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Palmarès

Période 2016-2018 :Tania Durré

" Implication  de la protéine uPARAP/Endo180 dans la lymphangiogenèse pathologique."

PRÉSENTATION DE Mme LE Dr T. DURRÉ,       

LAURÉATE DU PRIX MAURICE GODIN – MARIA SAVELKOUL (2016-2018)   

par J. BONIVER, membre titulaire

Les Prix Docteur Maurice Godin-Maria Savelkoul sont destinés aux meilleurs travaux « traitant du cancer, de la maladie de Parkinson ou de la sclérose en plaques ». Ils sont distribués à de jeunes chercheurs belges et en cas d’ex aequo, à un diplômé de l’ULB.

Le Jury chargé d’examiner les candidatures aux Prix Maurice Godin – Maria Savelkoul pour la période 2016-2018 était composé des Professeurs Y. de Launoit, O. Feron et de moi-même qui officiait comme président.

Quatre candidatures ont été reçues.

Considérant d’une part la nature du Prix, qui selon le jury doit être considéré comme un encouragement plutôt que comme une reconnaissance d’une carrière scientifique, d’autre part l’âge et l’ancienneté scientifique des candidats, le Jury a proposé d’attribuer le Prix Maurice Godin – Maria Savelkoul pour la période 2016-2018 à Mademoiselle Tania Durré.

Tania Durré a obtenu le diplôme de master en sciences biomédicales en 2013 et le certificat de formation continue en animaux de laboratoire en 2014 et ce avec grande distinction.

Elle effectue ses recherches dans le laboratoire de biologie des tumeurs et du développement dirigé par notre collègue Agnès Noël au Centre GIGA de l’ULiège en tant que doctorante, soutenue par Télévie et le Fonds Léon Fredericq. Elle a présenté sa thèse avec succès en janvier de cette année. Actuellement, elle poursuit ses recherches dans ce laboratoire comme assistante de recherche.

Elle s’intéresse particulièrement aux mécanismes qui sous-tendent la formation des métastases dans les ganglions qui drainent les cancers. Elle étudie en particulier les caractéristiques des vaisseaux lymphatiques qui vont de la tumeur cancéreuse vers les ganglions.

Ainsi a-t-elle participé à la mise au point de modèles expérimentaux in vitro pour explorer ces phénomènes.

Son travail le plus important, qui a été publié récemment dans Nature Communication, vise à comprendre les mécanismes qui sont consécutifs au lien des facteurs de croissance stimulant la formation des vaisseaux lymphatiques à leurs récepteurs. Elle a ainsi démontré le rôle d’un récepteur d’endocytose, dénommé « urokinase plasminogen activator receptor-associated protein » ou « uPARAP » comme partenaire des récepteurs naturels des dits facteurs de croissance. Ces recherches permettent de comprendre comment les vaisseaux lymphatiques se développent anormalement dans certaines conditions pathologiques et en particulier dans les maladies cancéreuses. La lauréate va vous expliquer de façon plus précise les résultats de ses travaux.

Je vous remercie.

IMPLICATION DE LA PROTÉINE uPARAP/Endo180 DANS LA LYMPHANGIOGENÈSE PATHOLOGIQUE   

                                                                            par Mme le Dr Tania DURRÉ (ULiège)       

La lymphangiogenèse correspond à la formation de nouveaux vaisseaux lymphatiques à partir de vaisseaux préexistants. Ce processus, normalement quiescent chez l’adulte, peut être activé dans certaines conditions pathologiques telles que l’inflammation, les rejets de greffes, les cancers et la formation des métastases. Les mécanismes moléculaires sous-jacents la lymphangiogenèse sont moins bien connus que ceux contrôlant l’angiogenèse.

Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés au rôle joué par le récepteur uPARAP/Endo180 au cours du processus de la lymphangiogenèse. Initialement décrit comme un récepteur endocytique du collagène, nous avons découvert que l’uPARAP agit également comme un régulateur clé de la lymphangiogenèse pathologique via un mécanisme indépendant de ses fonctions endocytiques.

La déficience en uPARAP chez la souris résulte en une augmentation du bourgeonnement vasculaire et un hyper-branchement des vaisseaux lymphatiques. Ces observations ont été réalisées dans trois modèles in vivo différents comprenant la cautérisation de la cornée, et le modèle des éponges de gélatine imbibées soit avec du VEGF-C, soit avec des cellules tumorales. Une analyse fonctionnelle démontre que ces néo-vaisseaux hyper-branchés facilitent le drainage lymphatique. Dans la recherche du mécanisme sous-jacent, les analyses réalisées in vitro par une approche de siRNA indiquent que l’absence de l’uPARAP provoque une perte de migration directionnelle des CELs, spécifiquement dans un gradient de VEGF-C.

De façon inattendue, ces effets ne dépendent pas de la capacité de l’uPARAP à internaliser le collagène, mais de celle d’interagir avec le VEGFR-2 et le VEGFR-3, les deux principaux récepteurs du VEGF-C. L’uPARAP agit en effet comme un rhéostat qui prévient la formation des hétérodimères VEGFR-2/VEGFR-3 modulant les voies de signalisations sous-jacentes et les effets qui en découlent tels que la migration des CELs.

Ces résultats nous permettent d’attribuer une nouvelle fonction à la protéine uPARAP dans la migration directionnelle des CELs spécifiquement au cours de la lymphangiogenèse, et non de l’angiogenèse (Durré et al., Nature Communications, 2018).

Période 2013-2015 : Laure Bindels

pour ses publications concernant "Microbiote intestinal, cancer et cachexie"

MICROBIOTE INTESTINAL, CANCER ET CACHEXIE

par

Mme le Dr Laure BINDELS (UCL)

Les quarante mille milliards de bactéries qu’abrite notre intestin sont appelées collectivement « le microbiote intestinal » et interagissent avec notre corps pour réguler de nombreux processus physiologiques, tels que l’homéostasie énergétique. Des études, réalisées chez la souris et chez l’homme, suggèrent une contribution de ces bactéries intestinales dans différentes maladies telles que les maladies inflammatoires de l’intestin, l’obésité et le cancer du colon. Les outils les plus répandus actuellement à notre disposition pour exploiter le microbiote intestinal à des fins thérapeutiques sont les probiotiques et les prébiotiques. Les probiotiques sont des micro-organismes vivants qui, lorsqu’ils sont administrés en quantité adéquate, confèrent un bénéfice « santé » à la personne qui les consomme. Les prébiotiques sont des composés non digestibles qui sont fermentés par les micro-organismes de l’intestin et, par là, favorisent la croissance de bactéries qui exercent un effet physiologique bénéfique sur la personne qui les consomme.

Puisque le microbiote influence l’immunité et la balance énergétique de son hôte, nous avons posé l’hypothèse que le microbiote puisse jouer un rôle dans la perte de poids associée au cancer, aussi connue sous le nom de cachexie. Nos travaux, menés au sein de l’équipe du Prof. Delzenne, ont mis en évidence, dans deux modèles murins de cachexie cancéreuse, des changements de certains taxa bactériens, tels que les Lactobacillus et les Enterobacteriaceae. La restauration des taux de lactobacilles à des souris leucémiques cachectiques via l’administration de souches sélectionnées de lactobacilles a permis de contrer l’inflammation et l’induction de marqueurs d’atrophie musculaire. Nous avons également observé que l’administration d’un prébiotique reconnu, l’inuline à courtes chaînes, a permis, via un produit microbien issu de la fermentation (propionate), de réduire l’accumulation de cellules leucémiques dans le foie. Enfin, sur base d’une analyse approfondie du microbiote intestinal réalisée par séquençage, nous avons sélectionné une approche symbiotique, consistant en l’administration d’un prébiotique et d’un probiotique, et visant à contrer les altérations microbiennes observées. L’application de cette approche symbiotique à des souris leucémiques cachectiques a permis de réduire la prolifération des cellules leucémiques dans le foie, l’atrophie musculaire et la morbidité, ce qui a permis in fine d’augmenter la survie des animaux. Une caractérisation de l’intestin au niveau moléculaire a révélé des signes d’altérations de cette fonction barrière (barrière physique, chimique et immunitaire), altérations contrées par l’administration du symbiotique.

Au travers de ces travaux, nous avons pu mettre en lumière, au travers d’approches nutritionnelles, le rôle thérapeutique du microbiote intestinal dans le contrôle de la prolifération tumorale hors du tractus digestif et des désordres métaboliques associés. Par ailleurs, ces études ont permis de mettre en lumière de nouveaux mécanismes impliqués dans l’interaction microbiote-hôte et de nouvelles cibles moléculaires pour le traitement du cancer. Sur base de ces résultats prometteurs obtenus dans des modèles murins, nous avons mis en place une étude clinique, du nom de MicroAML, visant à étudier la composition et l’activité du microbiote intestinal chez des patients leucémiques, atteints de cachexie ou non. Cette étude exploratoire constitue une première étape avant d’envisager une étude d’intervention avec des prébiotiques et/ou de probiotiques. Cette ligne de conduite devrait nous permettre d’évoluer vers notre but ultime, à savoir la formulation de conseils nutritionnels basés sur des preuves scientifiques à l’intention de patients cancéreux cachectiques.

Références principales de ce travail :

BINDELS LB, et al., Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol. 12: 303-310, 2015.  

BINDELS LB, et al., PLoS.One. 7: e37971, 2012.  

Bindels LB, et al.,  Br.J.Cancer 107: 1337-1344, 2012.  

Bindels LB, Dewulf, et al., Trends Pharmacol.Sci. 34: 226-232, 2013.  

Bindels LB, Neyrinck AM, et al., PLoS.One. 10: e0131009, 2015.  

Bindels LB, et al., The ISME J. 10 : 1456-1470, 2016.

(Mes remerciements vont au Pr Delzenne et à tous nos collaborateurs).

Période 2010-2012 : Patrice Forget et Violaine Havelange

"Une dose unique de kétorolac pendant la chirurgie pourrait éviter la récidive d'un cancer: une histoire trop simple?"

Une dose unique de kétorolac pendant la chirurgie pourrait éviter la récidive d'un cancer : une histoire trop simple?

Growth of tumors can accelerate during the peri-operative period. Understanding the complex role of inflammation and its consequences, positive and deleterious could lead to identify inflammatory-related biomarkers and therapeutic opportunities. In the works described here, we show how the neutrophil:lymphocyte ratio can be used as a prognostic factor before breast, lung and kidney cancer surgery, and how and why the intraoperative use of non-steroidal anti-inflammatory drugs has been identified as a promising way to prevent, at least some, postoperative cancer relapses.

PRÉSENTATION DE Mme le Dr V. HAVELANGE ET DE M. le Dr P. FORGET

par M. LAMY, membre titulaire

Deux Prix Docteur Maurice Godin – Maria Savelkoul ont été décernés aux meilleurs travaux traitant, entre autres, du cancer, par le jury composé de Mme le Professeur Dominique Bron, Chef du Service d’Hématologie oncologique à l’Institut Bordet à l’Université libre de Bruxelles, du Professeur Vincenzo Castronovo, Directeur du laboratoire de Recherche sur les métastases, au sein du Centre de recherche Giga-Cancer à l’Université de Liège, et de moi-même, Maurice Lamy, Professeur émérite à  l’Université  de  Liège  dans  le  domaine  de  l’Anesthésie-Réanimation,  désigné  coordinateur-rapporteur de ce jury.

Le Jury a attribué le premier Prix à Mme Violaine Havelange pour son travail intitulé: «Micro ARNs: nouveaux acteurs dans la leucémie myéloïde aiguë».Violaine Havelange est Docteur en Médecine, Spécialiste en Hématologie et Docteur en Sciences Médicales. Elle est Chef de Clinique-adjoint au Service d’Hématologie des Cliniques Universitaires Saint-Luc de l’UCL.

Son travail de recherche a été mené, pour une bonne part, dans le laboratoire du Professeur Carlo Croce de la Ohio State University, à Columbus, aux USA, de 2008à 2010. Le Docteur Havelange poursuit ce travail, comme Clinicien chercheur spécialiste, dans le laboratoire de médecine expérimentale, dirigé par le Professeur Jean-Baptiste Demoulin, à l’Institut Christian de Duve, de l’UCL.Les micro ARNs sont des ARNs non codants, de petite taille, qui régulent négativement l’expression des gènes cibles. Leur expression aberrante et leurs propriétés oncogéniques et suppresseurs de tumeurs contribueraient à la leucémogenèse.

Les travaux du Docteur Havelange ont mis en évidence, dans la leucémie myéloïde aiguë, des voies de signalisation dans lesquelles sont impliqués des micro ARNs, notamment  l’immunité  et  l’inflammation,  l’apoptose  et  les  modifications  de  la  chromatine. Comme elle l’a réalisé pour le microR29b, une élucidation meilleure de la biologie des micro ARNs va aider à comprendre les mécanismes moléculaires de la genèse des leucémies et à définir de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur les micro ARNs synthétiques. Les micro ARNs représentent donc une classe de gènes importante fournissant l’espoir à tout hématologue d’améliorer le taux de réponse de ses patients souffrant de leucémie myéloïde aiguë.

Le deuxième Prix a été attribué à M. Patrice Forget de l’UCL pour son travail intitulé: «Une dose unique de kétorolac pendant la chirurgie pourrait éviter la récidive d’un cancer: une histoire trop simple?».

Patrice Forget est Docteur en Médecine, Spécialiste en Anesthésie-Réanimation et Docteur en Sciences Médicales. Il est Clinicien chercheur, au sein du Service d’Anesthésiologie des Cliniques Universitaires Saint-Luc de l’UCL.

Le travail du Docteur Forget clôture plusieurs années de recherche dans le cancer, visant à améliorer le résultat des traitements des patients, en particulier la chirurgie. Par une approche validée mais nouvelle, ce travail s’intéresse aux facteurs non chirurgicaux qui aident à mieux comprendre pourquoi certains patients évoluent moins bien que d’autres après la chirurgie. L’analyse de bases de données a confirmé l’existence d’un pic de récidive du cancer quelques mois après la chirurgie. L’importance de ce pic, c’est-à-dire le risque de récidive dépend entre autres de l’inflammation systémique. L’inflammation est reconnue comme facteur pronostique en chirurgie oncologique. Le Docteur Forget démontre qu’un biomarqueur, le rapport neutrophile – lymphocytes, permet d’évaluer le niveau d’inflammation pendant la période périopératoire. Plus la réponse inflammatoire à la chirurgie est grande, plus le risque de récidive du cancer est élevé. L’administration, avant l’incision chirurgicale d’un anti-inflammatoire non-stéroïdien, particulièrement le kétorolac, offre aux patients un devenir meilleur, survie sans métastases et/ou survie globale prolongées, dans les cancers du sein et du poumon.L’originalité de ce travail réside dans l’implication de l’anesthésiste-réanimateur dans la lutte contre les récidives précoces après chirurgie pour un cancer.

"MicroARNs: nouveaux acteurs dans la leucémie myéloïde aiguë"

MicroARNns: nouveaux acteurs dans la leucémie myéloïde aiguë

Les microARNs (miARNs) sont des ARN non-codants de petite taille (18~25 nucléotides) qui régulent négativement l'expression de gènes-cibles. Ils s’apparient partiellement ou complètement à des ARNs messagers (ARNm) et guident leur dégradation ou dans une moindre mesure, inhibent leur traduction en protéines. Un seul miARN peut contrôler le niveau d'expression de plusieurs centaines de gènes-cibles et de multiples miARNs peuvent réguler un seul ARNm. Les miARNs ont été impliqués dans des processus cellulaires cruciaux tels que le développement, la différenciation cellulaire, l'apoptose, la prolifération et l'hématopoïèse.

L’équipe de Carlo Croce a pour la première fois mis en évidence une implication des miARNs dans la leucémogenèse. Cinq études réalisées sur des grandes séries de patients ont montré que les miARNs sont dérégulés dans les cellules leucémiques de patients souffrant de leucémie myéloïde aiguë (LMA). Les profils d’expression de miARNs ont été associés aux anomalies chromosomiques et moléculaires détectées chez ces patients. Quelques études ont également associé des profils d’expression de miARNs avec un impact pronostique. Les fonctions de la plupart de ces miARNs dans la LMA sont actuellement inconnues. Seuls quelques gènes-cibles ont été validés expérimentalement. Pour comprendre le rôle de ces miARNs dans la leucémogenèse, une étape essentielle est d'identifier les gènes-cibles et les voies de signalisation dérégulées par ces miARNs.

Nous avons corrélé les profils d’expression de miARNs et d’ARNm analysés par deux plateformes de micropuces différentes dans 48 LMA de novo. Nous avons pu observer des corrélations entre certains miARNs et les gènes de l’immunité ou de l’inflammation, les gènes de l’apoptose, les gènes impliqués dans l’hématopoïèse ou dans le remodelage de la chromatine. Certaines de ces corrélations ont été validées expérimentalement par western blot et études fonctionnelles. En intégrant transcriptome et miARNome dans les LMA, nous avons donc pu identifier de nouvelles interactions fonctionnelles miARN-ARNm. Ces corrélations suggèrent un rôle central des miARNs dans la régulation de ces voies de signalisation.

MiR-29b est sous-exprimé dans certains sous-types de LMA. Par la même méthode que celle décrite ci-dessus, nous avons investigué un possible rôle suppresseur de tumeur de miR-29b dans la leucémogenèse. Après transfection ectopique d’oligonucléotides synthétiques de miR-29b dans des lignées cellulaires de LMA, l’analyse transcriptionnelle montre que miR-29b cible les voies de signalisation de l’apoptose, du cycle cellulaire et de la prolifération. De plus, la surexpression de miR-29b inhibe la croissance cellulaire et induit l’apoptose. Les gènes-cibles MCL-1 (anti-apoptotique) et CDK6 (impliqué dans le cycle cellulaire) ont été validés expérimentalement. Nous avons confirmé ces effets sur un modèle de xénogreffe murin. Des cellules de LMA ont été injectées en sous-cutané à des souris. Les tumeurs ont été traitées par injection intra-tumorale de miR-29b synthétique versus des oligonucléotides de contrôle. Une cytoréduction significative voire une rémission a été constatée avec l’injection de miR-29b mais pas avec l’injection contrôle. Ces données suggèrent un rôle suppresseur de tumeur pour miR-29b et font entrevoir une nouvelle approche thérapeutique pour améliorer les réponses au traitement dans les LMA.

Les miARNs ont également été impliqués dans les mécanismes de méthylation anormale détectés dans divers cancers. La surexpression de  miR-29b dans des lignées cellulaires de LMA  est responsable d’une diminution de 30% de la méthylation globale de l'ADN et de la réexpression de p15INK4b et ER par une diminution de la méthylation des promoteurs. Nous avons démontré que miR-29b a pour gènes-cibles les méthyltranférases DNMT3A et 3B et indirectement DNMT1 via Sp1. Nos résultats suggèrent une utilisation potentielle de miR-29b synthétique comme agent hypométhylant adjuvant dans la LMA.

Enfin, dans un essai clinique de phase II avec la decitabine en monothérapie chez des patients âgés souffrant de LMA de novo, nous avons démontré que les patients avec un taux élevé de miR-29b avaient un plus haut taux de réponse clinique que les autres. Si ces résultats étaient validés sur une grande série de patients, le niveau d'expression de miR-29b avant traitement pourrait devenir un facteur décisionnel dans le traitement des patients âgés souffrant de LMA.

L'ensemble de ces données et le développement rapide de la recherche liée aux miRNAs suggèrent que l’étude des miARNs va permettre d’améliorer encore dans le futur nos connaissances actuelles sur la biologie de  la LMA. Ces miRNAs représentent une classe de gènes avec un important potentiel diagnostique, pronostique et thérapeutique pour nos patients souffrant de LMA.

Période 2007-2009 : Jean-Baptiste Demoulin

1) "The fusion proteins TEL-PDGFRß and FIP1L1-PDGFRα escape ubiquitination and degradation." (F.Toffalini, A.Kallin, P.Vandenberghe, P.Pierre, L.Michaux, J.Cools et J.-B.Demoulin)

2) "KANKI, a candidate tumor suppressor gene, is fused to PDGFRB in an imatinib-responsive mycloid neoplasm with severe thrombocythemia"

3) "The transcription of FOXO Genes is stimulated by FOXO3 and repressed by Growth Factors." (A.Essaghir, N.Dif, C.Y.Marbehant, P.J.Coffer et J.-B.Demoulin)

 

PRÉSENTATION DE M. LE Dr J.-B. DEMOULIN (U.C.L.)

par G. ROUSSEAU, membre titulaire

Le jury, composé des Professeurs J.E. Dumont, G. Vassart, A. Belayew et moi-même (comme Président), a recommandé à l’unanimité l’octroi de ce Prix à M. Jean-Baptiste Demoulin pour son travail intitulé « Rôle des récepteurs du PDGF et du FGF dans les cancers ».

Jean-Baptiste  Demoulin,  âgé  de  39  ans,  est  Pharmacien  et  Docteur  en  Sciences  pharmaceutiques de l’U.C.L., deux diplômes obtenus avec la plus grande distinction et les félicitations du jury. Aspirant puis chargé de recherches du F.N.R.S., M. Demoulin a effectué un stage post-doctoral d’un an à l’Institut Ludwig de Bruxelles chez le Professeur Th. Boon, puis un stage de trois ans chez le Professeur Carl-Henrik Heldin à l’Institut Ludwig d’Uppsala. Il est actuellement chercheur à l’Institut de Duve et chargé de cours à la Faculté de médecine de l’U.C.L. Les découvertes du Dr Demoulin ont fait progresser de manière très significative la connaissance du rôle des récepteurs des facteurs de croissance PDGF et FGF dans l’oncogenèse. Par une approche moléculaire, il a démontré que des réarrangements chromosomiques impliquant les gènes de ces récepteurs ont un impact fonctionnel sur différents cancers. Ses stratégies expérimentales de pointe ont permis de mieux comprendre le rôle, dans des leucémies myéloïdes chroniques, de molécules hybrides résultant de la fusion du récepteur du PDGF avec une autre protéine. Ses expériences ont par ailleurs montré comment l’expression des facteurs de transcription FOXO est inhibée par les facteurs de croissance. Ceci bloque, dans la cellule cancéreuse, une voie qui normalement freine la prolifération et induit l’apoptose.

Les travaux du Dr Demoulin constituent un bel exemple de recherche translationnelle, puisqu’ils s’inscrivent dans l’instauration de meilleures stratégies thérapeutiques pour les patients. M. Demoulin, vous avez la parole.

 

Période 2001-2003 : Shibeshih Belachew, Julian Donckier, Carine Maenhaut, Pierre Roger

"Untangling unexpected causes of remyelination failure"

"Expression accrue de l'endothéline-1 et de son récepteur mitogène ET-A dans le cancer papillaire de la thyroïde chez l'homme"

"Etude des cascades de signalisation impliquées dans la prolifération et la différenciation des cellules thyroïdiennes normales et tumorales"

"Nouveaux mécanismes de régulation du cycle cellulaire démontrés par l'analyse de la prolifération de cellules thyroïdiennes stimulée par la TSH et l'AMP cyclique"

Période 1998-2000: Ahmad Awada et Pierrette Seeldrayers

"Développement de nouveaux agents anticancéreux: dix ans de recherche clinique active, marquée par l'évolution du traitement, de l'empirisme au rationnel"

"Expérience de six ans d'une consultation de sclérose en plaques"

Période 1995-1997 : Thi Hien Nguyen, Agnès Noël, Vincent Bours

Période 1992-1994 : Catherine Ledent

"Modèles transgéniques de pathologies thyroïdiennes humaines - Adénome hyperfonctionnel, cancer anaplasique, cancers différenciés et hypothyroïdie"

Prix du 150e anniversaire : G. Moonen et J. Van Snick