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Palmarès des Prix quinquennaux des sciences pharmaceutiques et thérapeutiques

Période 2014-2018 (sciences pharmaceutiques) : Pierre Van Antwerpen

"L'inhibition du système myéloperoxydase (MPO)/peroxyde d'hydrogène (H2O2)/chlorure (Cl-) comme voie thérapeutique potentielle"

L’INHIBITION DU SYSTÈME MYÉLOPEROXYDASE/PEROXYDE D’HYDROGÈNE/CHLORURE COMME VOIE THÉRAPEUTIQUE POTENTIELLE

par le Dr Pierre VAN ANTWERPEN (ULB)       

Le système myéloperoxydase (MPO)/peroxyde d’hydrogène (H2O2)/chlorure (Cl-) est probablement l’un des mécanismes enzymatiques les plus complexes chez les êtres vivants. La MPO est une glycoprotéine homodimérique présente dans les granules des neutrophiles et qui possède un hème-Fe(III) lié par trois liens covalents à la partie protéique. Cette structure lui confère des propriétés oxydo-réductives exceptionnelles qui lui permet d’oxyder les anions chlorures en acide hypochloreux (HClO) après activation par le H2O2. Cette réaction enzymatique apparait naturellement dans le phagolysozome des neutrophiles pour favoriser l’élimination des pathogènes.

Ce rôle physiologique antiseptique de la MPO est connu depuis les années 60 mais ce n’est que dans les années 80 que son rôle physiopathologique a été étudié et au début des années 2000, son rôle délétère dans les maladies cardiovasculaires a pu être mis en évidence. En effet, au cours d’un stress oxydatif aigu, le contenu des granules des neutrophiles est déversé dans les liquides extracellulaires et la MPO se retrouve ainsi dans la circulation où elle est capable d’oxyder des protéines de l’hôte. Les travaux de recherche que j’ai pu mener en collaboration avec mes collègues du CHU-Charleroi, ont démontré que la MPO, de par sa structure cationique, s’adsorbait à la surface des LDLs. Cette adsorption induisait une modification de conformation de la MPO qui voyait son activité enzymatique augmentée de 50 %. Elle est dès lors capable d’oxyder des résidus spécifiques de l’apolipoprotéine B-100 des LDLs, résidus oxydés que l’on retrouve chez des patients à risques cardiovasculaires élevés. Nous avons également pu démontrer que l’oxydation des LDLs par la MPO pouvait se faire à la surface des cellules endothéliales activées ou non par l’angiotensine II. Nous avons confirmé ces résultats in vivo par des études d’observation chez les patients en hémodialyse ou en consultation d’urologie. D’une part, l’augmentation de la MPO au cours de la séance de dialyse s’accompagnait directement d’une augmentation des produits d’oxydation de la MPO (3-chlorotyrosine) et des LDLs oxydées par la MPO dans le plasma et d’autre part, le taux de LDLs oxydées par la MPO était très bien corrélé aux taux de MPO et d’angiotensine II. Ces observations démontrent que la MPO agit directement dans la circulation et que ses produits d’oxydation peuvent être délétères pour l’endothélium dans le contexte des maladies cardiovasculaires. Ceci doit changer notre image de l’athérosclérose où les LDLs ne sont plus simplement déposées dans l’espace sous endothélial où elles sont oxydées par les macrophages mais il est important de considérer que l’oxydation des LDLs a lieu également dans la circulation et ce très tôt dans la vie.

Nos observations du rôle de la MPO dans le cadre des maladies cardiovasculaires en fait une cible thérapeutique potentielle pour le développement de nouveaux inhibiteurs. Partant de la structure chimique de la tryptamine, nous avons utilisé différentes approches de « rational drug design » pour optimiser les structures et obtenir des inhibiteurs puissants de la MPO. Que ce soit par « high throughput virtual screening », « pharmacophore-based design » ou « fragment-based design », nous avons pu obtenir des inhibiteurs avec des IC50 de l’ordre de 20 nM qui agissaient de façon réversible. De plus, ces recherches nous ont permis de définir la structure minimale porteuse de l’activité pharmacologique (le pharmacophore) qui est composé d’un noyau aromatique, d’une chaine de 2 à 5 atomes et d’un groupement cationique ou donneur de pont hydrogène. Enfin, et par pur hasard, nous avons découvert qu’un inhibiteur sélectif du transporteur à la sérotonine (ISRS), la paroxétine qui est utilisée dans la dépression, inhibait la MPO avec un IC50% de 22 nM et était même un inhibiteur irréversible à plus forte concentration (100 nM).

Période 2004-2008 : Emmanuel Hermans

"Multiplicity and regulation of G-protein couplings: Biochemical evidence and therapeutic relevance"

PRÉSENTATION DE M. LE Dr E. HERMANS (U.C.L.),

par A. DRESSE, membre titulaire

Le jury du Prix quinquennal des sciences pharmaceutiques et thérapeutiques, constitué des Professeurs Louis Hue, Paul-Pierre Pastoret et Albert Dresse, avait à départager trois candidats.

Le Professeur E. Hermans, que j’ai le plaisir de vous présenter, a été retenu pour la qualité de son mémoire intitulé : « Multiplicity and regulation of G-protein couplings : Biochemical evidence and therapeutic relevance ».Né en 1968, E. Hermans est diplômé Pharmacien de l’U.C.L. en 1990 (PGD), puis Docteur en 1994, sous la direction du Professeur J.-M Maloteaux (PGD). Il réalise ensuite un post-doctorat à Paris et à Leicester pendant deux ans. Il est agrégé de l’enseignement supérieur en 2003 toujours sous la direction du Professeur Maloteaux. Il réalise une carrière complète au F.N.R.S. (d’aspirant à Directeur de recherche) et dirige actuellement un groupe de recherche en Pharmacologie expérimentale (orientation neuro-transmetteur).

Il est l’auteur de 76 publications dans des revues internationales. Les travaux principaux ayant mené aux nouveaux concepts qu’il va nous décrire ont été présentés dans treize publications princeps et deux articles de revue. L’intérêt de son travail est d’avoir montré, avec d’autres auteurs, que certains récepteurs peuvent être couplés à plusieurs systèmes de protéines G différentes, entraînant une multiplicité de la réponse. Cette plasticité basée sur un déplacement d’équilibre entre différentes formes, induit par l’agoniste, rappelle le modèle allostérique de Monod.

Il ne fait pas de doute que les travaux de E. Hermans ont mené à une nouvelle conception du fonctionnement des récepteurs à protéines G. C’est donc sans hésitation que le jury l’a proposé pour ce prix et c’est avec plaisir que nous allons l’entendre résumer les résultats de ses recherches.

Période 1994-1998 : Jean Nève

"Ensemble de travaux traitant des micronutriments et anti-oxydants naturels"

Période 1989-1993 : Jean-Marie Maloteaux

"Etude pharmacologique de neurorécepteurs et implications en thérapeutique neurologique et psychiatrique"

Période 1979-1983 : P. Janssen

Période 1974-1978 (sciences pharmaceutiques) : G. Patriarche

pour ses travaux se rapportant à l’électrochimie et à la chimie analytique de substances pharmacologiquement actives.

Période 1964-1968 : François Jaminet et Léopold Molle

pour ses travaux portant sur l'étude des produits de charge d'un comprimé, les études granulométriques et les études de facteurs influençant l'absorption par les muqueuses alimentaires

pour ses travaux appliqués au médicament et au poison, qui portent sur la chromatographie gazeuse, la polarographie, l'électrodyalise, la titrimétrie dans des solvants non aqueux

Période 1954-1958 : Hubert Vanderhaeghe

pour ses contributions, tant dans le domaine de la synthèse organique que dans celui de la bactériologie et de la pharmacodynamique ainsi que pour ses études intéressantes portant sur des dérivés kétostéroïdes et surtout les dérivés de la pyrimidine, également pour son étude approfondie de certaines substances cicatrisantes et de divers anesthésiques locaux et enfin pour son étude des propriétés bactéricides et tuberculostatiques de divers antibiotiques et en particulier de la staphylomycine dont il a précisé la structure et le mode d'action

Période 1945-1949 : A. Denoël

pour sa production scientifique qui a apporté aux sciences pharmaceutiques plusieurs contributions importantes, tant dans le domaine de l'analyse des médicaments que dans celui de la phytochimie et de la pharmacie pratique

Période 1929-1933 : J.-J. Bouckaert et J. Hoet

Messieurs J.-J. Bouckaert (Rijksuniversiteit Gent) et J.Hoet (UCL)

Période 1924-1928 : Marie Braecke et Emma Ruppol

pour son travail expérimental portant sur la présence et le dosage de l'aucubine dans les Rhinantus, les Melampyrum et quelques autres scrophulariées. Son travail apporte une contribution nouvelle à l'étude du chapitre des glucosides

pour son travail qui apporte une contribution importante à l'étude des spectres d'absorption ultraviolets, ainsi qu'à l'application de la méthode spectrographique à la pharmacie pratique et à la toxicologie