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Période 2016-2018 : Gaëlle Vandermeulen

"To convert viral proteins into cancer immunotherapy: towards a new generation of DNA vaccines?

TO CONVERT VIRAL PROTEINS INTO CANCER IMMUNOTHERAPY: TOWARDS A NEW GENERATION OF DNA VACCINES ?

par Mme le Dr Gaëlle VANDERMEULEN (UCL)

When properly stimulated, our immune system has the ability to destroy cancer cells. Harnessing the immune system for combatting tumor is thus a highly attractive strategy and a unique approach to cancer therapy. However, the development of cancer vaccines is a major challenge due to the low immunogenicity of tumor antigens and the immunosuppressive tumor environment 1,2. Several immunotherapies have already been commercialized and many more are under development 3,4. Some of these drugs inhibit checkpoint proteins on cancer or T cells and make the immune system able to kill cancer cells. Immune checkpoint inhibitors have a tremendous clinical potential but their efficiency varies depending on the ability of the patient immune system to mount an adaptive antitumor immune response 5,6.

DNA vaccines are plasmids genetically engineered to express in vivo a protein that will generate an immune response. They have the ability to induce an innate immune response and to activate all three arms of adaptive immunity: antibodies, helper T cells and cytotoxic T lymphocytes 7. Although their safety and efficiency have been proven in a wide variety of animal models, the immune response achieved in human has not been as great as anticipated.

We aim to design new vaccines that will help cancer patients to efficiently recognize tumor antigens and we particularly focused on DNA vaccine. As the immune system has the ability to provide defense against both tumors and pathogens8, we hypothesized that harnessing the immunogenicity of viral proteins could lead to novel developments in immuno-oncology. Our most recent research projects have been focused on the anticancer potential of two viral proteins: the HIV-1 Gag and the vesicular stomatitis virus glycoprotein (VSV-G).

We demonstrated that a plasmid encoding the HIV-1 Gag viral capsid protein improved the efficacy of co-administered cancer DNA vaccine11. In that study, we reported that the coadministration of ovalbumin (OVA) and HIV-1 Gag encoding plasmids modulated the adaptive immune response. The codelivery of Gag encoding plasmid led to a clear shift of the anti-OVA immune response toward a Th1 polarization. This was characterized both by a decrease in the total anti-OVA IgG titers and an increase in the IgG2a/IgG1 ratio. There was also a significant increase in IFN-γ secretion when splenocytes from vaccinated mice were restimulated ex vivo with OVA and more antigen-specific CTLs were measured. This modulation of the Th1/Th2 balance favored the cellular immunity and we thus examined the potential of this Gag encoding plasmid in the context of cancer DNA vaccine. Delayed B16F10-OVA tumor growth and improved mouse survival was shown in both prophylactic and therapeutic vaccination approaches. Similarly, a prophylactic DNA immunization against the melanoma-associated antigen gp100 was enhanced by the co-delivery of the HIV-1 Gag plasmid.

VSV-G is a viral fusion glycoprotein recognized by the immune system to activate the innate immune response16 and frequently used for pseudotyping viruses. We engineered the VSV-G sequence by inserting foreign T cell epitopes within permissive sites. The resulting technology has been called pTOP, for plasmid containing specific T cell epitopes. We demonstrated that pTOP vaccine triggered innate immunity and effectively promoted immune recognition by an adequate processing of both MHC-I and MHC-II epitopes. The flexibility of this technology allowed prophylactic and therapeutic immunizations against various tumor epitopes in multiple murine models. This research has led to a patent application (PCT/EP2017/073119) and we are currently carrying on a FIRST spin-off project to further develop and valorize the pTOP technology.

References

1    Melief, C. J., van Hall, T., Arens, R., Ossendorp, F. & van der Burg, S. H. Therapeutic cancer vaccines. J Clin Invest 125, 3401-3412, doi:10.1172/JCI80009 (2015).

2    Farkona, S., Diamandis, E. P. & Blasutig, I. M. Cancer immunotherapy: the beginning of the end of cancer? BMC Med 14, 73, doi:10.1186/s12916-016-0623-5 (2016).

3    Pardoll, D. M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 12, 252-264, doi:10.1038/nrc3239 (2012).

4    Morrissey, K. M., Yuraszeck, T. M., Li, C. C., Zhang, Y. & Kasichayanula, S. Immunotherapy and Novel Combinations in Oncology: Current Landscape, Challenges, and Opportunities. Clin Transl Sci 9, 89-104, doi:10.1111/cts.12391 (2016).

5    McGranahan, N. et al. Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade. Science 351, 1463-1469, doi:10.1126/science.aaf1490 (2016).

6    Tumeh, P. C. et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature 515, 568-571, doi:10.1038/nature13954 (2014).

7    Kutzler, M. A. & Weiner, D. B. DNA vaccines: ready for prime time? Nat Rev Genet 9, 776-788, doi:10.1038/nrg2432 (2008).

8    Vance, R. E., Eichberg, M. J., Portnoy, D. A. & Raulet, D. H. Listening to each other: Infectious disease and cancer immunology. Sci Immunol 2, doi:10.1126/sciimmunol.aai9339 (2017).

9    Bode, C., Zhao, G., Steinhagen, F., Kinjo, T. & Klinman, D. M. CpG DNA as a vaccine adjuvant. Expert review of vaccines 10, 499-511, doi:10.1586/erv.10.174 (2011).

10  Lopes, A., Vanvarenberg, K., Preat, V. & Vandermeulen, G. Codon-Optimized P1A-Encoding DNA Vaccine: Toward a Therapeutic Vaccination against P815 Mastocytoma. Mol Ther Nucleic Acids 8, 404-415, doi:10.1016/j.omtn.2017.07.011 (2017).

11  Lambricht, L. et al. Coadministration of a Plasmid Encoding HIV-1 Gag Enhances the Efficacy of Cancer DNA Vaccines. Mol Ther, doi:10.1038/mt.2016.122 (2016).

12  Mao, C. P. et al. Combined administration with DNA encoding vesicular stomatitis virus G protein enhances DNA vaccine potency. J Virol 84, 2331-2339, doi:10.1128/JVI.01954-09 (2010).

13  Georgel, P. et al. Vesicular stomatitis virus glycoprotein G activates a specific antiviral Toll-like receptor 4-dependent pathway. Virology 362, 304-313, doi:10.1016/j.virol.2006.12.032 (2007).

14  Ammayappan, A., Peng, K. W. & Russell, S. J. Characteristics of oncolytic vesicular stomatitis virus displaying tumor-targeting ligands. J Virol 87, 13543-13555, doi:10.1128/JVI.02240-13 (2013).

15  Schlehuber, L. D. & Rose, J. K. Prediction and identification of a permissive epitope insertion site in the vesicular stomatitis virus glycoprotein. J Virol 78, 5079-5087 (2004).

16  Kalams, S. A. et al. Safety and immunogenicity of an HIV-1 gag DNA vaccine with or without IL-12 and/or IL-15 plasmid cytokine adjuvant in healthy, HIV-1 uninfected adults. Plos One 7, e29231, doi:10.1371/journal.pone.0029231 (2012).

17  Soria-Guerra, R. E., Nieto-Gomez, R., Govea-Alonso, D. O. & Rosales-Mendoza, S. An overview of bioinformatics tools for epitope prediction: implications on vaccine development. J Biomed Inform 53, 405-414, doi:10.1016/j.jbi.2014.11.003 (2015).

18  Guibinga, G. H., Hall, F. L., Gordon, E. M., Ruoslahti, E. & Friedmann, T. Ligand-modified vesicular stomatitis virus glycoprotein displays a temperature-sensitive intracellular trafficking and virus assembly phenotype. Mol Ther 9, 76-84 (2004).

Période 2013-2015 : Nor Eddine Sounni

"Blocking lipid synthesis overcomes tumor regrowth and metastasis after antiangiogenic therapy withdrawal"

BLOCKING LIPID SYNTHESIS OVERCOMES TUMOR REGROWTH AND METASTASIS AFTER ANTIANGIOGENIC THERAPY WITHDRAWAL

par

M. le Dr Nor Eddine SOUNNI (ULg)

Les observations cliniques révèlent de plus en plus une résistance à la chimiothérapie, hormonothérapie et aux thérapies ciblées, compromettant ainsi l’avantage clinique offert par ces thérapies anti-cancéreuses. Bien que les mutations génétiques soient responsables de la résistance aux traitements anticancéreux, il reste encore un grand nombre de patients qui développent une résistance sans accumulation de mutations génétiques. Les cliniciens sont confrontés à un défit majeur qui est de surmonter la résistance et l'adaptation aux médicaments anticancéreux. Les thérapies ciblées dirigées contre des molécules spécifiques, telles que les inhibiteurs de récepteurs de type tyrosine kinase (RTKI), ont émergé ces dernières années et sont utilisées en clinique. Malheureusement, leur efficacité est limitée en partie à cause du développement d'une résistance aux traitements.

Le métabolisme dans le cancer est maintenant reconnu comme un élément important (« hallmark of cancer ») contribuant à la progression cancéreuse. De nombreux travaux montrent qu’un changement métabolique dans la cellule cancéreuse notamment l’effet Warburg, la lipogenèse ou une augmentation du métabolisme de la glutamine, peuvent conduire à l’acquisition d’un phénotype agressif. En utilisant une approche « multiomique », nous avons mis en évidence une perturbation métabolique des tumeurs de cancer mammaire et colorectal chez la souris, après l’arrêt du traitement par deux RTKI. Des altérations du métabolisme tumoral contribuent à l’adaptation des tumeurs au traitement par ces inhibiteurs et résultent en une agressivité accrue et une dissémination métastatique augmentée après arrêt du traitement. Des changements métaboliques en faveur de l’effet Warburg durant l’administration de la drogue et en faveur de la lipogenèse après l’arrêt du traitement, sont observés. En effet, durant l’administration de RTKIs, l’angiogenèse est inhibée, la croissance tumorale est réduite et les petites tumeurs hypoxiques sont glycolytiques. Par contre, l’arrêt du traitement par le sunitinib ou le sorafenib induit une reprise extrêmement rapide de la croissance tumorale, une restauration de l’angiogenèse, une production modérée de lactate et une lipogenèse accrue associées à une flambée de la dissémination métastatique. De façon innovante, l'inhibition pharmacologique de la synthase des acides gras (FASN), enzyme impliquée dans la synthèse des lipides, a inversé ce changement métabolique et bloqué de façon drastique la croissance de la tumeur et la formation des métastases. Ceci démontre l’importance du métabolisme lipidique induit par l’arrêt du traitement anti-angiogène et indique que la FASN est une cible thérapeutique intéressante.

Ces données suggèrent que l’interférence avec le métabolisme peut limiter la capacité des tumeurs à s’adapter au traitement par RTKIs et souligne l’intérêt de combiner la thérapie anti-angiogène avec un inhibiteur de la lipogenèse dans les tumeurs. Néanmoins, les détériorations du métabolisme tumoral et la résistance aux traitements anticancéreux sont peu connues. Ce nouveau concept est actuellement en étude chez le patient cancéreux. En collaboration avec des cliniciens nous analysons la reprogrammation métabolique des tumeurs issues de patients porteurs de cancer du sein et du cancer colorectal. L’analyse des altérations métaboliques dans les tumeurs primaires et dans les rechutes de ces patients qui ont subi différents types de traitements, va engendrer une cartographie du profil métabolique de la tumeur en fonction de la réponse aux traitements. Cette étude devrait aboutir à de nouvelles combinaisons thérapeutiques plus efficaces à long terme que celles actuellement utilisées en clinique.             

Les recherches en cancérologie s’étaient jusqu’à présent focalisées sur le métabolisme des tumeurs primaires. L'aspect novateur de ce travail repose sur l’étude des altérations métaboliques des tumeurs après les traitements anticancéreux. Nos données ouvrent de nouvelles perspectives en clinique pour améliorer l’efficacité à long terme des thérapies ciblées actuellement utilisées en clinique.

Période 2012-2012: Pierre Sonveaux

"Ciblage des phénotypes structurels et fonctionnels différentiels des vaisseaux sanguins tumoraux pour le traitement du cancer"

PRÉSENTATION DE M. le Dr P. SONVEAUX

par P. SCALLIET, membre ordinaire

Pierre Sonveaux a obtenu en 2000, à l’âge de 25 ans, son master en pharmacie après de brillantes études à l’Université Catholique de Louvain. Son intérêt pour la recherche fondamentale s’est éveillé très tôt. D’abord étudiant-chercheur dans le laboratoire du Professeur Didier Lambert, il a ensuite travaillé deux ans à l’Institut Ludwig sous la supervision de Benoît Van den Eynde, puis a décroché un mandat d’aspirant au FNRS dans le cadre d’un projet de doctorat au sein du Pôle de Pharmacologie et de Thérapeutique du Professeur Jean-Luc Balligand. Son promoteur était le Professeur Olivier Feron, actuellement directeur de recherche à l’Institut de Recherche Expérimentale et Clinique, l’IREC, dans ce même laboratoire. Le doctorat fut défendu en 2004.

Ce  laboratoire  s’intéresse  depuis  de  nombreuses  années  aux  phénomènes  physiopathologiques associés aux troubles de la perfusion cardiaque. Ces troubles entraînent des perturbations dans l’oxygénation des tissus, créant une cascade de réactions que l’on retrouve également dans les tumeurs. C’est donc par une fertilisation croisée que ce laboratoire a étendu son activité en direction de l’oncologie.

Pierre Sonveaux, après trois ans passés chez le Professeur Feron, est parti aux USApour presque deux ans de post-doctorat, dans le laboratoire de radio-oncologie du Professeur Mark Dewhirst à la Duke University, en Caroline du Nord, en 2004 et 2005. Il y a débuté ses travaux sur le métabolisme tumoral du lactate, lequel découle des conditions hypoxiques dans lesquelles les cellules tumorales doivent trouver leur énergie. Pas moins de six publications ont suivi ce fellowship, et les contacts avec l’équipe de Duke se poursuivent.

Le Prix Galien 2009 de pharmacologie lui a été attribué pour ses recherches visant à améliorer les traitements des patients atteints d’un cancer. L’objectif du travail était d’explorer les mécanismes profonds liés à la formation de cancers en vue d’améliorer l’efficacité des traitements de chimiothérapie et de radiothérapie.

Il a ainsi étudié de nouvelles approches thérapeutiques ciblant le microenvironnement tumoral. La croissance et l’agressivité d’une tumeur dépendent en effet d’interactions fondamentales entre les cellules tumorales et leur microenvironnement. Dans une tumeur en développement, un dialogue moléculaire s’installe progressivement entre les cellules cancéreuses et les cellules saines, en particulier entre le métabolisme des  tumeurs  et  la  nouvelle  vascularisation.  Pierre  Sonveaux  a  développé  deux  stratégies thérapeutiques alternatives aux traitements conventionnels. L’une est liée à la vascularisation qui alimente la tumeur et cible les vaisseaux tumoraux matures plutôt que d’interférer avec les vaisseaux en formation. L’autre stratégie est liée aux ressources énergétiques dont les tumeurs ont besoin pour survivre.

Pierre Sonveaux a en réalité accumulé les distinctions et les prix et il serait bien long d’en faire la liste... Il est à présent lui-même devenu promoteur de thèses de doctorat. Il détient enfin quatre brevets internationaux.

Aujourd’hui, deux prix lui sont décernés par l’Académie royale de Médecine, les Prix Cornélis-Lebègue et Albert-Pierre-Jean Dustin. Le premier est un prix triennal qui distingue les meilleurs travaux dans le domaine du cancer. Le second est un prix quinquennal qui récompense les recherches expérimentales les plus significatives, en langue française ou néerlandaise, dans le domaine de la pathologie cellulaire.

Ciblage des phénotypes structurels et fonctionnels différentiels des vaisseaux sanguins tumoraux pour le traitement du cancer

Les tumeurs solides présentent une hétérogénéité phénotypique importante, y compris au niveau de leur réseau vasculaire qui comprend des vaisseaux sanguins contractiles matures et de vaisseaux angiogéniques immatures. Si les fonctions normales des vaisseaux sanguins sont d’assurer l’apport des nutriments et de l’oxygène et l’élimination des déchets métaboliques nécessaires à l’homéostasie tissulaire, ces fonctions sont altérées dans les tumeurs. Une angiogenèse débridée est l’exemple-type d’une tentative de la tumeur d’améliorer son propre environnement en contrôlant le développement vasculaire. Toutefois, le simple fait que la stimulation de la croissance vasculaire soit chronique s’oppose à la maturation vasculaire et est dès lors responsable de la génération d’un nombre excessif de vaisseaux peu fonctionnels. Plus profitable d’un point de vue métabolique, une cooptation par la tumeur de vaisseaux sanguins préexistants permet l’établissement d’une perfusion tumorale efficace même si, comme nos travaux l’ont montré, l’activité tumorale altère de façon significative la réactivité de ces vaisseaux par ailleurs parfaitement matures.

Sous l’influence du microenvironnement tumoral, la distribution des vaisseaux sanguins en populations matures et immatures permet d’envisager des approches thérapeutiques nouvelles capables de moduler la mise à disposition de nutriments et d’oxygène aux tumeurs, ce qui est susceptible d’influencer directement ou indirectement la croissance tumorale. En particulier, la présence d’un niveau d’oxygène élevé dans une tumeur traitée par radiothérapie est un paramètre critique assurant l’efficacité du traitement, qu’il est dès lors envisageable d’améliorer en augmentant transitoirement la perfusion tumorale. A l’inverse, une destruction sélective des vaisseaux sanguins tumoraux permet de créer une crise énergétique freinant la croissance tumorale. Nos recherches ont contribué au développement de ce champ d’investigation original en identifiant et en validant (i) de nouvelles stratégies exploitant la réactivité (contraction et dilatation) propre des vaisseaux sanguins tumoraux en combinaison avec des thérapies anticancéreuses conventionnelles (une approche qualifiée de ‘provasculaire’), et (ii) de nouvelles cibles anti-angiogéniques. Ces travaux dans le contexte tumoral ont aussi permis des avancées susceptibles d’applications dans d’autres domaines. Ainsi, nous avons récemment identifié qu’un polymère approuvé par la Food and Drug Administration américaine pour d’autres applications peut être utilisé de façon systémique pour stimuler l’angiogenèse réparatrice et accélérer la guérison de blessures ischémiques ou superficielles chez l’animal. Collectivement, nos recherches pourraient mener à la validation de nouvelles applications thérapeutiques en médecine humaine.

Période 1998-2000 : Mohamed Bentires-Alj

Période 1995-1997 : Anne Maron

"Thérapie génique des tumeurs cérébrales: utilisation de l'adénovirus dans le modèle du gliome C6 de rat"

Période 1991-1993 : Vincent Bours

"Le facteur transcriptionnel NF-kB: structure, fonction et interaction avec l'oncoprotéine BCL-3"

Période 1988-1990 : Robert Snoeck

"Evaluation de l'activité in vitro du (S)-1-(3-hydroxy-2-phosphonylméthoxypropyl) cytosine sur le cytomégalovirus"

Période 1982-1984 : Jan Van Dam

pour son ouvrage relatant les travaux de l'auteur depuis 1975 sur les caractéristiques radio-biologiques des faisceaux de neutrons rapides utilisés en thérapie

Période 1979-1981 : M. Guyaux

"Contribution à l'étude de la différenciation induite des cellules érythroleucémiques de Friend"

 "An analysis of mouse screening methods for anticancer drugs and their clinical predictive value for solid tumors-rationale for a three-stage strategy"

Période 1970-1972 : Erik De Clercq

1) "Mechanism of the antiviral activity of synthetic polyanions"

2) "The role of interferon in the protective effect of a synthetic double-stranded polyribonucleotide against intranasal vesicular stomatites virus challenge in mice"

3) "Role of interferon in the protective effect of the double-stranded polyribonucleotide against murine tumors induced by Moloney sarcoma virus" 

4) "Effect of chlorite-oxidized oxyamylase on Moloney sarcoma virus-induced tumor formation in mice"

Période 1958-1960 : Emile-Hippolyte Betz

"Etude des phénomènes d'immunisation par une tumeur isologue chez la souris"