Aller au contenu principal

Palmarès

Période 2019-2021: Najla El-Hachem

Présentation de Mme NAJLA EL HACHEM
Lauréate du Prix Cornélis-Lebègue et Alexandre Straetmans

Ce prix triennal est destiné à encourager l’étude et la guérison du cancer.

Au nom des membres du jury de ce prix, les professeurs Agnès Noel, Olivier Feron et moi-même, j’ai le privilège de vous présenter la lauréate – à savoir Madame Najla El Hachem, une biologiste cellulaire qui est chargée de recherche « FNRS » dans le laboratoire du Professeur Pierre Close au sein du centre GIGA de l’Université de Liège.

Originaire du Liban, elle a quitté son pays natal très tôt après un bachelor en biochimie et sciences de la vie. Arrivée en France en 2011, elle a d’abord obtenu un master en biologie cellulaire, physiologie et pathologie à l’Université Paris Descartes.

C’est au centre méditerranéen de médecine moléculaire de l’Université Sophia-Antipolis de Nice qu’elle a commencé à travailler sur le mélanome et complété un doctorat sur la biologie et pathologie des mélanocytes, le titre de sa thèse étant « Identification du rôle protumorigenique de l’ubiquitine protéine ligase HACE1 ».

Depuis 2017, Madame El Hachem a rejoint le laboratoire de Pierre Close qui mène des recherches internationalement reconnues dans le domaine des voies de signalisation utilisées par les cellules cancéreuses. La grande expertise de ce laboratoire sera mise à profit pour essayer de comprendre le rôle joué par la régulation imparfaite de la traduction de l’ARN messager en protéines, dans des modèles in vitro et in vivo de mélanome humain devenu résistant à des thérapies ciblées.

Le mélanome est une tumeur agressive, à très haut potentiel métastatique et dont l’incidence augmente dans le monde – elle terrifie moins les oncologues depuis le développement relativement récent de 2 armes thérapeutiques efficaces, qui ont supplanté des chimiothérapies toxiques et sans grand effet. D’une part, l’immunothérapie, sous forme de médicaments dirigés contre PD1 et CTLA4, induit des rémissions spectaculaires et de longue durée chez 30 à 40% des patients en désinhibant leur système immunitaire. D’autre part, des médicaments qui ciblent une voie de signalisation rendue hyperactive par des mutations du gène Braf rencontrées chez 1 patient sur 2. La grande frustration des oncologues médicaux est l’observation de résistance à ces médicaments super efficaces au bout de quelques mois de traitement seulement.

Comprendre les mécanismes à la base de cette résistance est le but du projet ambitieux de recherche soumis par Mme El Hachem. Des travaux préliminaires semblent incriminer des ARN de transfert dans les moyens utilisés par les cellules cancéreuses pour dérégler la traduction de l’ARN messager et conduire à la synthèse de protéines anormales.

Le jury a apprécié la construction soigneuse du projet de recherche, le recours à des technologies de pointe qui seront appliquées à des biopsies de mélanome humain en réponse ou en progression sous thérapies ciblées et la collaboration avec le Centre de Biologie du Cancer de la VIB à Louvain.

Nous adressons nos encouragements et félicitations à la lauréate.  

 

Reprogrammation de la traduction des ARN messagers au cours de la résistance acquise des mélanomes à la thérapie ciblée
 

Dr. Najla El-Hachem, Laboratoire de signalisation du cancer, GIGA-ULIEGE

L'usage des thérapies ciblées dans le traitement des mélanomes reste limité par l'apparition rapide de résistance qui compromet l'efficacité du traitement à long terme. Divers mécanismes de résistance mis en place par les cellules de mélanome ont été mis en évidence. Ces découvertes suscitent le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques qui limitent l'émergence de résistance et améliore la survie des patients. Utilisées en combinaison aux thérapies ciblées, celles- ci s'avèrent très efficace pour limiter le développement des mélanomes. Au sein de notre laboratoire, nous avons récemment mis en en évidence un mécanisme fondamental d'adaptation des cellules de mélanomes par l'intermédiaire des ARNs de transfert et de la reprogrammation de la traduction protéiques, en faveur de protéines essentielles pour la survie des mélanomes résistants. Dans le cadre de ce projet, nous avons étudié de manière systématique les changements intervenant au niveau de la traduction protéique et des ARNs de transfert au cours de l'apparition de résistance dans les mélanomes humains. Nous avons combiné des expériences de séquençage des ARNs de transfert, de protéomique quantitative et des analyses bio-informatique des séquences ARNs messager traduit afin de découvrir de mécanismes sous-jacents à la reprogrammation de la traduction et à la résistance thérapeutique dans le mélanome. Des analyses intégratives de ces approches ont révélé l'importance d’une famille d’ARN de transfert et de leur enzyme régulateur dans les cellules résistantes. Des études d’expression chez les patients, combinées à des approches fonctionnelles dans des cellules dérivées de patients, nous ont permis de démontrer que les acteurs nouvellement identifiés jouent un rôle prépondérant dans l’acquisition du phénotype de résistance des mélanomes et représentent dès lors une vulnérabilité potentiellement exploitable dans le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement des mélanomes.

 

 

 

Période 2016-2018 : Gaëlle Vandermeulen (Prix Cornélis-Lebègue)

"To convert viral proteins into cancer immunotherapy: towards a new generation of DNA vaccines?

TO CONVERT VIRAL PROTEINS INTO CANCER IMMUNOTHERAPY: TOWARDS A NEW GENERATION OF DNA VACCINES ?

par Mme le Dr Gaëlle VANDERMEULEN (UCL)

When properly stimulated, our immune system has the ability to destroy cancer cells. Harnessing the immune system for combatting tumor is thus a highly attractive strategy and a unique approach to cancer therapy. However, the development of cancer vaccines is a major challenge due to the low immunogenicity of tumor antigens and the immunosuppressive tumor environment 1,2. Several immunotherapies have already been commercialized and many more are under development 3,4. Some of these drugs inhibit checkpoint proteins on cancer or T cells and make the immune system able to kill cancer cells. Immune checkpoint inhibitors have a tremendous clinical potential but their efficiency varies depending on the ability of the patient immune system to mount an adaptive antitumor immune response 5,6.

DNA vaccines are plasmids genetically engineered to express in vivo a protein that will generate an immune response. They have the ability to induce an innate immune response and to activate all three arms of adaptive immunity: antibodies, helper T cells and cytotoxic T lymphocytes 7. Although their safety and efficiency have been proven in a wide variety of animal models, the immune response achieved in human has not been as great as anticipated.

We aim to design new vaccines that will help cancer patients to efficiently recognize tumor antigens and we particularly focused on DNA vaccine. As the immune system has the ability to provide defense against both tumors and pathogens8, we hypothesized that harnessing the immunogenicity of viral proteins could lead to novel developments in immuno-oncology. Our most recent research projects have been focused on the anticancer potential of two viral proteins: the HIV-1 Gag and the vesicular stomatitis virus glycoprotein (VSV-G).

We demonstrated that a plasmid encoding the HIV-1 Gag viral capsid protein improved the efficacy of co-administered cancer DNA vaccine11. In that study, we reported that the coadministration of ovalbumin (OVA) and HIV-1 Gag encoding plasmids modulated the adaptive immune response. The codelivery of Gag encoding plasmid led to a clear shift of the anti-OVA immune response toward a Th1 polarization. This was characterized both by a decrease in the total anti-OVA IgG titers and an increase in the IgG2a/IgG1 ratio. There was also a significant increase in IFN-γ secretion when splenocytes from vaccinated mice were restimulated ex vivo with OVA and more antigen-specific CTLs were measured. This modulation of the Th1/Th2 balance favored the cellular immunity and we thus examined the potential of this Gag encoding plasmid in the context of cancer DNA vaccine. Delayed B16F10-OVA tumor growth and improved mouse survival was shown in both prophylactic and therapeutic vaccination approaches. Similarly, a prophylactic DNA immunization against the melanoma-associated antigen gp100 was enhanced by the co-delivery of the HIV-1 Gag plasmid.

VSV-G is a viral fusion glycoprotein recognized by the immune system to activate the innate immune response16 and frequently used for pseudotyping viruses. We engineered the VSV-G sequence by inserting foreign T cell epitopes within permissive sites. The resulting technology has been called pTOP, for plasmid containing specific T cell epitopes. We demonstrated that pTOP vaccine triggered innate immunity and effectively promoted immune recognition by an adequate processing of both MHC-I and MHC-II epitopes. The flexibility of this technology allowed prophylactic and therapeutic immunizations against various tumor epitopes in multiple murine models. This research has led to a patent application (PCT/EP2017/073119) and we are currently carrying on a FIRST spin-off project to further develop and valorize the pTOP technology.

References

1    Melief, C. J., van Hall, T., Arens, R., Ossendorp, F. & van der Burg, S. H. Therapeutic cancer vaccines. J Clin Invest 125, 3401-3412, doi:10.1172/JCI80009 (2015).

2    Farkona, S., Diamandis, E. P. & Blasutig, I. M. Cancer immunotherapy: the beginning of the end of cancer? BMC Med 14, 73, doi:10.1186/s12916-016-0623-5 (2016).

3    Pardoll, D. M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 12, 252-264, doi:10.1038/nrc3239 (2012).

4    Morrissey, K. M., Yuraszeck, T. M., Li, C. C., Zhang, Y. & Kasichayanula, S. Immunotherapy and Novel Combinations in Oncology: Current Landscape, Challenges, and Opportunities. Clin Transl Sci 9, 89-104, doi:10.1111/cts.12391 (2016).

5    McGranahan, N. et al. Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade. Science 351, 1463-1469, doi:10.1126/science.aaf1490 (2016).

6    Tumeh, P. C. et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature 515, 568-571, doi:10.1038/nature13954 (2014).

7    Kutzler, M. A. & Weiner, D. B. DNA vaccines: ready for prime time? Nat Rev Genet 9, 776-788, doi:10.1038/nrg2432 (2008).

8    Vance, R. E., Eichberg, M. J., Portnoy, D. A. & Raulet, D. H. Listening to each other: Infectious disease and cancer immunology. Sci Immunol 2, doi:10.1126/sciimmunol.aai9339 (2017).

9    Bode, C., Zhao, G., Steinhagen, F., Kinjo, T. & Klinman, D. M. CpG DNA as a vaccine adjuvant. Expert review of vaccines 10, 499-511, doi:10.1586/erv.10.174 (2011).

10  Lopes, A., Vanvarenberg, K., Preat, V. & Vandermeulen, G. Codon-Optimized P1A-Encoding DNA Vaccine: Toward a Therapeutic Vaccination against P815 Mastocytoma. Mol Ther Nucleic Acids 8, 404-415, doi:10.1016/j.omtn.2017.07.011 (2017).

11  Lambricht, L. et al. Coadministration of a Plasmid Encoding HIV-1 Gag Enhances the Efficacy of Cancer DNA Vaccines. Mol Ther, doi:10.1038/mt.2016.122 (2016).

12  Mao, C. P. et al. Combined administration with DNA encoding vesicular stomatitis virus G protein enhances DNA vaccine potency. J Virol 84, 2331-2339, doi:10.1128/JVI.01954-09 (2010).

13  Georgel, P. et al. Vesicular stomatitis virus glycoprotein G activates a specific antiviral Toll-like receptor 4-dependent pathway. Virology 362, 304-313, doi:10.1016/j.virol.2006.12.032 (2007).

14  Ammayappan, A., Peng, K. W. & Russell, S. J. Characteristics of oncolytic vesicular stomatitis virus displaying tumor-targeting ligands. J Virol 87, 13543-13555, doi:10.1128/JVI.02240-13 (2013).

15  Schlehuber, L. D. & Rose, J. K. Prediction and identification of a permissive epitope insertion site in the vesicular stomatitis virus glycoprotein. J Virol 78, 5079-5087 (2004).

16  Kalams, S. A. et al. Safety and immunogenicity of an HIV-1 gag DNA vaccine with or without IL-12 and/or IL-15 plasmid cytokine adjuvant in healthy, HIV-1 uninfected adults. Plos One 7, e29231, doi:10.1371/journal.pone.0029231 (2012).

17  Soria-Guerra, R. E., Nieto-Gomez, R., Govea-Alonso, D. O. & Rosales-Mendoza, S. An overview of bioinformatics tools for epitope prediction: implications on vaccine development. J Biomed Inform 53, 405-414, doi:10.1016/j.jbi.2014.11.003 (2015).

18  Guibinga, G. H., Hall, F. L., Gordon, E. M., Ruoslahti, E. & Friedmann, T. Ligand-modified vesicular stomatitis virus glycoprotein displays a temperature-sensitive intracellular trafficking and virus assembly phenotype. Mol Ther 9, 76-84 (2004).

Période 2013-2015 : Nor Eddine Sounni (Prix Cornélis-Lebègue)

"Blocking lipid synthesis overcomes tumor regrowth and metastasis after antiangiogenic therapy withdrawal"

BLOCKING LIPID SYNTHESIS OVERCOMES TUMOR REGROWTH AND METASTASIS AFTER ANTIANGIOGENIC THERAPY WITHDRAWAL

par

M. le Dr Nor Eddine SOUNNI (ULg)

Les observations cliniques révèlent de plus en plus une résistance à la chimiothérapie, hormonothérapie et aux thérapies ciblées, compromettant ainsi l’avantage clinique offert par ces thérapies anti-cancéreuses. Bien que les mutations génétiques soient responsables de la résistance aux traitements anticancéreux, il reste encore un grand nombre de patients qui développent une résistance sans accumulation de mutations génétiques. Les cliniciens sont confrontés à un défit majeur qui est de surmonter la résistance et l'adaptation aux médicaments anticancéreux. Les thérapies ciblées dirigées contre des molécules spécifiques, telles que les inhibiteurs de récepteurs de type tyrosine kinase (RTKI), ont émergé ces dernières années et sont utilisées en clinique. Malheureusement, leur efficacité est limitée en partie à cause du développement d'une résistance aux traitements.

Le métabolisme dans le cancer est maintenant reconnu comme un élément important (« hallmark of cancer ») contribuant à la progression cancéreuse. De nombreux travaux montrent qu’un changement métabolique dans la cellule cancéreuse notamment l’effet Warburg, la lipogenèse ou une augmentation du métabolisme de la glutamine, peuvent conduire à l’acquisition d’un phénotype agressif. En utilisant une approche « multiomique », nous avons mis en évidence une perturbation métabolique des tumeurs de cancer mammaire et colorectal chez la souris, après l’arrêt du traitement par deux RTKI. Des altérations du métabolisme tumoral contribuent à l’adaptation des tumeurs au traitement par ces inhibiteurs et résultent en une agressivité accrue et une dissémination métastatique augmentée après arrêt du traitement. Des changements métaboliques en faveur de l’effet Warburg durant l’administration de la drogue et en faveur de la lipogenèse après l’arrêt du traitement, sont observés. En effet, durant l’administration de RTKIs, l’angiogenèse est inhibée, la croissance tumorale est réduite et les petites tumeurs hypoxiques sont glycolytiques. Par contre, l’arrêt du traitement par le sunitinib ou le sorafenib induit une reprise extrêmement rapide de la croissance tumorale, une restauration de l’angiogenèse, une production modérée de lactate et une lipogenèse accrue associées à une flambée de la dissémination métastatique. De façon innovante, l'inhibition pharmacologique de la synthase des acides gras (FASN), enzyme impliquée dans la synthèse des lipides, a inversé ce changement métabolique et bloqué de façon drastique la croissance de la tumeur et la formation des métastases. Ceci démontre l’importance du métabolisme lipidique induit par l’arrêt du traitement anti-angiogène et indique que la FASN est une cible thérapeutique intéressante.

Ces données suggèrent que l’interférence avec le métabolisme peut limiter la capacité des tumeurs à s’adapter au traitement par RTKIs et souligne l’intérêt de combiner la thérapie anti-angiogène avec un inhibiteur de la lipogenèse dans les tumeurs. Néanmoins, les détériorations du métabolisme tumoral et la résistance aux traitements anticancéreux sont peu connues. Ce nouveau concept est actuellement en étude chez le patient cancéreux. En collaboration avec des cliniciens nous analysons la reprogrammation métabolique des tumeurs issues de patients porteurs de cancer du sein et du cancer colorectal. L’analyse des altérations métaboliques dans les tumeurs primaires et dans les rechutes de ces patients qui ont subi différents types de traitements, va engendrer une cartographie du profil métabolique de la tumeur en fonction de la réponse aux traitements. Cette étude devrait aboutir à de nouvelles combinaisons thérapeutiques plus efficaces à long terme que celles actuellement utilisées en clinique.             

Les recherches en cancérologie s’étaient jusqu’à présent focalisées sur le métabolisme des tumeurs primaires. L'aspect novateur de ce travail repose sur l’étude des altérations métaboliques des tumeurs après les traitements anticancéreux. Nos données ouvrent de nouvelles perspectives en clinique pour améliorer l’efficacité à long terme des thérapies ciblées actuellement utilisées en clinique.

Période 2012-2014 : Sebahat Očak et Sandra Schmitz (Prix Alexandre Straetmans)

"Molecular determinants of lung cancer progression. Functional implications of the polymeric immunoglobulin receptor and the focal adhesion kinase"

PRÉSENTATION DE Mme S. OCAK et Mme S. SCHMITZ,     

 J. BONIVER, membre titulaire

Chers collègues,

Mesdames et Messieurs,

Le Prix triennal Alexandre Straetmans est attribué à un ou à des médecin(s) ayant contribué  par leurs travaux à favoriser la guérison du cancer.

Le Bureau a désigné comme membres du jury les Professeurs Isabelle Salmon, Jacques Boniver,  Louis Hue et  János Frühling qui était le  rapporteur.

Quatre travaux ont été soumis au jury, dont deux pouvaient être retenus, les deux candidates étant les Professeurs Sebahat Ocak et Sandra Schmitz, toutes deux de l’UCL. Les deux travaux sélectionnés correspondent aux thèses de doctorat défendues relativement récemment, en 2012 pour Mme S. Ocak, et en 2014 pour Mme S. Schmitz. Il s’agit de travaux de recherche fondamentale et translationnelle dans le domaine de la cancérologie, donc les deux candidates sont éligibles selon les critères du Prix Alexandre Straetmans.

Le jury s’est félicité pour la très haute qualité scientifique des deux ouvrages déposés ainsi que des nombreux articles déjà publiés par les deux candidates.

Le jury a constaté les nombreux éléments parallèles que contiennent leurs dossiers.

D’abord, elles ont le même âge et ont été promues Docteur en Médecine en 2001 à l’UCL.

Le Docteur Ocak est médecin spécialiste en médecine interne et en pneumologie et ce depuis 2008. Elle est depuis 2010, chef de clinique adjoint au service de pneumologie du CHU Mont-Godinne UCL et chargée de cours clinique à l’UCL depuis 2013.

Le Professeur  Y. Sibille de l’UCL était le promoteur de thèse de Mme Ocak. Pendant sa formation clinique et scientifique, Mme Ocak a passé une période assez longue, entre octobre 2006 et juin 2010, à l’Université Vanderbilt (Tennessee, USA), dans le laboratoire du Docteur Massion.

Le sujet des travaux scientifiques de Mme Ocak est l’étude du cancer pulmonaire à petites cellules. Elle fait partie des trop rares chercheurs qui en Belgique se consacrent à ce problème clinique très important, vu le pronostic particulièrement péjoratif de ce type de cancer. Elle vous exposera ses principaux résultats dans quelques instants.

Le Docteur Sandra Schmitz est médecin spécialiste en ORL depuis  2006. Actuellement, elle est chef de clinique adjoint aux Cliniques universitaires Saint-Luc de l’UCL depuis 2011 et y est chargée de cours depuis 2014.  Mme S. Schmitz a séjourné, pendant sa formation de post-graduée, une année à l’Inselspital à Berne (Suisse).

Les activités cliniques et scientifiques du Docteur Schmitz se  déroulent sous la responsabilité des Professeurs M. Hamoir et de J.-P. Machiels.

Elles sont concentrées sur le problème des cancers de la région tête et cou. Elle vous résumera ses résultats dans quelques minutes.

Le jury a analysé les deux travaux déposés ainsi que la liste de publications des deux candidates. Il a apprécié l’engagement important de deux médecins spécialistes en clinique et en recherche. Il a constaté la qualité des résultats obtenus tout  en regrettant que ces deux travaux n’aient pas encore apporté de modifications du traitement ou du pronostic des cancers étudiés, même si l’on sait qu’il s’écoule souvent de nombreuses années avant qu’un résultat de recherches n’ait de conséquences visibles sur la prise en charge des patients. On peut donc espérer que ces travaux, en cas de poursuite avec la même rigueur, puissent ouvrir des perspectives intéressantes dans le diagnostic et le traitement, respectivement du cancer pulmonaire à petites cellules ou des cancers de la région tête et cou.

Vu la carrière et la formation presque parallèles des deux candidates et les résultats intéressants qu’elles ont obtenus, vu leurs mérites, vu leur engagement et le  sérieux de leurs connaissances cliniques, techniques et scientifiques, le jury a proposé à l’Académie d’attribuer le Prix Alexandre Straetmans 2014, partagé en deux, au même titre à Mme le Pr Sebahat Ocak et à Mme le Pr Sandra Schmitz.

Je vous propose d’entendre successivement Mme Ocak puis Mme Schmitz.

MOLECULAR DETERMINANTS OF LUNG CANCER PROGRESSION. FUNCTIONAL IMPLICATIONS OF THE POLYMERIC IMMUNOGLOBULIN RECEPTOR AND THE FOCAL ADHESION KINASE
 

par Mme le Dr Sebahat OČAK (UCL)

RESEARCH GOAL OF THE THESIS

Lung cancer is the first cause of cancer-related death worldwide. The molecular steps leading to lung cancer development and progression are still poorly understood. This translated into the absence of molecular strategies for early detection, the lack of targeted therapies, and therefore a poor prognosis for lung cancer that has not significantly changed over the last 20 years.
The central hypothesis supporting this thesis work is that lung cancer development and progression is the consequence of the acquisition of multiple genetic alterations including mutations and copy number aberrations, and of the loss of tight regulatory mechanisms maintaining cellular physiological processes such as proliferation, apoptosis, and migration. The discovery of these oncogenic alterations and lost key regulatory proteins or pathways should lead to a better understanding of the disease process, and to novel diagnostic and therapeutic interventions, as well as new prognostic lung cancer biomarkers. Ultimately, this may decrease the mortality of this disease.
We approached this problem by multiple ways. The two central approaches we took were: 1/ a gene-centric approach with the investigation of the functions of key molecular determinants and 2/ the use of high-throughput technologies to identify biomarkers of disease with potential diagnostic, therapeutic, prognostic, and biological endpoints in the hope to alleviate suffering from lung cancer.


SUMMARY OF THE ORIGINAL RESEARCH PROJECTS

First, we hypothesized that the loss of the polymeric immunoglobulin receptor (pIgR) expression is an early event in lung cancer development and that the biology of this receptor may be implicated in tumorigenesis. This work stems from observations made in Professor Sibille’s Laboratory looking at the role of pIgR in airway biology, particularly host defense mechanisms in chronic obstructive pulmonary disease where pIgR was found to be downregulated, such as in lung cancer. We made the observation that not only pIgR expression was lost early in lung cancer development but also that restoring its function in cancer cells inhibited cellular proliferation 1. The mechanisms of this observation are indirect and seem to implicate loss of cellular differentiation, loss of cellular polarization, and epithelial mesenchymal transition.
Next, we turned to an unbiased genome-wide approach (as opposed to a gene-centric/candidate-based approach to investigate the role of pIgR) to explore small-cell lung cancer (SCLC) pathogenesis in an unbiased way by interrogating the cancer genome. We focused on SCLC because of the lack of progress in this devastating disease. We analyzed SCLC primary tumors by array comparative genomic hybridization based on the hypothesis that DNA copy number aberrations would allow the identification of molecular pathways of SCLC progression. This work led to the identification of the focal adhesion pathway derangement in SCLC and to a series of functional and translational studies to establish a role of the focal adhesion kinase (FAK) activation in SCLC adhesion and migration 2, and to correlate its expression with clinical outcomes 3.
Finally, we undertook a high-throughput proteomic analysis to discover new molecular diagnostic and therapeutic biomarkers of SCLC. The goal was to identify membrane-specific protein biomarkers at the surface of SCLC that could be later developed into molecular imaging strategies or targeted therapies. We therefore analyzed membrane-associated protein extracts from immortalized normal bronchial epithelial, NSCLC, and SCLC cell lines by difference gel electrophoresis. This work led to the discovery of new candidate diagnostic or therapeutic biomarkers.
Various high-throughput technologies being used in this work, we also reviewed the scientific literature related to these technologies inlung cancer 4, 5.

 

REFERENCES

1.    Ocak S, Pedchenko TV, Chen H, et al. Loss of polymeric immunoglobulin receptor expression is associated with lung tumorigenesis. Eur Respir J 2011;Epub ahead of print.
2.    Ocak S, Yamashita H, Udyavar AR, et al. DNA copy number aberrations in small-cell lung cancer reveal activation of the focal adhesion pathway. Oncogene 2010;29(48):6331-6342.
3.    Ocak S, Chen H, Callison C, et al. Expression of focal adhesion kinase in small-cell lung carcinoma. Cancer 2011;Epub ahead of print.
4.    Ocak S, Chaurand P, Massion PP. Mass spectrometry-based proteomic profiling of lung cancer. Proc Am Thorac Soc 2009;6:159-170.
5.    Ocak S, Sos ML, Thomas RK, et al. High-throughput molecular analysis in lung cancer: insights into biology and potential clinical applications. Eur Respir J 2009;34:489-506.

"Window opportunity studies in head and neck cancer to target the insulin growth factor-1 and the epidermal growth factor receptors: from bed to bench"

PRÉSENTATION DE Mme S. OCAK et Mme S. SCHMITZ,     

 J. BONIVER, membre titulaire

Chers collègues,

Mesdames et Messieurs,

Le Prix triennal Alexandre Straetmans est attribué à un ou à des médecin(s) ayant contribué  par leurs travaux à favoriser la guérison du cancer.

Le Bureau a désigné comme membres du jury les Professeurs Isabelle Salmon, Jacques Boniver,  Louis Hue et  János Frühling qui était le  rapporteur.

Quatre travaux ont été soumis au jury, dont deux pouvaient être retenus, les deux candidates étant les Professeurs Sebahat Ocak et Sandra Schmitz, toutes deux de l’UCL. Les deux travaux sélectionnés correspondent aux thèses de doctorat défendues relativement récemment, en 2012 pour Mme S. Ocak, et en 2014 pour Mme S. Schmitz. Il s’agit de travaux de recherche fondamentale et translationnelle dans le domaine de la cancérologie, donc les deux candidates sont éligibles selon les critères du Prix Alexandre Straetmans.

Le jury s’est félicité pour la très haute qualité scientifique des deux ouvrages déposés ainsi que des nombreux articles déjà publiés par les deux candidates.

Le jury a constaté les nombreux éléments parallèles que contiennent leurs dossiers.

D’abord, elles ont le même âge et ont été promues Docteur en Médecine en 2001 à l’UCL.

Le Docteur Ocak est médecin spécialiste en médecine interne et en pneumologie et ce depuis 2008. Elle est depuis 2010, chef de clinique adjoint au service de pneumologie du CHU Mont-Godinne UCL et chargée de cours clinique à l’UCL depuis 2013.

Le Professeur  Y. Sibille de l’UCL était le promoteur de thèse de Mme Ocak. Pendant sa formation clinique et scientifique, Mme Ocak a passé une période assez longue, entre octobre 2006 et juin 2010, à l’Université Vanderbilt (Tennessee, USA), dans le laboratoire du Docteur Massion.

Le sujet des travaux scientifiques de Mme Ocak est l’étude du cancer pulmonaire à petites cellules. Elle fait partie des trop rares chercheurs qui en Belgique se consacrent à ce problème clinique très important, vu le pronostic particulièrement péjoratif de ce type de cancer. Elle vous exposera ses principaux résultats dans quelques instants.

Le Docteur Sandra Schmitz est médecin spécialiste en ORL depuis  2006. Actuellement, elle est chef de clinique adjoint aux Cliniques universitaires Saint-Luc de l’UCL depuis 2011 et y est chargée de cours depuis 2014.  Mme S. Schmitz a séjourné, pendant sa formation de post-graduée, une année à l’Inselspital à Berne (Suisse).

Les activités cliniques et scientifiques du Docteur Schmitz se  déroulent sous la responsabilité des Professeurs M. Hamoir et de J.-P. Machiels.

Elles sont concentrées sur le problème des cancers de la région tête et cou. Elle vous résumera ses résultats dans quelques minutes.

Le jury a analysé les deux travaux déposés ainsi que la liste de publications des deux candidates. Il a apprécié l’engagement important de deux médecins spécialistes en clinique et en recherche. Il a constaté la qualité des résultats obtenus tout  en regrettant que ces deux travaux n’aient pas encore apporté de modifications du traitement ou du pronostic des cancers étudiés, même si l’on sait qu’il s’écoule souvent de nombreuses années avant qu’un résultat de recherches n’ait de conséquences visibles sur la prise en charge des patients. On peut donc espérer que ces travaux, en cas de poursuite avec la même rigueur, puissent ouvrir des perspectives intéressantes dans le diagnostic et le traitement, respectivement du cancer pulmonaire à petites cellules ou des cancers de la région tête et cou.

Vu la carrière et la formation presque parallèles des deux candidates et les résultats intéressants qu’elles ont obtenus, vu leurs mérites, vu leur engagement et le  sérieux de leurs connaissances cliniques, techniques et scientifiques, le jury a proposé à l’Académie d’attribuer le Prix Alexandre Straetmans 2014, partagé en deux, au même titre à Mme le Pr Sebahat Ocak et à Mme le Pr Sandra Schmitz.

Je vous propose d’entendre successivement Mme Ocak puis Mme Schmitz.

WINDOW OPPORTUNITY STUDIES IN HEAD AND NECK CANCER TO TARGET THE INSULIN GROWTH FACTOR-1 AND THE EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTORS : FROM BED TO BENCH
 

par Mme le Dr Sandra SCHMITZ (UCL)


Despite progress in the management of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN), the mortality rate of patients with advanced disease remains high.

Monoclonal antibodies targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR) have shown clinical benefits in the palliative and curative settings. However, only a minority of patients with recurrent or metastatic (R/M) SCCHN will have meaningful tumour regression with these agents, and virtually all will develop acquired tumour resistance after a few months of treatment. Therefore, research and development into new compounds that target activated pathways in SCCHN is of interest. Moreover, clinical study designs that allow the collection of pre- and post-treatment tumour samples are important to better understand the molecular mechanisms involved in treatment response or resistance.

The first part of this work investigated the antitumour activity of figitumumab, a fully human monoclonal antibody IgG2 subtype which targets the insulin growth factor-1 receptor (IGF-1R) overexpressed in SCCHN, and which is associated with poor prognosis. In a phase II trial, patients with palliative SCCHN were treated with figitumumab IV 20 mg/kg, every three weeks. Despite encouraging preclinical results, figitumumab did not show any relevant clinical benefit. Further investigations supported cross-talk between the IGF-1R and the EGFR and upregulation of cIAP2, an inhibitor of apoptosis upregulated by the Akt signaling pathway.

Unfortunately this kind of study design is unlikely to fully exploit the anti-tumour potential of  targeted agents because patients with palliative disease have received multiple treatment regimens (RT/CT/CRT/Surgery) leading to multifactorial resistance. In a second part, we investigated cetuximab in the pre-operative window period in treatment-naïve SCCHN patients selected for primary curative surgery. 18FDG-PET, MRI, tumour biopsies and plasma samples were performed or collected before and after cetuximab. We observed 18FDG-PET partial response (EORTC guidelines) in 90% of the patients included in the cetuximab group versus 0% in the control group. Delta maximal standardized uptake values (ΔSUVmax) correlated with tumour cellularity on the surgical specimens (p=0.0004). Decrease of the tumour cell density and increase of the extracellular matrix were also recorded by diffusion MRI acquisitions and perfusion CT. Analysis of microarray data confirmed modifications in tumour composition with increased expression of matrikines and genes associated with cancer-associated fibroblasts (CAFs) and epithelial to mesenchymal transition (EMT). Independently from metabolic modifications, we identified two clusters of patients with different expressions of EMT markers, indicating that phenotypical tumour modifications are not correlated to initial clinical response and that one potential acquired resistance mechanism to cetuximab could be related to a mesenchymal cell phenotype.

Further, we investigated the inflammatory process by examining tumour infiltration by immune cells after cetuximab. We observed increased infiltration of the tumour by cytotoxic T cells. In addition, increased expression of genes implicated in complement-derived cytotoxicity was also observed. This lead to the hypothesis that NK derived ADCC is probably not the only immunologic mechanism of cetuximab in SCCHN that should be investigated.

Période 2012-2012: Pierre Sonveaux (Prix Cornélis-Lebègue)

"Ciblage des phénotypes structurels et fonctionnels différentiels des vaisseaux sanguins tumoraux pour le traitement du cancer"

PRÉSENTATION DE M. le Dr P. SONVEAUX

par P. SCALLIET, membre ordinaire

Pierre Sonveaux a obtenu en 2000, à l’âge de 25 ans, son master en pharmacie après de brillantes études à l’Université Catholique de Louvain. Son intérêt pour la recherche fondamentale s’est éveillé très tôt. D’abord étudiant-chercheur dans le laboratoire du Professeur Didier Lambert, il a ensuite travaillé deux ans à l’Institut Ludwig sous la supervision de Benoît Van den Eynde, puis a décroché un mandat d’aspirant au FNRS dans le cadre d’un projet de doctorat au sein du Pôle de Pharmacologie et de Thérapeutique du Professeur Jean-Luc Balligand. Son promoteur était le Professeur Olivier Feron, actuellement directeur de recherche à l’Institut de Recherche Expérimentale et Clinique, l’IREC, dans ce même laboratoire. Le doctorat fut défendu en 2004.

Ce  laboratoire  s’intéresse  depuis  de  nombreuses  années  aux  phénomènes  physiopathologiques associés aux troubles de la perfusion cardiaque. Ces troubles entraînent des perturbations dans l’oxygénation des tissus, créant une cascade de réactions que l’on retrouve également dans les tumeurs. C’est donc par une fertilisation croisée que ce laboratoire a étendu son activité en direction de l’oncologie.

Pierre Sonveaux, après trois ans passés chez le Professeur Feron, est parti aux USApour presque deux ans de post-doctorat, dans le laboratoire de radio-oncologie du Professeur Mark Dewhirst à la Duke University, en Caroline du Nord, en 2004 et 2005. Il y a débuté ses travaux sur le métabolisme tumoral du lactate, lequel découle des conditions hypoxiques dans lesquelles les cellules tumorales doivent trouver leur énergie. Pas moins de six publications ont suivi ce fellowship, et les contacts avec l’équipe de Duke se poursuivent.

Le Prix Galien 2009 de pharmacologie lui a été attribué pour ses recherches visant à améliorer les traitements des patients atteints d’un cancer. L’objectif du travail était d’explorer les mécanismes profonds liés à la formation de cancers en vue d’améliorer l’efficacité des traitements de chimiothérapie et de radiothérapie.

Il a ainsi étudié de nouvelles approches thérapeutiques ciblant le microenvironnement tumoral. La croissance et l’agressivité d’une tumeur dépendent en effet d’interactions fondamentales entre les cellules tumorales et leur microenvironnement. Dans une tumeur en développement, un dialogue moléculaire s’installe progressivement entre les cellules cancéreuses et les cellules saines, en particulier entre le métabolisme des  tumeurs  et  la  nouvelle  vascularisation.  Pierre  Sonveaux  a  développé  deux  stratégies thérapeutiques alternatives aux traitements conventionnels. L’une est liée à la vascularisation qui alimente la tumeur et cible les vaisseaux tumoraux matures plutôt que d’interférer avec les vaisseaux en formation. L’autre stratégie est liée aux ressources énergétiques dont les tumeurs ont besoin pour survivre.

Pierre Sonveaux a en réalité accumulé les distinctions et les prix et il serait bien long d’en faire la liste... Il est à présent lui-même devenu promoteur de thèses de doctorat. Il détient enfin quatre brevets internationaux.

Aujourd’hui, deux prix lui sont décernés par l’Académie royale de Médecine, les Prix Cornélis-Lebègue et Albert-Pierre-Jean Dustin. Le premier est un prix triennal qui distingue les meilleurs travaux dans le domaine du cancer. Le second est un prix quinquennal qui récompense les recherches expérimentales les plus significatives, en langue française ou néerlandaise, dans le domaine de la pathologie cellulaire.

Ciblage des phénotypes structurels et fonctionnels différentiels des vaisseaux sanguins tumoraux pour le traitement du cancer

Les tumeurs solides présentent une hétérogénéité phénotypique importante, y compris au niveau de leur réseau vasculaire qui comprend des vaisseaux sanguins contractiles matures et de vaisseaux angiogéniques immatures. Si les fonctions normales des vaisseaux sanguins sont d’assurer l’apport des nutriments et de l’oxygène et l’élimination des déchets métaboliques nécessaires à l’homéostasie tissulaire, ces fonctions sont altérées dans les tumeurs. Une angiogenèse débridée est l’exemple-type d’une tentative de la tumeur d’améliorer son propre environnement en contrôlant le développement vasculaire. Toutefois, le simple fait que la stimulation de la croissance vasculaire soit chronique s’oppose à la maturation vasculaire et est dès lors responsable de la génération d’un nombre excessif de vaisseaux peu fonctionnels. Plus profitable d’un point de vue métabolique, une cooptation par la tumeur de vaisseaux sanguins préexistants permet l’établissement d’une perfusion tumorale efficace même si, comme nos travaux l’ont montré, l’activité tumorale altère de façon significative la réactivité de ces vaisseaux par ailleurs parfaitement matures.

Sous l’influence du microenvironnement tumoral, la distribution des vaisseaux sanguins en populations matures et immatures permet d’envisager des approches thérapeutiques nouvelles capables de moduler la mise à disposition de nutriments et d’oxygène aux tumeurs, ce qui est susceptible d’influencer directement ou indirectement la croissance tumorale. En particulier, la présence d’un niveau d’oxygène élevé dans une tumeur traitée par radiothérapie est un paramètre critique assurant l’efficacité du traitement, qu’il est dès lors envisageable d’améliorer en augmentant transitoirement la perfusion tumorale. A l’inverse, une destruction sélective des vaisseaux sanguins tumoraux permet de créer une crise énergétique freinant la croissance tumorale. Nos recherches ont contribué au développement de ce champ d’investigation original en identifiant et en validant (i) de nouvelles stratégies exploitant la réactivité (contraction et dilatation) propre des vaisseaux sanguins tumoraux en combinaison avec des thérapies anticancéreuses conventionnelles (une approche qualifiée de ‘provasculaire’), et (ii) de nouvelles cibles anti-angiogéniques. Ces travaux dans le contexte tumoral ont aussi permis des avancées susceptibles d’applications dans d’autres domaines. Ainsi, nous avons récemment identifié qu’un polymère approuvé par la Food and Drug Administration américaine pour d’autres applications peut être utilisé de façon systémique pour stimuler l’angiogenèse réparatrice et accélérer la guérison de blessures ischémiques ou superficielles chez l’animal. Collectivement, nos recherches pourraient mener à la validation de nouvelles applications thérapeutiques en médecine humaine.

Période 2000-2002: Jean-François Baurain (Prix Alexandre Straetmans)

Période 1995-1997 : Anne Maron (Prix Cornélis-Lebègue)

"Thérapie génique des tumeurs cérébrales: utilisation de l'adénovirus dans le modèle du gliome C6 de rat"

Période 1991-1993 : Vincent Bours (Prix Cornélis-Lebègue)

"Le facteur transcriptionnel NF-kB: structure, fonction et interaction avec l'oncoprotéine BCL-3"

Période 1991-1993: Vincent Castronovo (Prix Alexandre Straetmans)

"Interactions entre cellules cancéreuses et laminine au cours de l'invasion tumorale et de la dissémination métastatique".

Période 1988-1990 : Robert Snoeck (Prix Cornélis-Lebègue)

"Evaluation de l'activité in vitro du (S)-1-(3-hydroxy-2-phosphonylméthoxypropyl) cytosine sur le cytomégalovirus"

Période 1982-1984 : Jan Van Dam (Prix Cornélis-Lebègue)

pour son ouvrage relatant les travaux de l'auteur depuis 1975 sur les caractéristiques radio-biologiques des faisceaux de neutrons rapides utilisés en thérapie

Période 1982-1984: Jan Balzarini (Prix Alexandre Straetmans)

« Role of thymidylate synthetase in the cytostatic activity of pyrimidine nucleoside analogues ».

Période 1979-1981 : M. Guyaux (Prix Cornélis-Lebègue)

"Contribution à l'étude de la différenciation induite des cellules érythroleucémiques de Friend"

 "An analysis of mouse screening methods for anticancer drugs and their clinical predictive value for solid tumors-rationale for a three-stage strategy"

Période 1979-1981: R.Hulhoven (Prix Alexandre Straetmans)

"Contribution à la pharmacologie expérimentale et clinique de la daunorubicine".

Période 1970-1972 : Erik De Clercq (Prix Cornélis-Lebègue)

1) "Mechanism of the antiviral activity of synthetic polyanions"

2) "The role of interferon in the protective effect of a synthetic double-stranded polyribonucleotide against intranasal vesicular stomatites virus challenge in mice"

3) "Role of interferon in the protective effect of the double-stranded polyribonucleotide against murine tumors induced by Moloney sarcoma virus" 

4) "Effect of chlorite-oxidized oxyamylase on Moloney sarcoma virus-induced tumor formation in mice"

Période 1958-1960 : Emile-Hippolyte Betz (Prix Cornélis-Lébègue)

"Etude des phénomènes d'immunisation par une tumeur isologue chez la souris"

Période 1958-1960: Paul Desaive (Prix Alexandre Straetmans)

pour les travaux qu'il a consacrés à la chimiothérapie et à l'hormonothérapie des cancers. tulé "Contribution à la pharmacologie expérimentale et clinique de la daunorubicine".