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Palmarès

2015 : P. Cani et N. Delzenne

pour "Unravelling the dialogue existing between microbes and host cells: impact on health"

for "Unravelling the dialogue existing between microbes and host cells: impact on health"

2012 : C. Rice

pour la description des mécanismes moléculaires et cellulaires de l'infection humaine par le virus de l'hépatite C

for his description of the molecular and cellular mechanisms of human infection by the hepatitis C virus (HCV)

La séance solennelle de remise du Prix de la Fondation de Physiopathologie Professeur Lucien Dautrebande 2009-2012 s'est déroulée le 12 mars 2013, en présence de Son Altesse Royale la Princesse Mathilde, dans la salle Roi Baudouin du Palais des Académies.

La séance était présidée par le Professeur J.-B. Otte, Président de l'Académie royale de Médecine de Belgique.

Le Professeur Théophile Godfraind, Président du Conseil d'Administration de la Fondation, ancien Président et membre honoraire de l'Académie royale de Médecine de Belgique, a proclamé la décision du Conseil d'Administration de la Fondation de Physiopathologie Professeur Lucien Dautrebande, prise sur avis du Jury international composé des Professeurs Raymond Ardaillou (Académie nationale de Médecine, Paris) élu Président du jury, Jean-Laurent Casanova (Rockefeller University et Paris Descartes), Jacques Émile Dumont (Université libre de Bruxelles), Frédéric Houssiau (Université catholique de Louvain), Ingeborg Liebaers (Vrije Universiteit Brussel), Marc Mareel (Universiteit Gent), Joseph Martial (Université de Liège), Jacques Orgiazzi (Université Claude Bernard, Lyon), Raphaël Scharfmann (Faculté Necker, Paris), Elisabeth Tournier-Lasserve (U.F.R. de Médecine Paris Diderot – Paris 7), Rémy Sadoul (Université Joseph Fourier, Grenoble).

Le Prix Dautrebande 2009-2013 a été attribué au Professeur Charles Rice de l'Université Rockefeller à New York (USA) pour la description des mécanismes moléculaires et cellulaires de l’infection humaine par le virus de l’hépatite C.

 

Son Altesse Royale la Princesse Mathilde a remis le diplôme au lauréat.

 

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Entourant Son Altesse Royale la Princesse Mathilde, de gauche à droite, le Pr J.-B. Otte, Président de l'Académie royale de Médecine; M A. Denys, Secrétaire de la Fondation Dautrebande, le Pr Th. Godfraind, Président de la Fondation Dautrebande; le Pr Ch. Rice, lauréat du Prix Dautrebande et le Pr A. Ferrant, Secrétaire perpétuel de l'Académie royale de Médecine de Belgique

La séance a débuté par une brève intervention du Pr J-B Otte, Président de l'Académie royale de Médecine de Belgique, suivie de l’intervention du Pr Th. Godfraind et de l’exposé du Pr Charles Rice.

 

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ALLOCUTION DU PROFESSEUR Th. GODFRAIND

Président de la Fondation de Physiopathologie Professeur Lucien Dautrebande

 

Madame,

Au nom du Conseil d'Administration de la Fondation Dautrebande, j'ai l'honneur de remercier Votre Altesse Royale d'avoir accepté de remettre le diplôme du Prix triennal de Physiopathologie au Professeur Charles Rice de l'Université Rockefeller à New York. Votre présence rehausse la présente cérémonie et manifeste l'importance que vous attachez à la recherche biomédicale et à la qualité scientifique du lauréat.

La Fondation de Physiopathologie Professeur Lucien Dautrebande fut créée comme établissement d'utilité publique en 1970 pour administrer le legs du Professeur Dautrebande. Elle a été dirigée jusqu'en 2004 par ses Fondateurs qui furent feu le Docteur Jean Stalport (Président), feu le Professeur Baron Jean Lequime, Monsieur Pierre Deneyer, Directeur de banque, ainsi que le Professeur Paul Sadoul qui est décédé au cours de cette période triennale.

Paul Sadoul décéda en septembre 2011 à l'âge de 93 ans. Plusieurs instances lui ont consacré des notices nécrologiques. Je reprends de la notice nécrologique signée par le Professeur Marc Decramer, Président de la European Respiratory Society, quelques phrases copiées sur le site web de la société qui est consacrée à la 11e ERS Lung Conférence qui se tient cette année (15-17 mars 2013). "Paul Sadoul made an enormous contribution to the respiratory community. He was a great leader, and also an immense humanist who undoubtedly has imprinted several generations of men and women who had the chance to meet him, work with him and learn to like him.Paul Sadoul was one of the pioneers of respiratory intensive care. He substituted instrumental invasive ventilation with a non-invasive mask technique. He also developed long-term home oxygen therapy, enabling patients to resume an almost normal life at home and with their family. In 1954, Paul Sadoul launched the "Entretiens de Physiopathologie Respiratoire", which regularly brought together more than 300 physicians and scientists from European countries and beyond. The Entretiens represents one of the most fruitful endeavours of Paul Sadoul's team, nicknamed l'Ecole de Nancy.

Sous l'influence de Paul Sadoul, le Jury du Prix a choisi des lauréats qui ont marqué le développement de la Médecine. Ainsi en est-il du premier d'entre eux, Dirk Durrer (1918-1984), le lauréat de 1973 à propos duquel le Professeur Louis J. Acierno de l'Université centrale de Floride écrivait :" Labelled the godfather of Dutch Cardiology, Dirk Durrer should be considered as one of the major founders of modern electrocardiography." (Clin. Cardiol, 21, 785-787, 1998).

Pour la Période 2010-2012, le Jury était, selon les Statuts, composé de cinq membres belges et six membres étrangers, il a été présidé par le Professeur Raymond Ardaillou, Secrétaire Perpétuel de l'Académie Nationale de Médecine de France et était composé des Professeurs J-L Casanova, J.E. Dumont, F. Houssiau, Ingeborg Liebaers, M. Mareel, J. Martial, J. Orgiazzi, Remy Sadoul, R. Scharfmann et Elisabeth Tournier-Lasserve.

Le Jury du Prix de Physiopathologie Professeur Lucien Dautrebande a porté son choix sur le Professeur Charles Rice de l'Université Rockefeller à New York (USA). Ce Prix triennal d'une valeur de 100.000 euros récompense ce chercheur pour la description des mécanismes moléculaires et cellulaires de l’infection humaine par le virus de l’hépatite C. Ceci a permis le développement de médicaments antiviraux. L'infection par ce virus se caractérise par une hépatite souvent asymptomatique, qui peut évoluer en hépatite chronique et vers une cirrhose et un cancer du foie. Elle est due à des contaminations par voie sanguine, par exemple par l'utilisation de seringues contaminées. On estime que deux cents millions de sujets sont contaminés dans le monde.

Après une thèse et un post-doc au California Institute of Technology, Charles Rice a effectué une première partie de sa carrière à Washington University (St Louis) jusqu’à y devenir directeur du département de microbiologie. Il y a une dizaine d’années, il a rejoint la Rockefeller University où il a établi un centre tri-institutionnel d'étude de l'hépatite C avec deux universités voisines de New York c’est-à-dire l'Université Rockefeller, l'Université Cornell et le NewYork Presbyterian Hospital.

Les travaux scientifiques de Charles Rice sont marqués par une grande continuité et une grande profondeur. Dans un premier temps, il découvre les mécanismes par lesquels les virus ARN se répliquent (modèle des alphaviridae). Dans un second temps, il identifie un groupe important de virus ARNss+, les flaviviridae responsables de pathologies infectieuses dont il a caractérisé la biologie, il en est ainsi de la dengue, la fièvre jaune, la West Nile fever transmise par les moustiques, l'encéphalite japonaise. Dans un troisième temps, dès que les premières séquences du virus de l’hépatite C furent publiées, il note qu’il fait manifestement partie des flaviviridae, il en caractérise les protéines principales, notamment les protéases. Les inhibiteurs de la sérine protéase sont actuellement en essais cliniques très positifs. Il a également découvert les récepteurs d’entrée du virus de l’hépatite C (CD81). Dans un quatrième temps, Charles Rice a découvert les conditions d'infection d’un modèle animal grâce à l’identification d’un segment du virus nécessaire à sa réplication, il s'agit du chimpanzé qui permet de pratiquer les essais thérapeutiques préliminaires. Dans un cinquième temps, il a découvert les premières conditions de culture du virus dans une cellule hépatocytaire. A lui seul, il a donc mené l’étude des virus ARN, celle des flavivirus, puis celle de l’hépatite C.

Charles Rice a été Président de la société américaine de virologie. Il est membre de l'Académie Nationale des Sciences des USA. Il a donné 350 conférences prestigieuses en vingt-cinq ans, et est membre du comité d'édition de plusieurs journaux scientifiques prestigieux.

Je me permets de demander à Son Altesse Royale la Princesse Mathilde de remettre le diplôme du Prix au Professeur Charles Rice.

                                                                       (Applaudissements)

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Notice biographique de Charles Rice.

 

Charles M. Rice est un éminent virologiste qui travaille à l’université Rockefeller de New York.

Après une thèse et un post-doc à CalTech, il a effectué une première partie de sa carrière à Washington University (St Louis) jusqu’à devenir directeur du département de mircobiologie. Puis il a été recruté, il y a une dizaine d’années, à NY où il a monté un centre tri-institutionel d’étude de l’hépatite C avec les deux universités voisines du Rockefeller.

Ses travaux scientifiques sont marqués par une grande linéarité et une grande profondeur. Dans un premier temps, il a découvert les mécanismes par lesquels les virus ARN se répliquent (modèle des alphaviridae). Dans un second temps, il a identifié un groupe important de virus ARNss+, les flaviviridae (dengue, fièvre jaune, West Nile, encéphalite japonaise), dont il caractérise la biologie. Dans un troisième temps, quand les premières séquences du virus de l’hépatite C sont publiées, et qu’il fait manifestement partie des flaviviridae, il en caractérise les protéines principales, notamment les protéases. Les inhibiteurs de la sérine protéase sont actuellement en essais cliniques très favorables. Il a également découvert les récepteurs d’entrée du virus de l’hépatite C (CD81). Dans un quatrième temps, il a découvert les conditions d’un modèle animal, le chimpanzé, grâce à l’identification d’un segment du virus nécessaire à sa réplication. Dans un cinquième temps, il a découvert les premières conditions de culture du virus dans une cellule hépatocytaire. Il a donc permis à lui seul l’étude des virus ARN, celle des flavivirus, puis celle de l’hépatite C.

Il a publié 7 Science, 13 Nature, 1 Cell., et d’innombrables papiers dans les grands journaux (Cell. Host & Microbe, JEM etc.), ainsi que dans les grands journaux de spécialité (J. Virology). Il a été cité plus de 37.000 fois avec un h-index à 99 (à la réserve près d’un homonyme en génétique humaine). Ses dix meilleurs papiers (d’après lui) ont tous été cités environ 500 fois. De façon intéressante, certains ont été publiés dans le J. Virology (il aurait pu lister 10 Science/Nature).

Il a été Président de la société américaine de virologie, examinateur du HHMI, il a donné une Harvey Lecture, il est membre de la NAS USA, il a donné 350 conférences prestigieuses en 25 ans, il a été éditeur du JEM, J. Virology, PLoS Pathogens, à un jeune âge, mais son dernier prix de 35.000 euros remonte à 2007 (Beijerick virology prize). Contraste entre le succès académique (publications, conférences honorifiques, etc.) et la relative modestie des prix.

Il est le principal consultant des entreprises qui développent des antiviraux contre le virus de l’hépatite C. Ces médicaments bloquent la protéase identifiée et cristallisée par son équipe.

En conclusion, Charles Rice, lauréat du Prix Dautrebande 2010-2012, est le leader incontesté dans le domaine de l’hépatite C. Ses travaux ont directement permis la synthèse d’anti-protéases ciblant le virus de l’hépatite C dont l'étude est actuellement en cours. Il s’agit d’une série de découvertes de tout premier plan, centrées sur la physiopathologie humaine, et ayant eu une implication thérapeutique directe.

2009 : G. Kroemer

pour l'élucidation du rôle des mitochondies dans la mort cellulaire cellulaire par apoptose

for deciphering the role of mitochondria in apoptotic cellular death

REMISE DU PRIX DE LA FONDATION DE PHYSIOPATHOLOGIE PROFESSEUR LUCIEN DAUTREBANDE 2007-2009, 11 mars 2010

La séance solennelle de remise du Prix de la Fondation de Physiopathologie Professeur Lucien Dautrebande 2007-2009 s’est déroulée le 11 mars 2007, en présence de Son Altesse Royale la Princesse Mathilde, dans la salle Roi Baudouin du Palais des Académies.

La séance était présidée par le Professeur L. Hue, Président de l’Académie royale de Médecine de Belgique.

Le Professeur Th. Godfraind, Président du Conseil d’Administration de la Fondation, ancien Président et membre honoraire de l’Académie royale de Médecine de Belgique, a proclamé la décision du Conseil d’Administration de la Fondation de Physiopathologie Professeur Lucien Dautrebande, prise sur avis du jury international composé des Professeurs R. Ardaillou (Académie nationale de médecine, Paris) élu président du jury, JL.Casanova (Rockefeller University et Université Paris-Descartes), J.E. Dumont (Université libre de Bruxelles), Alexandra Durr (Université de Paris 6, Inserm UMRS975), J. Hanoune (Institut Cochin, Paris), A. Herman (Universiteit Antwerpen), Ingeborg Liebaers (Vrije Universiteil Brussel), J. Martial (Université de Liège), J. Orgiazzi (Université Claude Bernard, Lyon), G. Rousseau (Université catholique de Louvain, Institut Christian de Duve), Rémy Sadoul (Université Joseph Fourier, Inserm U836, Grenoble).

Le Prix Dautrebande 2007-2009 a été attribué au Professeur Guido Kroemer, Directeur de Recherche de l’Institut Gustave Roussy à Villejuif (France) pour l’élucidation du rôle des mitochondries dans la mort cellulaire par apoptose.

Son Altesse Royale la Princesse Mathilde a remis le diplôme au lauréat.

 

 

ALLOCUTION DU PROFESSEUR L. HUE, Président de L’Académie royale de Medecine de Belgique

Madame,

La remise du prix Dautrebande a lieu tous les trois ans et est un événement marquant de la vie scientifique et académique de notre Communauté.

La présence de votre Altesse Royale à cette cérémonie, présence qui est bien dans la tradition de la Famille Royale, souligne et renforce toute l’importance que nous y accordons.

Je tiens donc, au nom de mes Collègues de l’Académie royale de Médecine de Belgique à vous remercier, Madame, d’avoir accepté d’honorer cette séance de votre présence.

Chers Collègues, Mesdames, Messieurs,

C’est donc sans plus attendre que j’ouvre cette séance académique et que je cède la parole au Professeur Th. Godfraind, Président de la Fondation de Physiopathologie Professeur Lucien Dautrebande.

ALLOCUTION DU PROFESSEUR Th. GODFRAIND, Président de la fondation de physiopathologie Professeur Lucien Dautrebande

Madame,

Au nom de notre Conseil d’administration, je tiens à remercier votre Altesse Royale d’avoir accueilli favorablement notre demande suggérée par Sa Majesté la Reine Fabiola qui n’a pu assister à cette cérémonie. Vous rehaussez de votre présence la remise du 13e Prix Dautrebande dont le premier fut attribué en 1973. La Reine Fabiola a fidèlement accompli la tâche qui est la vôtre ce matin, de remettre solennellement le diplôme du Prix au lauréat sélectionné par le jury parmi des savants de très grande renommée. Votre présence symbolise l’intérêt que la Dynastie accorde à la recherche scientifique, illustré par le discours de Seraing du Roi Albert 1er qui fut à l’origine de la création du Fonds National de la Recherche Scientifique. La Reine Fabiola a été présente à de très nombreuses manifestations organisées dans ce Palais par les deux Académies de Médecine. Elle montrait sa curiosité intellectuelle, prenait des notes et demandait des éclaircissements pour améliorer sa compréhension des sujets débattus. Ceci exigeait de ses interlocuteurs un effort de clarté dans l’explication donnée car la Reine Fabiola n’aime pas les discours confus. Quand l’occasion s’en présentait, elle rencontrait les participants et leurs invités, affectionnant particulièrement la rencontre avec les jeunes chercheurs et leurs familles, présents à ces manifestations. La Fondation Dautrebande a grandement bénéficié de l’attention de la Reine. Utilisant une terminologie du monde de l’économie, je puis dire que la Reine Fabiola a ajouté une plus-value au Prix Dautrebande.Madame, vous comprenez pourquoi nous sommes heureux et fiers que vous preniez le relais de cette grande Reine.

Madame, Mesdames, Messieurs, chers Collègues,

Au cours de l’année 2007, la Fondation Dautrebande a déploré le décès à l’âge de 87 ans de son Président fondateur, le Docteur Jean Stalport qui était l’exécuteur testamentaire du Professeur Lucien Dautrebande (1894-1968). Ce dernier qui était sans enfants mais non sans famille avait légué la totalité de sa fortune pour la constitution d’une fondation dont la mission serait de décerner un prix international à un chercheur ayant réalisé une œuvre d’envergure dans le domaine de la Physiopathologie ou de la Thérapeutique, œuvre que le lauréat serait en mesure de parfaire. La famille Dautrebande a accepté ce projet et a soutenu le Dr Stalport. Le Professeur Dautrebande avait précisé dans son testament que le Professeur Paul Sadoul de Nancy et le directeur de banque Pierre Deneyer apporteraient une aide à Jean Stalport qu’il connaissait bien car il avait été son collaborateur à l’Université de Liège avant d’embrasser la carrière de chirurgien. Jean Stalport était un homme droit et énergique qui avait le sens du travail d’équipe. Dès la constitution de la Fondation, il obtint la collaboration amicale du Professeur Jean Lequime. Jean Stalport a insufflé au premier Conseil d’Administration la volonté de la recherche de l’excellence dans un esprit tolérant et convivial. Ce Conseil a réalisé les vœux du donateur, en effet, parmi les principaux chapitres de la recherche biomédicale de la fin du 20e siècle, plusieurs ont été couronnés par les jurys successifs responsables du choix du lauréat du Prix Dautrebande. (Voir tableau ci-dessous)

Madame, avec votre permission, j’invite le Professeur Jacques Dumont, membre du jury, à présenter le lauréat.

LAURÉATS DU PRIX DAUTREBANDE

1973 – Le prix, d’un montant de BEF570.000, a été décerné à D. Durrer (1918-1984) de l’Université d’Amsterdam. Il fut un des pionniers de l’électrocardiographie qu’il a transformée en une science quantitative et un des spécialistes mondiaux des arythmies cardiaques.

1976 – Le prix, d’un montant de BEF700.000, a été décerné à D.C. Gajdusek (1923-2008) des NIH (Bethesda), qui reçut peu après le prix Nobel de Médecine. Son travail était consacré aux viroses à développement lent.

1979 – Le prix, d’un montant de BEF1.100.000, a été décerné à J.E. Desmedt (1926-2009) de l’Université libre de Bruxelles pour ses travaux sur potentiels cérébraux évoqués.

1982 – Le prix, d’un montant de BEF1.500.000, a été décerné à H.W. Kosterlitz (1903-1996) de l’Université d’Aberdeen et à J. Hugues (Londres), travaillant à l’époque dans le même laboratoire, pour leurs études consacrées aux enképhalines ; ils avaient isolé en 1975 les deux premières substances morphinomimétiques endogènes connues.

1985 – Le prix, d’un montant de BEF2.000.000, a été décerné à J. Baxter de l’Université de Californie San Francisco. Ses travaux portaient sur des hormones stéroïdes, notamment celles intervenant dans la croissance, et sur les manipulations génétiques.

1988 – Le prix, d’un montant de BEF2.000.000, a été décerné à Th. Godfraind, de l’Université  catholique  de  Louvain,  pour  avoir  élucidé  le  mode  d’action  des  médicaments actuellement nommés antagonistes du calcium (bloqueurs des canaux calcium). En outre, un « Prix du jeune chercheur » d’un montant de BEF1.000.000 a été attribué à J.C. Henquin, de l’Université catholique de Louvain, pour ses travaux relatifs au contrôle de la sécrétion de l’insuline par les îlots de Langerhans.

1991 – Le prix, d’un montant de BEF4.000.000, a été décerné à J.E. Dumont, de l’Université libre de Bruxelles, pour ses recherches consacrées à la pathologie thyroïdienne.

1994 – Le prix, d’un montant de BEF4.500.000, a été décerné à J. Mallet du CNRS (Gif-sur-Yvette) pour ses travaux de neurobiologie moléculaire.

1997 – Le prix, d’un montant de BEF5.000.000, a été décerné à L. Hue et G. Rousseau, de l’Université catholique de Louvain, pour leur apport majeur aux mécanismes de régulation métabolique des activités cellulaires normales et cancéreuses.

2000 – Le prix, d’un montant de BEF5.000.000, a été décerné à L. Orci de l’Université de Genève. Son œuvre était consacrée aux mécanismes de sécrétion du pancréas endocrine et à leur rôle dans le diabète.

2003 – Le prix, d’un montant de EUR125.000, a été décerné à J.L. Casanova de la Faculté Necker – Enfants Malades (Paris) pour ses études des facteurs prédisposant des enfants aux infections bactériennes et virales ainsi qu’à leur thérapeutique.

2006 – Le prix, d’un montant de EUR100.000, a été décerné à B. Nilius, de la Katholieke Universiteit Leuven, pour l’élucidation des propriétés moléculaires biophysiques et des fonctions physiologiques des canaux TPR ainsi que de leur implication pathologique éventuelle.

2009 – Le prix, d’un montant de EUR100.000, a été décerné à G. Kroemer, de l’Institut Gustave Roussy à Villejuif, pour l’élucidation du rôle des mitochondries dans la mort cellulaire par apoptose.

ALLOCUTION DU PROFESSEUR J.E. DUMONT, Membre du jury

Le Jury du Prix de Physiopathologie Dautrebande a attribué le prix 2009 au Professeur G. Kroemer, Directeur de Recherche de l’Institut Gustave Roussy à Villejuif. La recherche couronnée concerne l’apoptose et aussi, tout récemment, le rôle de la réponse inflammatoire dans la chimio- et la radiothérapie des tumeurs.

M. G. Kroemer est l’un des pionniers et principaux contributeurs à l’étude de l’apoptose (le suicide régulé des cellules). En particulier, il fut le premier à proposer et à démontrer le rôle des mitochondries dans le contrôle du programme de ce suicide, l’un des deux mécanismes principaux de ce processus cellulaire. Il en définit les mécanismes. Déjà en 1995 il montre que la diminution du potentiel transmembranaire, qui traduit une perméabilisation des membranes mitochondriales, précède la condensation cellulaire et la fragmentation nucléaire des splénocytes entrant en apoptose. Il attribue ce phénomène à l’ouverture des pores mitochondriaux. Par après, il montre que ceci cause un largage de la protéine HIF signal apoptotique au noyau de la cellule. Il clone et caractérise l’AIFet démontre son rôle dans la mort cellulaire programmée dans l’embryon et dans la destruction de cellules tumorales traitées par des agents attaquant l’ADN.

Ces dernières années, G. Kroemer a étendu le concept de contrôle mitochondrial de l’apoptose à d’autres types de mort cellulaire, tels que la nécrose, la catastrophe mitotique et la mort cellulaire par autophagie. Il a beaucoup contribué à définir les mécanismes impliqués et leurs connexions.

Les implications médicales de la recherche de G. Kroemer sont évidentes et importantes. Parmi les agents agissant par l’apoptose mitochondriale, on trouve des polluants environnementaux, des agents chimiothérapeutiques et des virus, dont celui du SIDA.

Dans  ses  travaux  les  plus  récents,  G.  Kroemer  démontre  le  rôle  de  la  réponse  immunitaire dans la chimiothérapie et la radiothérapie efficaces du cancer. Il démontre des mécanismes de cette réponse immunitaire.

Ce bref résumé ne peut évidemment que donner un schéma d’une œuvre très importante.

La production scientifique de G. Kroemer est extrêmement abondante, comportant de nombreux articles de recherche et des revues synthétisant ceux-ci. G. Kroemer est un auteur abondamment cité (highly cited scientist). Très focalisé, il consacre 200 %de son temps à cette recherche et à la direction de ses unités de recherche. Le jury a été très impressionné par l’œuvre scientifique de ce jeune chercheur (48 ans) et par l’intensité avec laquelle celle-ci a été réalisée.

Notice biographique de Guido Kroemer

Dr. Guido Kroemer was born on June 11, 1961 in Leer, Germany. He obtained his M.D. at the University of Innsbruck, Austria, where he made his habilitation in Pathophysiology in 1990. Two years later he received his PhD at the Autonomous University of Madrid, Spain, in Molecular Biology.

Dr. Guido Kroemer has made important contributions to medical research through his ground breaking work in the fields of cell biology and cancer research. He is best known for the discovery that the permeabilization of mitochondrial membranes constitutes a decisive step in programmed cell death. Kroemer has explored the fine mechanisms of mitochondrial cell death control, the molecular pathways that explain the inhibition of cell death in cancer cells, upstream of or at the level of mitochondria, and the mechanisms that make cancer cell death immunogenic. His work has had far reaching implications for the comprehension, detection and therapeutic manipulation of cellular demise. His contributions have been recognized with numerous awards, including the prestigious Descartes Prize of the European Union, the Carus Medal of the German Academy of Sciences, the Grand Prix Mergier-Bourdeix of the French Academy of Sciences, the Gallet & Breton Prize of the French Academy of Medicine and others. He currently serves on more than thirty editorial boards. These include EMBOJournal, EMBO Reports, Cancer Research, Oncogene and Cell Death & Differentiation. Kroemer is also the Editor-in-Chief of Cell Death & Disease. A prolific scholar, he has more than 550 scientific publications with about 45,000 citations. He is currently the most cited scientist worldwide in the field of cell death as well as in the area of mitochondrial research. He has delivered numerous keynote addresses at symposia internationally. He is member of EMBO, German Academy of Sciences (Leopoldina), Academia Europaea, European Academy of Sciences (EAS) and European Academy of Sciences and Arts (EASA). He is the President elect of the European Cell Death Organization (ECDO) and the Founding Director of the European Research Institute for Integrated Cellular Pathology (ERI-ICP).

PATHOPHYSIOLOGICAL IMPLICATIONS OF MITHOCHONDRIAL CELL DEATH CONTROL

par G. KROEMER (Institut Gustave Roussy – Paris)

Introduction

The cells of the human body can die through distinct modalities of morphologically and mechanistically heterogeneous cell death subroutines, be it in physiological situations (that is in homeostatic cell death, which occurs several millions of time per second, in the healthy human adult) or in pathological situations, when cell loss accompanies (or leads to) functional impairment. Until recently, it has been believed that apoptosis would be the preponderant mode of cellular demise, but it has become increasingly clear that there are many ways to eliminate cells, both it in health or in disease. Thus, in addition to apoptosis – cell death with cellular and nuclear shrinkage and eventual nuclear fragmentation – so-called non-apoptotic cell death modalities exist. Moreover, it appears that the apoptotic morphology is not generated by just one homogeneous ensemble of biochemical alterations – there are several cellular degradation pathways that lead to apoptosis – and that apoptosis may even be heterogeneous in its immunological outcome. Although apoptosis frequently is silent in the sense that apoptotic cells and their remnants are engulfed by surrounding cells and macrophages without any inflammatory or immunological reaction, some cases of apoptosis are sensed by the immune system as being immunogenic. Irrespective of the precise subroutine, regulated cell death constitutes the strategy through which supernumerary, ectopic, damaged or mutated cells are destroyed. The invalidation of cell death pathways participates in oncogenesis, as well as in the resistance of cancers to chemotherapy and radiotherapy. Conversely, excessive and unwarranted cell death can contribute to acute or chronic cell loss in an array of distinct pathologies including stroke, myocardial infarction, septic shock, acute intoxications, AIDS and neurodegenerative diseases. As a result, the detailed molecular comprehension of cell death mechanisms may furnish medically important targets for cytotoxic or cytoprotective therapies. In analogy with the cell cycle, which advances through a series of defined checkpoints, cellular demise is controlled by one or few checkpoints that delimit the frontier between death and life. One of the major rate-limiting events that mark the point-of-no-return of lethal processes is mitochondrial membrane permeabilization (MMP), as our research team discovered and reported in 1995(1). This discovery has had a major impact on the field of cell death research.

Mitochondrial membrane permeabilization – a hallmark of imminent cell death

Mitochondria possess two membranes, the outer membrane that delimits the outer contour of the organelle and the inner membrane that separates the intermembrane space and the matrix. Both mitochondrial membranes undergo distinct levels of permeabilization during cell death. In most instances, the outer mitochondrial membrane is completely permeabilized leading to the free exchange of any kind of solute, including large proteins, between the cytosol of the cell and the intermembrane space (2,3). In contrast, the inner mitochondrial membrane is partially permeabilized leading to the dissipation of the ion and proton gradients that are required for oxidative phosphorylation, yet maintains its capacity to retain matrix proteins in their compartment (1,2).

That MMP is indeed a major event in cell death is indicated by the following observations :

–  Signs of MMP manifest earlier than any other, non-mitochondrial signs of apoptosis. Thus, the release of cytochrome c and/or apoptosis-inducing factor (AIF) from the mitochondrial intermembrane space (which indicates the permeabilization of the outer mitochondrial membrane) and/or the dissipation of the mitochondrial transmembrane potential (Δψm, which indicates the permeabilization of the inner mitochondrial membrane) occur before cellular and nuclear shrinkage, before the nucleus fragments, and before major catabolic hydrolases including effector caspases and DNAses come into action (4,5). Cells that have lost their Δψm are irreversibly committed to undergo death, even when the lethal trigger is withdrawn (1,6). Thus, MMP and in particular the Δψm collapse define the point-of-no-return of the apoptotic process.

–  When cell death is preceded by massive autophagic vacuolization (a phenomenon that is often called “autophagic cell death” or type 2 cell death) MMP occurs late, yet marks the point-of-no-return of the cell death process (6). Thus, removal of the autophagy-inducing stimulus allows for the rescue of cells that possess a normal Δψm but cannot avoid the death of cells that have a low Δψm. Similarly, in the case of mitotic catastrophe (MC), that is when cell death is preceded by abnormal mitosis (often leading to micronucleation or multinucleation), MMP occurs after the acquisition of morphological hallmarks of MC but before the plasma membrane integrity is lost (7). This implies that MMP also marks the point-of-no-return of non-apoptotic cell death modalities.

– MMP  appears  to  be  intimately  linked  to  subsequent  cell  death.  Many  of  the  consequences of MMP themselves trigger MMP, implying that MMP functions as a self-amplifying device that, once initiated, ineludibly triggers cell death in an all-or-nothing fashion: there is no “half-dead” cell. Induction of MMP by chemical agents or by pro-apoptotic proteins from the Bcl-2 family is sufficient to induce apoptosis or necrosis, and the pharmacological inhibition of MMP generally prevents cell death, be it apoptotic or non-apoptotic (7). Importantly, endogenous cell death inhibitors with a broad spectrum of cytoprotective activity, such as Bcl-2 and Bcl-XL, prevent by a local action on mitochondrial membranes and possess the capacity to inhibit both apoptotic and non-apoptotic cell death (1, 2, 7).

–  A panoply of distinct physiological and pathogenic effectors can trigger MMP, either in intact cells or in isolated mitochondria. When delivered beyond the lethal threshold level, numerous stressors (calcium overload, free radicals, sphingolipids, DNA damage, energy depletion etc.) ultimately induce MMP(3,7). Moreover, all pro-apoptotic members of the Bcl-2 family act directly or indirectly on mitochondria to induce MMP, once they have been activated, as common end mediators of distinct stress pathways (7). This suggests that, at least within the realm of cell death regulation, mitochondria act as universal stress sensors.

– MMP  entails  profound  alterations  in  cell  metabolism,  all  of  which  constitute  invariable features of cell death. In addition to releasing intermembrane proteins that initiate self-amplifying caspase-dependent and caspase-independent catabolic pathways, MMP leads to a major shift in the redox balance towards an oxidative state and eventually entails a bioenergetic catastophe (7). Experiments involving cell-free systems have demonstrated that mitochondrial proteins are stringently required for the activation of caspases and for key features of apoptosis including chromatin condensation and DNA degradation (2).

– MMP represents a phylogenetically conserved mechanism of cell death regulation. Evidence that mitochondrial control cell death is accumulating in invertebrates and fungi. Thus, in spite of earlier claims of the contrary, MMP and apoptogenic mitochondrial proteins (cytochrome c, AIF, endonuclease G etc.) play a role in cell deaths occurring in Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans or Drosophila melanogaster. The evolutionary conservation of MMP as cell death regulator is underscored by the fact that multiple different viruses encode proteins that target MMP for the inhibition or induction of host cell death (8).

Medical implications of mitochondrial cell death control

The concept that MMP would constitute (one of) the apoptotic checkpoint(s) has turned out to be operative for biomedical and translational research, at several levels :

–  Detection of MMP has become a surrogate marker of cell death, allowing for the measurement of apoptosis ex vivo. Thus, cytofluorometric methods for the detection of Δψm collapse allow for the diagnosis of eminent cell death among circulating peripheral blood mononuclear cells, as this has been found in a range of distinct pathologies such as AIDS, septic shock and leukemias under chemotherapy (1,7). Similarly, immunofluorescence or immunohistochemical methods that detect the mitochondrial release of cytochrome c or AIF are useful for determining irreversible cellular damage ex vivo, for instance in cortical neurons or retinal photoreceptors that are on the point of succumbing (9)

–  Mitochondrial from cancer cells are more resistant to the induction of MMP than are mitochondria from their normal counterparts. This is due to the interruption of MMP-inducing pathways either before or at the level of mitochondria. Accordingly,
208 G. KROEMERMMP is inhibited by several oncogene products, in particular the anti-apoptotic proteins of the Bcl-2 family, yet facilitated by several tumour suppressor gene products including Bax and p53 (7, 10).

–  Several genetically determined neurodegenerative processes including Parkinson’s disease, Friedreich’s ataxia and Alzheimer’s disease, have been linked to mutations in nuclear genes that code for mitochondrial proteins (7). Such pathogenic mutations ultimately increase the propensity of mitochondria to undergo MMP. Similarly, environmental  stimuli  that  cause  neurodegeneration  have  been  identified  as  mitochondrial toxins (9).

–  An ever increasing number of intracellular parasites (viruses + bacteria) including several major pathogens such as HIV-1, hepatitis B virus, cytomegalovirus or influenza virus encode proteins that target mitochondria and that inhibit MMP (for the prevention of host cell death in early stages of the viral live cycle) or induce MMP (for facilitating viral dissemination or subverting immune reactions) (8).

–  A plethora of cytotoxic compounds (toxins and drugs) induce MMP via a direct action on mitochondria. Indeed, induction of MMP by drugs that have been specifically designed to target mitochondrial proteins or lipids is being evaluated for the experimental treatment of neoplasia (10).

–  Several public and private research institutions are identifying cytoprotective drugs that suppress MMP through a direct action on mitochondria. Such MMP inhibitors are being characterized for the prevention of acute cellular demise in many different disease models, in particular in ischemia reperfusion damage of the heart or of the brain (7,9).

In  synthesis,  the  discovery  that  MMP  constitutes  a  major  checkpoint  in  lethal  processes has revolutionized the comprehension of cell death regulation. Moreover, pharmacological interventions on MMP may be used to suppress unwarranted cell death and to enforce cell death in tumour cells. We anticipate that the detailed investigation of the mechanisms of MMP will eventually facilitate the manipulation of cell death for therapeutic purposes.

SUMMARY

Mitochondria are not only the cell’s powerhouse; they also constitute the weapon store for cellular suicide. In response to multiple distinct insults, mitochondrial membranes are permeabilized in a highly regulated fashion. Mitochondrial outer membrane permeabilization results in the cytosolic release of several factors that are normally secluded within the mitochondrial intermembrane space. Once in the cytosol, these factors act as (or activate) catabolic hydrolases that digest of the cell’s content, thus causing cell death and facilitating the subsequent corpse removal. Multiple lethal signal transduction molecules, toxins and experimental anticancer agents can induce mitochondrial membrane permeabilization, a property that is taken advantage for tumour therapy. Conversely, some pharmacological agents have been designed to inhibit mitochondrial membrane permeabilization and can be used for the experimental avoidance of unwarranted cell death, for instance in stroke or myocardial infarction. Altogether, it appears that mitochondrial cell death control has wide physiological, pathological and pharmacological implications.

RÉSUMÉ

En réponse à plusieurs types de stress, les membranes mitochondriales peuvent être perméabilisées via un processus régulé. La perméabilisation de la membrane externe de la mitochondrie provoque la libération de plusieurs facteurs mitochondriaux vers le cytosol. Une fois libérés, ces facteurs agissent en tant que (ou activent des) hydrolases cataboliques qui digèrent l’intérieur de la cellule en provoquant sa mort et en facilitant la destruction de son corps. Un grand nombre de molécules impliquées dans la transduction de signaux létaux, des toxines et des agents anticancéreux expérimentaux, induisent la perméabilisation des membranes mitochondriales. En revanche, certains agents pharmacologiques stabilisant les membranes mitochondriales peuvent être utilisés pour éviter la mort cellulaire indésirable, par exemple dans l’infarctus cérébral et myocardique. En résumé, le contrôle mitochondrial de la mort cellulaire a de larges implications physiologiques, pathologiques et pharmacologiques.

BIBLIOGRAPHY

1.    ZAMZAMI N., MARCHETTI P., CASTEDO M., ZANIN C., VAYSSIERE J.L., Petit P.X., KROEMER G., Reduction in mitochondrial potential constitutes an early irreversible step of programmed lymphocyte death in vivo, J. Exp. Med. 81:1661-72, 1995.

2.    ZAMZAMI N., SUSIN S.A., MARCHETTI P., HIRSCH T., GOMEZ-MONTERREY I., CASTEDO M., KROEMER G., Mitochondrial control of nuclear apoptosis, J. Exp. Med. 183:1533-44, 1996.

3.    SUSIN S.A., ZAMZAMI N., CASTEDO M., DAUGAS E., WANG H.G., GELEY S., FASSY F., REED J.C., KROEMER G., The central executioner of apoptosis: multiple connections between protease activation and mitochondria in Fas/APO-1/CD95- and ceramide-induced apoptosis, J. Exp. Med. 186(1):25-37, 1997.

4.    MARZO I., BRENNER C., ZAMZAMI N., JURGENSMEIER J.M., SUSIN S.A., VIEIRA H.L., PREVOST M.C., XIE Z., MATSUYAMA S., REED J.C., KROEMER G., Bax and adenine nucleotide translocator cooperate in the mitochondrial control of apoptosis, Science. 281:2027-31, 1998.

5.    SUSIN S.A., LORENZO H.K., ZAMZAMI N., MARZO I., SNOW B.E., BROTHERS G.M., MANGION J., JACOTOTE., COSTANTINI P., LOEFFLER M., LAROCHETTE N., GOODLETT D.R., AEBERSOLD R., SIDEROVSKI D.P., Penninger J.M., Kroemer G., Molecular characterization of mitochondrial apoptosis-inducing factor, Nature. 397:441-6, 1999.

6.    BOYA P., GONZALEZ-POLO R.A., CASARES N., PERFETTINI J.L., DESSEN P., LAROCHETTE N., METIVIERD., MELEY D., SOUQUERE S., YOSHIMORI T., PIERRON G., CODOGNO P., KROEMER G., Inhibition of macroautophagy triggers apoptosis., Mol. Cell. Biol. 25:1025-40, 2005.

7.    KROEMER G., GALLUZZI L., BRENNER C., Mitochondrial membrane permeabilization in cell death, Physiol. Rev. 87:99-163, 2007.

8.    GALLUZZI L., BRENNER C., MORSELLI E., TOUAT Z., KROEMER G., Viral control of mitochondrial apoptosis, PLoS Pathog. 4:e1000018, 2008.

9.    GALLUZZI L., BLOMGREN K., KROEMER G., Mitochondrial membrane permeabilization in neuronal injury, Nat. Rev. Neurosci. 10:481-94, 2009

10.  FULDA S, GALLUZZI L, KROMER G., Targeting mitochondria for cancer therapy, Nat. Rev. Drug Discovery 2010 in press.

(INSERM, U848, Institut Gustave Roussy, Université Paris Sud – Paris 11, 39 rue Camille-Desmoulins, F-94805 Villejuif, France.)

Acknowledgments I am indebted to hundreds of friends and colleagues with whom I have had the pleasure to work in the past few years to decipher the pathophysiology of mitochondrial cell death control. Science is always a collective adventure. Throughout the last fifteen years, our work has been mostly supported by grants from the Ligue
Nationale contre le Cancer (équipe labélisée), Institut National du Cancer (INCa), Cancéropôle Ile-de-France, Agence Nationale de Recherche (ANR), the European Union, FRM (Fondation pour la Recherche médicale), ARC (Assocition pour la Recherche sur le Cancer), and INSERM (Institut National de Santé et de la Recherche Médicale).

2006 : B. Nilius

pour l’élucidation des propriétés moléculaires biophysiques et des fonctions physiologiques  des canaux TPR ainsi que de leur implication pathologique éventuelle

for deciphering biophysical and physiological properties of TRP channels and for characterizing their role in pathological disorders

2003 : J. L. Casanova

pour ses études des facteurs prédisposant les enfants aux infections bactériennes et virales ainsi que de leur thérapeutique

for identifying genetic mutations that predispose children to specific pathogens. This has paved the way for developing treatments that are based on a rational understanding of the human genetics of infectious diseases

2000 : L. Orci

pour ses recherches consacrées aux mécanismes de sécrétion du pancréas  endocrine et à leur rôle dans  le diabète

for his work on the cell biology of insulin secretion and molecular intermediates in intracellular transport

1997 : L. Hue et G. Rousseau

pour leur apport majeur aux mécanismes de régulation métabolique des activités cellulaires normales et cancéreuses

for identifying different metabolic regulations between normal and cancerous cells

1994 : J. Mallet

pour ses travaux de neurobiologie moléculaire

for his contributions to molecular neurobiology

1991: J. E. Dumont

pour ses recherches consacrées à la pathologie thyroïdienne

for his studies devoted to the pathology of the thyroid gland

1988 : Th. Godfraind

1985 : J. D. Baxter

pour ses travaux portant sur des hormones stéroïdes, notamment sur la régulation de l’expression de gènes lors de la formation du complexe hormone stéroïde-récepteur

for his contribution to the molecular basis of hormone action focused on the regulation of gene expression by the steroid hormone-receptor complex

1982 : H. W. Kosterlitz et J. Hugues

travaillant à l’époque dans le même laboratoire, pour leurs études consacrées aux enképhalines; ils avaient isolé en 1975 les deux premières substances morphinomimétiques endogènes

for discovery and purification of enkephalins, the first endogenous morphinomimetics so far identified

1979 : J. E. Desmedt

1976 : D.C. Gajdusek

pour son travail consacré aux viroses à développement lent. Il reçut peu après le prix Nobel de Physiologie et Médecine

for his work on slowly developing viral diseases. Some time later he was awarded the Nobel Prize

1973 : D. Durrer

un des pionniers de l’électrocardiographie qu’il a transformée  en une science quantitative et un des spécialistes mondiaux des arythmies cardiaques

a pioneer of electrocardiography on which he applied quantitative analysis allowing the characterization of cardiac arrhythmias