediated protection is highlighted by the observation that cellular responses can protect animals against lethal H5N1 challenge, even in absence of neutralizing antibodies [34].

Finally, these and other studies have also been very important in the context of the current influenza A/H1N12009 pandemic and have allowed for the rapid production and availability of large quantities of safe and immunogenic H1N1 pandemic vaccines for high-risk patients and other strategic target groups [35]. The pandemic threat posed by H5N1 and other highly pathogenic avian influenza viruses since 2003 has boosted influenza research in general, and influenza vaccine research in particular, stimulating many innovative developments among which that of novel adjuvants is of utmost importance.

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ALLOCUTION DE CLÔTURE PAR LE PR. DR B. HIMPENS,Président de la «Koninklijke Academie voor Geneeskunde van België»

Mevrouw,

Mijnheer de Eerste Minister,

Mevrouw de Minister,

Baron Stéphenne, Chairman en President van GSK Biologicals,

Geachte collega’s,

Geachte genodigden,

Bij het einde van deze uitreikingplechtigheid is het mij een genoegen om uit naam van de Koninklijke Academie voor Geneeskunde van België de laureaten Isabel Leroux-Roels en Philippe Delvenne geluk te wensen met hun bekroning.

De wetenschappelijke verdiensten van deze navorsers werden voortreffelijk uiteengezet door de verslaggevers Greet Ieven en Paul-Pierre Pastoret, zodat ik hier niets meer moet aan toevoegen. Ik ben ervan overtuigd dat deze prijs voor de geproclameerden een stimulans zal zijn om hun onderzoekswerk met overtuiging en verbetenheid verder te zetten.

Ik dank Baron Stéphenne en de Laboratoria GlaxoSmithKline Biologicals voor hun mecenaat, dat zich uit in de driejaarlijkse schenking van twee prijzen voor uitmuntend onderzoekswerk op het gebied van de vaccinologie en de immunologie. Hierdoor geven zij blijk van hun bekommernis om het geneeskundig wetenschappelijk onderzoek dat in dit land wordt tot stand gebracht.

Ik feliciteer hen tevens voor de merkwaardige resultaten die behaald worden door het onderzoekswerk in hun eigen laboratoria.

Tenslotte dank ik u allen die zo talrijk deze feestzitting hebben willen bijwonen en nodig ik u uit tot de receptie, die in de Marmeren zaal van het Paleis wordt aangeboden door de Laboratoria GlaxoSmithKline Biologicals.

Mag ik de genodigden vragen in de zaal te blijven totdat Hare Koninklijke Hoogheid de Prinses, de Eerste Minister, Mevrouw de Minister, Baron Stéphenne en de laureaten het auditorium hebben verlaten ?

 

Période 2004-2006 : Benoît Van den Eynde , Anne De Paepe et Bart Loeys

Période 1998-2000 : Christophe Erneux, Stéphane Schurmans et Roger Lijnen

Période 1995-1997 : J.-M. Frère et P. Carmeliet

Période 1992-1994 : Jean-Jacques Body et Jan Balzarini, Piet Herdewijn

"pour ses recherches concernant la pathologie cancéreuse au sens large et à l'hypercalcémie tumorale en particulier"

"pour leurs travaux ciblés sur l'élaboration de méthodes rationnelles permettant de mettre au point et d'optimaliser les médicaments utilisés dans la lutte contre les maladies infectieuses (sida, virus de l'herpès, maladie du sommeil). L'approche de Monsieur J.Balzarini est centrée sur l'aspect biochimique/moléculaire et pharmacologique tandis que Monsieur P.Herdewijn s'est attelé à la synthèse et à l'étude des aspects structurels et moléculaires"

Période 1989-1991 : Vincent Geenen, Paul Van Veldhoven et Guy Mannaerts

NB: de 1970 à 1989: Prix "SmithKline R.I.T." (triennal)

Période 1986-1988 : Guy Rousseau et Carl Denef

"Mécanismes moléculaires d'action des récepteurs hormonaux nucléaires"

"Novel signaling systems discovered in the anterior-pituitary by means of a perifused histiotypic aggregate cell culture system"

Période 1983-1985 : P. M. Laduron et J. Lauweryns

"Cellular and molecular basis of neuronal transmission: from drug to axonal transport and molecular structure of brain receptors"

"Onderzoekswerk bettrefende intrapulmonaire neuroëpitheliale lichamen"

Période 1980-1982 (A partir de cette période, introduction de deux lauréats: un francophone et un néerlandophone): Théophile Godfraind et H. De Wulf

Période 1977-1979 : Rik Casteels

"Ion transport, membrane potential and excitation contraction coupling in smooth muscle"

Période 1974-1976 : Edward Carmeliet

Première partie: "Electrogenesis of the action potential and automaticity" - Deuxième partie: "Cardiac transmembrane potentials and metabolism"

Période 1971-1973 : Dirk Lodewijk Brutsaert

NB: de 1959 à 1970: Prix "R.I.T." (biennal)

Période 1969-1970 : Alex Vermeulen

"Testosterone in plasma. A physiological study", accompagné d'articles en rapport avec le sujet traité

Période 1967-1968: Joseph Felix Heremans

"pour ses travaux portant sur trois protéines vectrices de l'activité des anticorps, qu'il rassembla sous un vocable commun: les immunoglobulines"

 

Période 1965-1966 : Marc Verstraete

"Report on the recognized clotting factors and their interaction"

Période 1963-1964 : Henry-Géry Hers

"pour ses travaux portant sur la biochimie, la pédiatrie et la microscopie électronique"

Période 1961-1962: André De Schaepdryver

"pour ses travaux présentant une contribution particulièrement intéressante et pleine de promesse pour la pharmacologie expérimentale"

Période 1959-1960 : Isidoor Leusen

"pour ses travaux sur les divers aspects de la régulation respiratoire, et en particulier sur  la chimiosensibilité centrale"