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Palmarès

Année 2020: Maxime Nachit

Le laureat Maxime Nachit, médecin de formation, âgé de 29 ans, est actuellement doctorant dans l'équipe du Professeur Isabelle Leclercq (UCLouvain). Il étudie le rôle potentiel du muscle squelettique dans la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), une pathologie d'importance croissante dans nos populations. Son projet de thèse vise à décrire la myostéatose dans la NAFLD et la stéato-hépatite non-alcoolique (NASH), le mécanisme de cette myostéatose, ainsi que l'existence d'un potentiel axe muscle-foie dans la pathogénie de la NAFLD/NASH.
Dans ce cadre, il est auteur de plusieurs publications internationales, entre autres en tant que premier auteur, et récemment dans des revues internationales prestigieuses telles que« Journal of Hepatology » et « Journal of Cachexia Sarcopenia and Muscle ».
Au total, ce candidat démontre une productivité remarquable à ce stade de sa formation
(étudiant PhD), avec des manuscrits publiés ou en cours significatifs.
Le groupe des Professeurs Leclercq et Thissen au sein duquel le lauréat mène ses travaux a une expertise reconnue internationalement dans les domaines de la NAFLD et de la biologie musculaire, avec des collaborations et des subsides qui témoignent de leur importante renommée.

Le projet de recherche pointu est basé sur des fondamentaux solides dans une discipline novatrice et en développement. Il s’articule avec des pathologies réelles chez des patients et permettrait potentiellement également d’élargir les connaissances dans le domaine de l’interaction de la physiopathologie musculaire avec d’autres organes tels que le foie.

 

 

Résumé Projet Myosteatosis – NAFLD

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), a condition generally seen as the hepatic manifestation of obesity and metabolic syndrome, is now the most common form of chronic liver disease. NAFLD reaches up to 25% of the adult population hence billons of people around the world. The incidence of NAFLD-related hepatic and extra-hepatic complications is continuously increasing, paralleling the rise of obesity prevalence worldwide. Between 20%-50% of NAFLD patients are expected to develop NASH (non-alcoholic steatohepatitis), an aggressive form of the disease carrying a risk of progression to cirrhosis, liver failure and hepatocellular cancer. Hence, NASH is anticipated to be the 1st cause of liver transplantation within the next few years. To date, there still no FDA-approved treatment for NASH.

A growing literature supports that structural alterations of skeletal muscles (i.e. sarcopenia and ectopic lipid deposition - aka “myosteatosis”) are associated with an increased risk of having NAFLD and, in NASH patients, to the severity of NASH-associated fibrosis. Our series of preclinical and clinical studies unraveled a highly specific and robust association between myosteatosis and the presence and regression of NASH, irrespectively of fibrosis severity. These observations trigger the exciting question of whether structural changes in the muscle compartment (e.g. quantity, composition, innervation, vascularization, etc.) could be causal factors - rather than epiphenomena - for NASH progression. For instance, such a muscle-to-liver axis could be directly mediated through myokines secretion and signaling and/or indirectly through perturbed muscle homeostasis. Those hypotheses are largely unexplored to date.

To this end, we performed an unbiased omics approach in skeletal muscles of our preclinical NAFLD models using mRNA-sequencing. The aim was to evaluate whether specific transcriptomic modifications occur in the muscles of animals that are progressing to NASH. Somewhat unexpectedly, a significant proportion of differentially expressed genes in mice with NASH were related to neurological alterations (e.g. SLC5a7, transporter mediating choline uptake for acetylcholine synthesis in cholinergic neurons, 17-fold downregulation and NETO2, transmembrane protein that modulate glutamate signaling, >3-fold downregulation). Accordingly, gene set-based analysis (e.g. KEGG database) revealed a strong enrichment of pathways associated with neurological diseases, such as Parkinson’s, Alzheimer’s and Huntington’s disease. These puzzling preliminary data suggest that significant neurological alterations occur in skeletal muscles of mice with NASH.

A limitation of this bulk (i.e. the whole muscle tissue) RNAseq approach is the inability to distinguish the transcriptomic changes ongoing at the cell population level (i.e. myocytes, but also immune, endothelial, Schwann cells etc.). Our translational aim now is to evaluate transcriptomic changes at the cellular level in skeletal muscles of patients with NASH, prospectively recruited from our NAFLD clinic. To this end, we will perform a single-cell RNAseq approach which will be funded thanks to the generous support of Pr. Christian Coërs grant. We expect that this analysis will shed light on novel pathophysiological mechanism ongoing in skeletal muscles of patients with NASH, with the ultimate hope of unravelling new therapeutic targets for NASH treatment and prevention.

Année 2019: Sven Potelle et Benoît Ury

Sven Potelle est un lauréat d’origine française est affilié depuis 2018 à l’Institut Christian de Duve de l’Université Catholique de Louvain-la-Neuve dans le cadre d’un projet post-doctoral dédié à la physiopathologie des anomalies de la glycolysation en relation avec les maladies neuromusculaires.
Agé actuellement de 31 ans, il est détenteur d’un Master en Biologie Moléculaire et Cellulaire de l’Université de Lille et d’une Thèse de doctorat de l’école Ecole Doctorale Biologie-Santé de Lille. Il fait état d’une grande expertise de recherche fondamentale dans le domaine de la glycolysation et des modifications protéiques post-traductionnelles   Dans ce cadre, il est auteur de plusieurs publications internationales entre autres en tant que premier auteur.

Benoit Ury est un lauréat d’origine luxembourgoise est affilié depuis 2014 à Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales de l’Université Catholique de Louvain-la-Neuve dans le cadre d’un projet thèse de doctorat soutenue en 2020 avec succès.  Son projet s’intéresse précisément aux modifications post-traductionnelles dans les maladies neuromusculaires.
Ce chercheur âgé de 30 ans et est détenteur d’un Master Sciences Biomédicale et Pharmaceutique de l’Université Catholique de Louvain-la-Neuve. Il a été impliqué au premier chef dans une publication ayant trait aux mécanismes physiopathologiques relatifs à la glycosylation de l’α-dystroglycan dans les dystrophies musculaires congénitales (dystroglycanopathie).

Le projet de recherche fondamentale mené par ces deux lauréats brillants est très ciblé et s’effectue au sein d’une équipe ayant une large expertise dans le domaine. Il pose une question précise quant à un des maillons potentiellement essentiels dans la cascade physiopathologique d’une forme de dystrophie musculaire congénitale. Bien que très rares, ces affections ont la plupart du temps un pronostic très sévère et leurs mécanismes physiopathologiques sont encore en très grande partie incompris. Ceci souligne la pertinence tout à fait substantielle du projet.

 

 

The role of transporter promiscuity in preventing neuromuscular disease
Ury Benoît, Potelle Sven and Bommer Guido           
                                                  

Abstract

The glycoprotein α-dystroglycan helps to link the intracellular cytoskeleton to the extracellular matrix. A unique glycan structure attached to this protein is required for its interaction with extracellular matrix proteins such as laminin. Up to now, this is the only mammalian glycan known to contain ribitol phosphate groups. Enzymes in the Golgi apparatus use CDP-ribitol to incorporate ribitol phosphate into the glycan chain of α-dystroglycan. Since CDP-ribitol is synthesized in the cytoplasm, we hypothesized that an unknown transporter must be required for its import into the Golgi apparatus. We discovered that CDP-ribitol transport relies on the CMP-sialic acid transporter SLC35A1 and the transporter SLC35A4 in a redundant manner. These two transporters are closely related, but bulky residues in the predicted binding pocket of SLC35A4 limit its size. We hypothesized that the large binding pocket SLC35A1 might accommodate the bulky CMP-sialic acid and the smaller CDP-ribitol, whereas SLC35A4 might only accept CDP-ribitol. To test this, we expressed SLC35A1 with mutations in its binding pocket in SLC35A1 KO cell lines. When we restricted the binding site of SLC35A1 by introducing the bulky residues present in SLC35A4, the mutant transporter was unable to support sialylation of proteins in cells but still supported ribitol phosphorylation. This demonstrates that the size of the binding pocket determines the substrate specificity of SLC35A1, allowing a variety of cytosine nucleotide conjugates to be transported. The redundancy with SLC35A4 also explains why patients with SLC35A1 mutations do not show symptoms of α-dystroglycan deficiency.

 

 

Année 2017: Laurent Servais

Le jury composé des Professeurs Michel Fardeau, Bernard Dan, Stephan Laureys , Gustave Moonen et sous ma présidence  a attribué cette année à l’unanimité le Prix du Professeur Christian Coërs au Docteur Laurent Servais pour son projet intitulé : « D’une recherche préclinique et translationnelle rigoureuse à l’utilisation optimale des thérapies innovantes dans les maladies neuromusculaires ». Ce candidat belge né en 1975 a effectué en Belgique ses études de médecine, de pédiatrie et de neuro-pédiatrie avec à chaque fois la plus grande distinction. Il est actuellement professeur de Neurologie pédiatrique à l’université de Liège et responsable du centre de référence neuromusculaire mais c’est en France à l’Institut de Myologie à la Pitié-Salpétrière qu’il s’est formé à la clinique des maladies neuromusculaires  et à la recherche clinique et translationnelle et il y poursuit encore actuellement ses recherches. En effet, il est le directeur de l’Institut I-Motion, plate-forme centralisant les épreuves thérapeutiques innovantes dans le domaine des maladies neuromusculaires où il peut être considéré comme un expert.

Le Professeur Michel Fardeau, membre étranger de notre jury, avait souhaité être présent à la remise de ce prix vu son estime pour le lauréat, mais sa santé ne lui a pas permis  d’être parmi nous aujourd’hui.

C’eut été un grand honneur pour l’ARMB d’accueillir aujourd’hui le fondateur de la recherche neuromusculaire en France, ce chercheur éminent qui au cours des cinquante dernières années  maitrisant les arcanes de la clinique et de la pathologie et y associant peu à peu les progrès de la biologie moléculaire et de la génétique a permis ainsi la compréhension et le diagnostic de ces maladies en aboutissant aux premières étapes de leur traitement. Il a concrétisé cette évolution par la fondation de l’Institut de Myologie dont il fut le premier directeur en 1998 et où Laurent Servais a pu bénéficier de cet enseignement remarquable.

J’en reviens au projet  du lauréat qui concerne la thérapie de l’amyotrophie spinale dont la forme la plus grave correspond à la maladie de Werdnig-Hoffmann et tue les nouveau-nés en moins de deux ans. Elle est liée à une délétion homozygote du gène SMN1 sur le chromosome 5 qui synthétise une protéine de survie des motoneurones. Son absence aboutit à la destruction de ceux-ci. Sur le même chromosome 5 se trouvent plusieurs copies du gène SMN2 qui ne diffère du premier que par l’absence de l’exon 7. Ce dernier est évacué par la présence d’un nucléotide muté sur son site d’épissage. De ce fait SMN2 est incapable de synthétiser une quantité suffisante de protéine SMN active. Or il existe un médicament , le nusinersen, un oligonucléotide antisens qui rend à SMN2 son exon 7 ainsi que sa capacité à synthétiser la protéine SMN et à compenser l’inactivité de SMN1. L’intérêt du nusinersen (Spinraza) dans le traitement de la SMA a été reconnu  par la ministre de la Santé, le Docteur Maggie De Block qui en a autorisé récemment le remboursement.

Laurent Servais a montré que le médicament doit être administré avant la destruction des motoneurones d’où la nécessité de dépister la maladie dès la naissance. La mutation du gène SMN1 doit être recherchée chez tous les nouveau-nés en même temps que le test de Guthrie déjà effectué et qui permet le diagnostic d’une dizaine de maladies génétiques curables dont l’exemple le plus classique est la phénylcétonurie.

C’est donc l’espoir d’un contrôle très significatif de l’amyotrophie spinale par cet oligonucléotide antisens qui a convaincu le jury d’attribuer le prix du Professeur Christian Coërs au Professeur Laurent Servais. Le prix contribuera au dépistage de la maladie en Belgique dès la naissance, à son traitement présymptomatique et à l’action de celui-ci sur l’évolution de la maladie.

Madame Coërs que nous remercions encore très chaleureusement pour ses généreuses contributions se rendra compte du passage des acquisitions théoriques sur le mécanisme des maladies neuromusculaires à l’étape longtemps convoitée de leur traitement.

De manière surprenante, malgré des investissements importants et de nombreuses publications pré-cliniques dans des revues scientifiques prestigieuses, le monde du neuro-musculaire pédiatrique n’a connu à ce jour, toutes pathologies confondues, que l’approbation définitive par les deux grandes agences réglementaires d’un seul médicament de thérapie innovante, à savoir le nusinersen dans l’amyotrophie spinale. La non reproductibilité des travaux précliniques dans différents domaines de la médecine, et donc leur manque de rigueur, a généré des résultats sur base desquels des développements précliniques ont été erronément lancés. Cela a donné lieu au concept de « science non reproductible », dans laquelle le budget dilapidé jusqu’en 2015 aux USA a été estimé à 28.000.000.000 USD.

L’ensemble de mes travaux se situent dans une démarche translationnelle, visant à optimiser le passage des résultats acquis dans un modèle préclinique jusqu’à l’utilisation optimale des thérapies innovantes, mises sur le marché et remboursées. Cette optimisation passe par la compréhension des différentes étapes de ce processus ainsi que leurs interactions dans une chaîne dont la durée temporelle minimale est d’une dizaine d’année.

La première étape de ce processus réside dans l’utilisation des modèles animaux adéquats, dans la validation des biomarqueurs et dans les mesures de suivis adéquats. La seconde étape est la démonstration rigoureuse de la preuve de mécanisme, en étudiant toutes les étapes de la pharmacocinétique à l’effet clinique, et en tentant d’en appréhender les raisons des variations. La troisième étape, souvent la plus délicate, est l’identification des biomarqueurs et des mesures de suivi humains, non seulement relevant, pour quantifier un effet sur l’histoire naturelle de la maladie humaine, mais cliniquement en rapport avec l’intervention étudiée. La mauvaise connaissance de l’histoire naturelle de la maladie humaine a été, dans le cadre de la dystrophie de Duchenne, une des causes les plus évidentes de l’échec des premiers grands développements cliniques. La quatrième étape est la définition et l’exécution du plan de développement clinique. Celui-ci passe par une succession d’essais dont le but n’est pas de soigner un ou plusieurs patients, mais de répondre à des questions méthodologiques précises. Les maladies rares nécessitent souvent des plans de développement innovants, et des méthodologies statistiques appropriées afin de pouvoir garder une rigueur acceptable malgré le petit nombre de patients disponibles – et leur large répartition géographique – pour mener un ou plusieurs essais. La rigueur dans l’exécution de l’essai est bien entendu un point capital pour en assurer la qualité méthodologique, et donc la validité.

Les standards de soin, parfois très largement différents d’un pays à l’autre, voire d’un centre de référence à l’autre, sont indispensables pour assurer qu’une intervention donnée génère – ou ne génère pas – un effet clinique qui pourrait être attribué à une différence de prise en charge. De la même manière, l’optimisation des standards de soin sur le plan national et international est indispensable pour optimiser l’effet des thérapies innovantes. Enfin, l’identification précoce des patients et parmi ceux-ci des meilleurs répondeurs permet in fine l’optimisation de l’usage des thérapies innovantes, et par là même, la diminution des coûts sociaux que la prise en charge des maladies rares génère.

L’ensemble de mes publications dans le domaine neuromusculaire portent sur les différentes étapes de ce mécanisme : identification des biomarqueurs et des outcomes animaux et humains, description des preuves de mécanisme, description de l’histoire naturelle des maladies, définition de plan de développements cliniques optimaux, amélioration des standards de soin, identification précoce des patients par le screening néonatal et des facteurs pronostics de réponse thérapeutique.

Année 2016: Michel Abou Samra, Raphaël Boursereau et Sophie Lecompte

Adiponectin (ApN) is a hormone abundantly secreted by adipocytes and exhibits anti-inflammatory effects on skeletal muscle exposed to acute or chronic inflammation. We have tested the implication of ApN in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD), a devastating disease characterized by a progressive loss of muscle force and function and with an important inflammatory component that subsequently impair muscle regeneration and exacerbate the disease.

Using the murine model of DMD (the mdx mouse) we showed that ApN exerts powerful protective effects against muscle inflammation, oxidative stress and damage while significantly enhancing physical activities and muscle regeneration. We also unravelled the molecular mechanisms underlying the actions of ApN and we showed that ApN mediates its protection via its muscle specific receptor, AdipoR1, and via the activation of the AMP-activated protein kinase (AMPK) – Sirtuin 1 (SIRT1) - peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α (PGC-1α) pathway. This resulted in a blunted activity of the nuclear factor NF-κB, a maestro of muscle inflammation, in the induction of a switch towards a resistant oxidative fiber type and in the upregulation of utrophin A (an analogue of dystrophin), thus leading to a rescue of the dystrophic phenotype.

Furthermore, we discovered that miR-711, a small noncoding RNA that modulates gene expression, was upregulated by ApN. We showed that miR-711 overexpression downregulated several components of the Toll-like receptor-4 (TLR4) pathway, which led to repression of NF-κB activity and downstream pro-inflammatory cytokines, while miR-711 blockade had opposite effects. Mir-711 is also likely to be a target of PGC-1α and thus a strong candidate for mediating the beneficial effects of ApN in the skeletal muscle. In addition, we translated our data form mouse to human, where we showed that ApN retained its anti-inflammatory properties in both dystrophic and normal human myotubes via AdipoR1-AMPK and mir-711.

Finally, and by using cytokine antibody arrays, we identified several myokines secreted by human dystrophic myotubes and regulated by ApN. In fact, ApN downregulated several pro-inflammatory cytokines while upregulated anti-inflammatory ones, thus inducing a shift in the secretion of downstream myokines toward a less inflammatory muscle profile. These data prove that ApN could open new therapeutic perspectives or provide additional benefits to already existing one, in the hope of better treating DMD.

 Recently, a small synthetic molecule ApN receptors agonist, called AdipoRon, has been discovered. AdipoRon has the advantage of being easily produced and orally administered, and has been shown to specifically bind to AdipoR1 in skeletal muscle, activate the AMPK pathway and mediate similar effects to those of ApN regarding the metabolic syndrome. The future of our work is to explore if and how AdipoRon exerts similar beneficial and protective effects as ApN on dystrophic muscles. Preliminary data from mdx mice treated with AdipoRon for 2 months show a significant increase in the global muscular force and endurance. AdipoRon was also able to downregulate the expression of pro-inflammatory cytokines in normal and dystrophic human myotubes. These results require further investigations but they are very encouraging and might highlight the crucial interest of AdipoRon in the future of DMD treatment.

Année 2015: Sandra Coppens

PRÉSENTATION DE Mme LE Dr S. COPPENS     

LauréatE DU PRIX PROFESSEUR CHRISTIAN COËRS 2015  

par

Mme le Dr N. TOPPET-TELERMAN 

Le jury, composé des Professeurs Michel Fardeau, Jean-Marie Maloteaux, Georges Moonen, Bernard Dan et sous ma présidence, a attribué le prix du Professeur Christian Coërs à l’unanimité au Docteur Sandra Coppens pour son projet intitulé : « identification des causes génétiques des myopathies par une approche intégrée d’analyse phénotypique, de séquençage d’exome et d’invalidation génétique chez le poisson zèbre. »

Agée de 35 ans, cette jeune femme a collectionné les plus grandes distinctions au cours de ses études de médecine, de neurologie et de neuropédiatrie. Elle a bénéficié d’une formation en myologie à l’institut de Paris et obtenu un certificat de la Société Belge de Génétique. Elle débute un PhD en tant que « research fellow » au laboratoire de Génétique Humaine du Professeur Marc Abramowicz à l’ULB et à l’IRIBHM. Elle bénéficie d’une bourse de la Fondation Erasme et est aussi membre de l’unité de référence neuromusculaire de l’ULB. Elle s’est initiée à la recherche fondamentale dans le laboratoire du Professeur Pierre Vanderhaeghen et  à la technique du poisson zébre dans celui de Madame Sabine Costagliola. Notons encore ses contacts étroits avec des plates-formes de séquençage et de phénotypage.                                                  

Les vieux histologistes ne peuvent que s’émerveiller  devant les méthodes d’investigation actuelles puisque les secrets des myopathies sont maintenant révélés par l’abord direct des mutations qui les causent grâce aux progrès  considérables de la biologie moléculaire que je laisserai le Docteur Coppens vous exposer plus en détail.

Celle-ci se propose d’étudier trente patients atteints d’affections musculaires probablement héréditaires dont le gène causal demeure inconnu. Le séquençage des quinze premiers génomes a déjà été obtenu. Il importera non seulement d’identifier les mutations observées dans chaque cas mais de démontrer leur implication à l’origine de la maladie, ce qui s’effectue en invalidant le gène orthologue du poisson zèbre. Il est donc permis d’espérer l’identification de gènes encore inconnus, à l’origine d’éventuelles myopathies.

Les budgets impliqués sont beaucoup plus considérables que ceux nécessités par les techniques histologiques du siècle dernier. Aussi, avant de  passer la parole au Docteur Coppens, je ne manquerai pas de témoigner toute notre reconnaissance à Madame Coërs dont l’extrême générosité permet à des travaux aussi importants de ne pas s’interrompre prématurément avant d’aboutir à leur conclusion.

IDENTIFICATION DE CAUSES GÉNÉTIQUES DE MYOPATHIES PAR UNE APPROCHE INTÉGRÉE D’ANALYSE PHÉNOTYPIQUE APPROFONDIE, DE SÉQUENÇAGE D’EXOME ET D’INVALIDATION GÉNIQUE CHEZ LE POISSON ZÈBRE

 par

Mme le Dr Sandra COPPENS (ULB)  

Introduction

Les myopathies héréditaires sont des maladies monogéniques, touchant 1 individu sur 3.000, entraînant un handicap moteur majeur ainsi qu’une importante morbidité et mortalité cardio-respiratoire. Des protocoles de thérapeutiques ciblées voient régulièrement le jour. Plusieurs nouveaux gènes de myopathies sont identifiés chaque année. Malgré cela, 40% des patients restent encore sans diagnostic génétique en raison de l’importance de l’hétérogénéité génétique/allélique, de la taille des gènes et du fait que de nombreux gènes sont encore inconnus, facteurs qui rendent les approches de séquençage à haut débit particulièrement appropriées pour la caractérisation moléculaire de ces patients.

Buts  et plan du travail

Nous commencerons par étudier une cohorte de 30 patients avec myopathie héréditaire sans diagnostic génétique. Nous réaliserons une  analyse phénotypique approfondie et informatisée. Nous séquencerons l’exome des patients que nous analyserons dans un premier temps, par une approche de gene panel in silico pour les gènes connus de myopathies et dans un deuxième temps en recherchant des gènes candidats par le biais d’études de familles, de trios, de critères phénotypiques, et la recherche de patients avec phénotype proche, dans une cohorte élargie grâce à des collaborations nationales et internationales déjà établies. Nous confirmerons les variants les plus intéressants par invalidation génique chez le poisson zèbre.

Perspectives

Nous accélérerons le diagnostic génétique de nos patients, facilitant leur accès à une prise en charge optimale. Nous espérons enrichir les corrélations phénotype/génotype pour des gènes connus et identifier de nouveaux gènes ouvrant la voie à l’élaboration de traitements ciblés.

Année 2014: Nadège Zanou

PRÉSENTATION DE Mme le Dr N. ZANOU,  

par

 Mme le Pr N. TOPPET-TELERMAN  

Le jury composé des professeurs Michel Fardeau, Thierry de Barsy, Georges Moonen, et sous ma présidence a attribué cette année à l’unanimité le prix du professeur Christian Coërs à Madame Nadège Zanou.

Agée de 35 ans, celle-ci est originaire du Bénin et docteur en médecine de l’Université d’Abomey-Calavi. Son curriculum est brillant, elle est assistante en Physiologie à l’Université catholique de Louvain et chargée de recherche au FNRS.

Son PhD en Sciences Biomédicales et Pharmaceutiques dans le laboratoire de Physiologie cellulaire sous la direction du professeur Philippe Gailly est intitulé : « Rôle des canaux TRP dans la physiologie du muscle squelettique normal et dans la physiopathologie du muscle dystrophique ». Son travail de recherche est consacré au dysfonctionnement de ces canaux responsables de l’entrée du calcium dans les cellules musculaires et aux facteurs qui contrôlent leur perméabilité. On sait en effet que dans les dystrophies la nécrose des fibres musculaires est liée à leur pénétration par le calcium qui active les protéases destructrices comme la calpaïne.

Depuis la découverte en 1988 de la dystrophine, protéine mutée dans la maladie de Duchenne la taille de la molécule constitue un obstacle à son introduction dans les fibres musculaires et explique le retard de progrès thérapeutiques significatifs dans cette affection.

D’où l’idée d’un autre abord du problème que le Docteur Zanou  investigue dans son projet de recherche. Une meilleure connaissance des canaux calciques est fondamentale. Il importe de préciser lesquels sont impliqués dans la pénétration anormale du calcium dans le muscle dystrophique. Cette perméabilité accrue pourrait-elle être contrôlée en ralentissant l’évolution de la maladie? A cet égard, les souris dystrophiques dont le gène de la dystrophine est muté comme dans le maladie de Duchenne ou dont le gène de certains canaux calciques a été invalidé constituent de remarquables préparations expérimentales.

Je laisserai Madame Zanou vous exposer plus en détails son projet qui apparaît d’ores et déjà comme directement corrélé à une éventuelle thérapeutique de la maladie de Duchenne.

Au préalable, je veux encore remercier Madame Coërs dont l’extrême générosité permet d’encourager des travaux aussi fondamentaux pour le traitement des maladies neuromusculaires.

ROLE AND MECHANISMS OF ACTIVATION OF TRPV2 AND TRPV4 ION CHANNELS IN NORMAL AND DYSTROPHIC MUSCLE    

 par

Mme le Dr Nadège ZANOU (UCL)

 

La maladie de Duchenne est la dystrophie musculaire la plus dévastatrice caractérisée par une dégénérescence musculaire et une perte progressive de force extrêmement invalidante. Elle est due à l’absence de la dystrophine, une protéine du cytosquelette dont l’absence rend la membrane cellulaire apparemment plus fragile et sensible à l’étirement lors de la contraction excentrique.

Notre laboratoire a précédemment montré que l’absence de dystrophine provoque également un contrôle anormal de certains canaux ioniques membranaires.

Nous avons récemment montré que parmi les canaux ioniques mal contrôlés, les isoformes TRPC1 et TRPV2 (et/ou TRPV4) jouent un rôle particulièrement important. En effet, TRPC1 contrôle la vitesse de migration des myoblastes, leur différenciation en myotubes et est impliqué dans la régénération du muscle. TRPV2 (et/ou TRPV4) semble activé par l’étirement membranaire et son inhibition protège le muscle contre les dommages causés lors d’exercices excentriques; il joue manifestement un rôle crucial dans la physiopathologie de la maladie.

Nous proposons  donc de décrypter les mécanismes d’activation de TRPV2 et TRPV4 dans l’espoir de développer un traitement alternatif ciblé.

Année 2013: Stéphanie Hody

PRÉSENTATION DE Mme LE Dr St. HODY,

par

Mme le Dr Nicole TOPPET-TELERMAN

Le jury que j’ai présidé cette année était composé des professeurs Michel Fardeau, Jean-Marie Maloteaux et Georges Moonen et n’a dû examiner qu’une seule candidature au Prix Christian Coërs, celle de Mme Stéphanie  Hody. Il l’en a jugée digne à l’unanimité pour son projet intitulé : « Etude du déterminisme nerveux des changements de typologie des fibres musculaires après entraînement excentrique ».

L’occasion m’est à nouveau donnée de remercier Mme Coërs pour son extrême générosité qui permet ainsi d’honorer à la fois la mémoire de son mari, de favoriser le développement des sciences neuromusculaires  et de récompenser le curriculum d’une brillante candidate en encourageant ses travaux futurs.

Le parcours de cette jeune chercheuse, (elle est âgée de 29 ans) est insolite et intéressant.

En effet, en 2007, elle obtient un master en éducation physique, ce qui souligne déjà son intérêt pour le sport et l’exercice musculaire.

Elle effectue sa recherche au GIGA neurosciences de l’Université de Liège  sous l’égide des professeurs Bernard Rogister et Jean-Louis Croisier. Son mandat au Fonds national est couronné par une thèse d’agrégation intitulée « Study of cellular and molecular mechanisms underlying the DOMS phenomenon following eccentric exercise. »

Pour plus de précision, le phénomène des DOMS désigne les douleurs différées qui apparaissent au niveau musculaire à la suite d’un exercice  intense. Quant à l’exercice excentrique, il s’accompagne d’un allongement du muscle à l’opposé de l’exercice concentrique qui raccourcit au contraire celui-ci pendant sa contraction. Comme  le premier est plus efficace que le second tant pour l’entraînement des sportifs  qu’en matière de rééducation, il s’avérait capital de préciser d’une part son mécanisme biologique moléculaire et les conditions permettant de prévenir ces complications douloureuses.

C’est ce que cette jeune lauréate a déjà réalisé dans ses travaux antérieurs en montrant que les douleurs peuvent être inhibées par des exercices sous-maximaux répétés, et que le profil histochimique du muscle s’oriente alors vers un métabolisme plus oxydatif. D’autre part, les individus les plus enclins aux douleurs musculaires après l’exercice se caractérisent au départ par un profil métabolique plus glycolytique.

Enfin, Mme Hody a pu montrer que l’entraînement d’un seul  membre inférieur a des retentissements métaboliques sur l’autre membre impliquant donc le rôle de la moelle épinière et du système nerveux périphérique dans ce processus. Cet effet controlatéral n’est obtenu que par l’exercice excentrique et non pas par le concentrique.

Il ne m’appartient pas de vous exposer en détails le projet envisagé par Mme Hody qui va s’en charger dans quelques instants.

Qu’il me suffise de vous dire que c’est à l’aide des techniques les plus avancées de la biologie moléculaire qu’elle compte investiguer les retentissements de l’exercice excentrique sur la moelle épinière. Au niveau du muscle squelettique, elle explorera aussi les différents mécanismes susceptibles d’aboutir à une modification de la typologie du tissu musculaire vers un profil plus oxydatif.

Pour conclure, cette jeune chercheuse dispose déjà à 29 ans d’un curriculum brillant.

Son intérêt pour le sport et l’éducation physique va donc la conduire à étudier des problèmes de physiologie fondamentale à l’aide des techniques les plus modernes de la biologie moléculaire. Ces recherches peuvent concerner le domaine des maladies neuromusculaires non seulement en matière de rééducation mais aussi  en raison de l’existence d’affections musculaires douloureuses associées à une typologie des fibres musculaires très glycolytique et qui sont en quête d’une thérapeutique efficace.

Je souhaite à Mme Hody de répondre à ces questions et lui passe la parole pour qu’elle vous donne plus de précisions sur les modalités de son travail.

ECCENTRIC MUSCLE CONTRACTIONS : RISKS AND BENEFITS

par

Mme le Dr Stéphanie HODY (ULg), Jean-Louis CROISIER, Zoé LACROSSE and Bernard ROGISTER

Abstract
    Eccentric contractions, characterized by the lengthening of the muscle-tendon complex, present several unique features compared with other types of contractions, which may lead to unique adaptations. Due to its specific physiological and mechanical properties, there is an increasing interest in employing eccentric muscle work for rehabilitation and clinical purposes. However, unaccustomed eccentric exercise is known to cause muscle damage and delayed pain, commonly defined as ‘‘Delayed-Onset Muscular Soreness’’ (DOMS). To date, the most useful preventive strategy to avoid these adverse effects consists of repeating sessions involving submaximal eccentric contractions which intensity is progressively increased over the training. Despite an increased number of investigations focusing on the eccentric contraction, a significant gap still remains in our understanding of the cellular and molecular mechanisms underlying the initial damage response and subsequent adaptations to eccentric exercise. Yet, unraveling the molecular basis of exercise-related muscle damage and soreness may help uncover the mechanistic basis of pathological conditions as myalgias or neuromuscular diseases. In addition, a better insight into the mechanisms governing eccentric training adaptations should provide invaluable information for designing therapeutic interventions and identifying potential therapeutic targets.

Keywords:
Skeletal muscle, Eccentric contraction, Exercise-induced muscle damage (EIMD), Delayed-Onset Muscle Soreness (DOMS), Eccentric muscle training.


Résumé
    La contraction musculaire excentrique se caractérise par le développement d'une tension musculaire associée à l'étirement concomitant du complexe musculo-tendineux. Ce mode de contraction présente un intérêt croissant dans de nombreux domaines tels que l’entraînement sportif, la médecine physique et la rééducation. De plus, certaines indications de l’entraînement en mode excentrique ont été posées chez des patients porteurs de maladies chroniques. Cependant, lorsqu’il est réalisé de manière intense et inhabituel, l’exercice excentrique peut entraîner diverses altérations de l’ultrastructure musculaire qui se manifestent par une série de symptômes cliniques tels que des douleurs musculaires d’apparition retardées (Delayed-Onset Muscle Soreness, DOMS) et une altération de la fonction musculaire. Malgré la littérature abondante consacrée à la description du phénomène des DOMS, aucune théorie unifiée n’est actuellement disponible pour expliquer la survenue différée des sensations douloureuses et les signes associés. De même, toujours à l’analyse de la littérature, on ne peut que constater l’absence de solution thérapeutique susceptible d’atténuer significativement l’intensité des DOMS et de leurs conséquences fonctionnelles associées à l’exception, paradoxalement, de l’exercice excentrique lui-même qui, lorsqu’il est proposé en conditions sous-maximales progressivement intensifiées, semble constituer la seule prévention réellement efficace de l’apparition des DOMS. De même, si l’efficacité d’un entraînement spécifique dans la prévention des DOMS a été confirmée par de nombreux travaux, la nature de cet effet protecteur reste sujette à conjectures. Nous sommes néanmoins convaincus qu’une meilleure compréhension des réponses aigues et/ou adaptatives à l’exercice excentrique contribuerait d’une part, à la mise au point d’interventions thérapeutiques efficaces et d’autre part, à élucider certains aspects moléculaires impliqués dans des conditions pathologiques telles que les myalgies et certaines maladies neuromusculaires.

Année 2012: Eugénie Ansseau

"Antisense strategies against DUX4 as a therapeutic approach for FSHD"

PRÉSENTATION DE Mme le Dr E. ANSSEAU

par Mme le Dr Nicole TELERMAN-TOPPET

Monsieur le Secrétaire perpétuel,

Monsieur le Président,

Mesdames,

Messieurs,

Le Prix du Professeur Christian Cöers est attribué cette année à Madame Eugénie Ansseau  pour  récompenser  ses  travaux  remarquables  sur  la  dystrophie  facio-scapulo-humérale et l’encourager dans son projet thérapeutique de cette myopathie anciennement dénommée maladie de Landouzy-Dejerine.

Cette jeune femme qui n’a que 33 ans est Docteur en Sciences (orientation biologie moléculaire) de l’Université de Mons où elle est actuellement assistante de recherche dans le laboratoire de biologie moléculaire sous l’égide de Madame le Professeur Alexandra Belayew. A la fin de ses études, elle avait déjà consacré à cette dystrophie musculaire son mémoire de DEA ainsi que sa thèse de doctorat. Ensuite, elle n’a eu de cesse d’approfondir le sujet jusqu’à apporter des informations capitales pour la compréhension du mécanisme de l’affection.

On savait en effet depuis 1990 que le gène était localisé à la région subtélomérique q35du chromosome 4 dont les anomalies permettaient de confirmer le diagnostic clinique. Une contraction de séquences répétées s’observait chez les sujets atteints mais le mécanisme par lequel il induisait la maladie demeurait mystérieux.

Il faut rendre hommage aux chercheurs de l’Université de Mons qui identifièrent les gènes DUX et en particulier le gène DUX4 dont le rôle fut longtemps nié par d’autres équipes qui ne réussissaient pas à en isoler l’ARN messager. Mme Ansseau y parvint au prix d’une prouesse technique et le mérite lui revient d’avoir prouvé le rôle de ce gène dans la pathogénie de l’affection. Cette démonstration a été acceptée et la maladie est actuellement imputée à un gain de fonction toxique du gène DUX4. Celui-ci code pour un facteur de transcription contrôlant l’activité de nombreux autres gènes au cours du développement embryonnaire précoce. Cette découverte fondamentale permet ainsi à Mme Ansseau de franchir une étape capitale vers le traitement de l’affection.

Le  principe  en  est  de  freiner  la  suractivité  de  DUX4  à  l’aide  d’oligonucléotides  antisens, technique qui semble fournir des résultats intéressants dans le traitement de la dystrophie de Duchenne. Mme Ansseau s’est déjà attachée à la maîtrise de cette méthode dans son application à la dystrophie facio-scapulo-humérale. Elle travaille en collaboration avec le Pr S. Wilton de Perth, référence mondiale pour la synthèse et l’utilisation des oligonucléotides antisens. D’autre part, un modèle animal a pu être créé en collaboration avec le Pr Scott Harper de Columbus, Ohio; cette étape indispensable avant le passage aux essais cliniques permettra de confirmer les résultats déjà obtenus sur les cultures de myoblastes.

Il faut souhaiter à Eugénie Ansseau de pouvoir concrétiser ses recherches dans un proche avenir en les appliquant au traitement des malades atteints par cette affection. On ne peut donc que souligner le courage et l’opiniâtreté de cette jeune femme qui a consacré les dix premières années de sa vie de chercheuse à une seule maladie musculaire dont elle a efficacement contribué à éclaircir les mécanismes physiopathologiques. Nous lui souhaitons autant de succès dans la thérapeutique de cette myopathie et je vais lui passer la parole pour qu’elle vous donne plus d’information sur son passionnant projet.Auparavant, je remercierai encore très vivement Madame Coërs dont l’extrême générosité contribue à des réalisations aussi fondamentales.

Antisense strategies against DUX4 as a therapeutic approach for FSHD

La dystrophie facioscapulohumérale (FSHD) est l’une des dystrophies musculaires héréditaires les plus fréquentes. Son mécanisme moléculaire est complexe et implique la perte de groupes méthyles inhibiteurs liés à l’ADN, et l’activation de gènes de la région chromosomique 4q35.  Cette région contient une série d’éléments répétés de 3.300 paires de bases nommés D4Z4, longtemps discrédités comme « ADN poubelle », sans fonction. L’équipe du Professeur A. Belayew a identifié le gène DUX4 dans l’élément D4Z4 : ce gène a longtemps été considéré comme un pseudogène jusqu’à ce que pendant ma thèse dans ce laboratoire, je démontre son expression dans des cellules de muscle FSHD en culture (myoblastes).  J’ai montré que l’ARN messager (ARNm) de DUX4 que je détectais, ne provenait que du dernier élément D4Z4 et se prolongeait par transcription de l’ADN voisin où se trouvait un signal poly-A. Ce signal de fin de gène  cause l’addition d’une série de A (queue polyA) qui stabilise l’ARN messager, ce qui permet la synthèse de la protéine qu’il code. La protéine DUX4 est un facteur de transcription exprimé très faiblement dans le muscle sain et induit dans la FSHD, où il initie une cascade de dérégulation de gènes causant des défauts de différenciation, une fonte musculaire (atrophie) et un stress oxydatif, caractéristiques de la pathologie.

Notre hypothèse sur le rôle de DUX4 dans la pathogenèse de la FSHD est maintenant soutenue par une dizaine de laboratoires internationaux. Nous proposons de supprimer l’expression de DUX4 comme thérapie de la FSHD. En collaboration avec le Prof. S. Wilton (Murdoch University, Western Australia), Céline Vanderplanck (doctorante) et d’autres chercheurs de l’équipe du Prof. A. Belayew, j’ai contribué à développer des oligomères antisens (AO) ciblant l’ARNm de DUX4 et qui, dans des myoblastes en culture, inhibent l’expression de la protéine DUX4 et ses effets toxiques sur le muscle comme l’atrophie.

La prochaine étape pour développer cette thérapie est de tester nos AOs in vivo. A ce jour, aucun modèle de souris FSHD montrant une myopathie n’a été publié, mais notre collaborateur le Prof. S. Harper (Nationwide Children’s Hospital, Colombus, Ohio, USA) a établi un modèle de souris développant une myopathie après injection d’un virus AAV.DUX4 dans le muscle. Au cours d’un bref séjour dans son laboratoire  j’ai pu dans une première expérience tester nos meilleurs AOs sur ce modèle et montrer qu’ils diminuaient fortement la quantité d’ARNm de DUX4 in vivo, suggérant que nos excellents résultats en culture de cellules pourraient être transposés aux muscles de souris. Les buts du présent projet sont : (1) étudier en détail l’efficacité de nos meilleurs AOs ciblant l’ARNm de DUX4 in vivo chez la souris; (2) réaliser une étude pré-clinique de toxicité à court et long terme de ces AOs après administration intramusculaire ou intraveineuse chez la souris.

Année 2011: Nicolas Deconinck et Bernard Dan

"Les maladies neuromusculaires pédiatriques"

Présentation de Nicolas Deconinck et Bernard Dan par Nicole Toppet-Telerman

Si l’on considère les profils et curriculum vitae des deux candidats :

Le Docteur Nicolas Deconinck est âgé de 43 ans.  A côté de connaissances variées dans le domaine de la neuropédiatrie générale, il témoigne d’un intérêt privilégié pour les maladies neuromusculaires.  Dès la fin de ses études, il effectue des recherches en tant qu’assistant de recherche au FNRS dans des centres renommés tels que le département de pharmacologie et de physiologie du Professeur Gillis à l’UCL et le laboratoire de génétique de l’Université d’Oxford.

Il est actuellement coordinateur d’études cliniques au « Neuromuscular Center » de l’Université de Gand et consultant à l’Institut de Myologie à l’Hôpital de la Salpetrière où il avait enseigné lors d’une session d’été en 1999.  Au cours des deux dernières années, sa recherche clinique a concerné l’action de plusieurs drogues sur l’évolution de maladies neuromusculaires telles que la maladie de Duchenne et l’amyotrophie spinale.  Une recherche de nouveaux marqueurs sanguins dans la maladie de Duchenne s’effectue en collaboration avec le Généthon. Il participe aussi à une étude clinique en phase II visant à valider l’approche par saut d’exon qui peut être utilisée dans la maladie de Duchenne.

La liste de ses publications en comporte vingt-cinq dans des revues internationales dont onze en premier auteur et seize dans le domaine des affections neuromusculaires.  Dignes d’être mentionnées, deux d’entre elles en premier auteur dans des revues prestigieuses se rapportent à l’évolution de la souris mdx (analogue génétique de la maladie de Duchenne) sous l’effet du transfert d’une minimolécule de dystrophine et d’un transgène d’utrophine. Nicolas Deconinck est considéré comme un expert international dans le domaine des dystrophies musculaires congénitales et a participé au consensus concernant tant les critères diagnostiques que les mesures thérapeutiques symptomatiques dans ce domaine. Il porte actuellement un intérêt particulier aux myopathies dues à une anomalie du collagène VI. 

Il a collaboré à l’étude ULENAP à l’Institut de Myologie de Paris : il s’agit de la mise au point d’un test permettant d’évaluer les performances musculaires des membres supérieurs chez les patients atteints d’affections neuromusculaires.  Cette méthodologie complexe et sensible permet d’objectiver un effet bénéfique de nouveaux traitements expérimentés dans les myopathies.   

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Le Professeur Bernard Dan est âgé de 44 ans.  Il est neuropédiatre et Professeur ordinaire à l’ULB.  Il est très brillant et créatif ainsi qu’en témoignent sa carrière académique et la longue liste de ses publications qui concernent des domaines très variés de la neurologie pédiatrique.  Il dirige la clinique de neurologie à l’Hôpital Universitaire des Enfants Reine Fabiola dont il est Directeur médical associé en charge de la Recherche Médicale et est également Directeur du Centre pour l’Analyse du mouvement du Campus Universitaire Brugmann de l’ULB.  Très concerné par l’étude de la motricité, il a effectué dans ce domaine de nombreuses recherches à la Faculté des Sciences de la Motricité à l’ULB dans le laboratoire de neurophysiologie et de biomécanique du mouvement du Professeur Cheron sous la direction duquel il devient Docteur en Sciences Médicales de l’ULB en 2002.  Il donne du reste un cours de pathologie neuromusculaire à la Faculté des Sciences de la Motricité.  Sa compétence vient harmonieusement compléter celle de Nicolas Deconinck puisqu’il maîtrise une technologie de pointe de nature à préciser l’évolution des patients atteints de myopathies sous l’effet des thérapeutiques qui seront proposées et mises en œuvre dans ce domaine.  Sous l’action conjointe de ces deux chercheurs s’élabore un projet de suivi des affections neuromusculaires sous l’influence de thérapeutiques innovantes.

De plus, un programme de prévention tertiaire des déficits moteurs adapté aux enfants sera développé et de nouveaux protocoles d’entraînement musculaire seront évalués au moyen d’une plate-forme multidimentionnelle. L’étude portera aussi sur l’entraînement dynamique par cycloergométrie des membres supérieurs et inférieurs et sur son retentissement sur les paramètres de force, de mobilité et de densité osseuse, sur les activités de la vie quotidienne et la qualité de vie de ces patients. Un autre projet d’entraînement physique comporte l’intervention d’un support de bras mécanique ou électrique et d’un réseau neuronal artificiel dynamique. L’étude parallèle des fonctions cognitives et adaptatives des jeunes myopathes et de leur intégration sociale sera aussi réalisée en gardant à l’esprit leur possible retentissement sur la motricité.   

Pour se résumer :

Les deux candidats au prix associent à un curriculum académique enviable une intense activité de recherche.  Leurs intérêts sont orientés vers le diagnostic et le traitement des maladies neuromusculaires en privilégiant la maladie de Duchenne, les dystrophies musculaires congénitales et l’amyotrophie spinale.

L’introduction de stratégies thérapeutiques nouvelles de type pharmaco-génique implique un suivi des patients de nature à mettre en évidence des modifications subtiles dans l’évolution de la maladie.  Tous deux ont participé au développement de tels outils et comptent les mettre en application.  Ils mettront aussi en œuvre les techniques de rééducation les plus appropriées. 

Le bilan de leurs activités et de leurs projets de recherche m’a incité à les recommander chaudement pour l’attribution du Prix du Professeur Christian Coërs.

Les maladies neuromusculaires pédiatriques

par le Dr Nicolas Deconinck (UCL) et le Pr Bernard Dan (ULB).

Les maladies neuromusculaires pédiatriques forment un groupe de pathologies généralement très invalidantes, affectant non seulement les fonctions locomotrices mais également cardio-respiratoires et orthopédiques. Des progrès importants ont été réalisés ces deux dernières décennies dans leur description phénoménologique et le diagnostic précis, souvent génétique. Pour bon nombre d’entre elles, le traitement, essentiellement symptomatique, requiert le travail en collaboration d’une équipe multidisciplinaire spécialisée. Au sein de l’Hôpital Universitaire des Enfants Reine Fabiola (HUDERF), nous avons développé une expertise dans le diagnostic, le suivi multidisciplinaire des enfants et de leur famille ainsi que l’organisation de prises en charges particulières. Sur le plan scientifique, nous avons également contribué à l’amélioration des connaissances diagnostiques, physiopathologiques et récemment thérapeutiques, en particulier pour la dystrophie musculaire de Duchenne, les dystrophies musculaires congénitales et l’amyotrophie spinale. Dans ce contexte, nous projetons d’évaluer des programmes de prise en charge d’enfants souffrant de la dystrophie musculaire de Duchenne au moyen d’une plateforme fonctionnelle multidimensionnelle.

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Les lauréats ont aussi écrit un article sur leur travaux dans les Proceedings of the Belgian Royal Academies of Medecine