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Période 2013-2017: Suarez-Carmona

"Régulation de cytokines pro-inflammatoires et pro-angiogènes au cours de la transition épithélio-mésenchymateuse associée à la progression métastatique de cellules tumorales mammaires et pulmonaires"

PRÉSENTATION DE Mme LE Dr M. SUAREZ-CARMONA,       

LAURÉATE DU PRIX ALBERT-PIERRE-JEAN DUSTIN (2013-2017)      

 par Mme I. SALMON, membre titulaire      

Madame Suarez-Carmona a entamé ses études en Sciences biomédicales à l’Université de Liège et a obtenu son diplôme avec la plus grande distinction en 2010. Elle a été reconnue au sein de son université par l’octroi du prix du meilleur cursus en sciences biomédicales.

En 2015, elle défend une thèse de Doctorat portant sur la « Régulation de cytokines pro‐inflammatoires et pro‐angiogènes au cours de la transition épithélio‐mésenchymateuse associée à la progression métastatique de cellules tumorales mammaires et pulmonaires ». Cette thèse est basée sur les travaux de recherche réalisés au sein des laboratoires de Biologie des Tumeurs et du Développement (LBTD)  et de Pathologie Expérimentale (PathExp).

Actuellement, elle continue ses recherches sur le traitement des cancers épithéliaux de l’ovaire au National Center for Tumour Diseases à Heidelberg dans le laboratoire du Professeur Dirk Jäger au sein du département d’oncologie médicale.

Sa thématique de recherche porte spécifiquement sur le développement et la caractérisation préclinique d’un anticorps thérapeutique anti-NIM15 et la mise au point d’outils pour la repolarisation des macrophages.

Madame Suarez-Carmona est récipiendaire de nombreux prix ou bourses de voyage dont le premier prix pour une présentation orale à l’Association Belge pour l’Etude du Cancer en 2014 ou pour des posters présents aux GIGA-Cancer Days, en 2012 et 2013, à l’Université de Liège et à la réunion bisannuelle de la Société Belge pour la Biologie Cellulaire et du Développement en 2012 également.

Son curriculum vitae comporte seize publications à son actif dont cinq en premier auteur.

L’Académie royale de Médecine de Belgique a décidé de lui décerner le prix Albert-Pierre-Jean Dustin pour valoriser le travail fait au sein du Laboratoire de Biologie des Tumeurs et du Développement de l’Université de Liège en collaboration avec les Professeurs Jean-Michel Foidart, Agnès Noël, Didier Cataldo et Philippe Delvenne. Ce travail s’inscrit dans l’axe de recherche des équipes du Docteur Christine Gilles visant à déchiffrer l’impact de la transition épithélio-mésenchymateuse sur la progression métastatique des cancers.

C’est avec beaucoup d’intérêt scientifique et d’enthousiasme que l’Académie royale de Médecine de Belgique remet le Prix Albert-Pierre-Jean Dustin à Madame Meggy Suarez-Carmona, souhaitant ainsi l’encourager dans la poursuite de cet excellent travail de recherche pour la compréhension du cancer.4

RÉGULATION DE CYTOKINES PRO-INFLAMMATOIRES ET PRO-ANGIOGÈNES AU COURS DE LA TRANSITION ÉPITHÉLIO-MÉSENCHYMATEUSE ASSOCIÉE A LA PROGRESSION MÉTASTATIQUE DE CELLULES TUMORALES MAMMAIRES ET PULMONAIRES

par Mme le Dr Meggy SUAREZ-CARMONA (ULg, Heidelberg)        

Bien que l’existence de processus de transition épithélio‐mésenchymateuse (TEM) dans les cellules épithéliales cancéreuses fût débattue pendant plusieurs années, il est aujourd’hui largement accepté que les cellules cancéreuses subissent des changements semblables à la TEM. Ces changements, étroitement régulés dans le temps et l’espace, confèrent aux cellules des propriétés intrinsèques invasives et de survie accrues qui pourraient faciliter la progression métastatique. Des observations cliniques montrant que la présence de marqueurs de la TEM est associée à un grade histologique élevé et à la présence de métastases ganglionnaires sont corroborées par des modèles animaux et in vitro démontrant le rôle de la TEM dans l’invasion et l’intravasation. Néanmoins, si les cascades de signalisation de la TEM ont fait l’objet d’études approfondies, la compréhension de l’impact de la TEM sur le dialogue entre les cellules cancéreuses et le microenvironnement tumoral est lacunaire. Les cellules cancéreuses peuvent en effet sécréter un grand nombre de facteurs solubles tels des cytokines, chémokines et facteurs de croissance. Certains sont augmentés lors de la progression cancéreuse, bien que les mécanismes impliqués dans leur surexpression par les cellules cancéreuses soient méconnus. Au cours de cette thèse, nous avons visé à caractériser l’impact de la TEM sur le dialogue établi entre les cellules tumorales et le stroma. À l’aide de modèles in vitro, nous avons identifié cinq facteurs solubles dont l’expression est régulée au cours de la TEM : l’interleukine‐8 (IL‐8), l’interleukine‐6 (IL‐6), la forme soluble de l’InterCellular Adhesion Molecule‐1 (sICAM‐1), le Plasminogen Activator Inhibitor‐1 (PAI‐1) et le Granulocyte Monocyte‐Colony Stimulating Factor (GM‐CSF). L’expression de ces facteurs est en partie régulée par le facteur de transcription Snail. De plus, nous avons démontré que ces facteurs solubles exercent une activité angiogène in vitro et in vivo. Enfin, nos données préliminaires suggèrent que ces facteurs solubles recrutent des cellules immunosuppressives dérivées de la lignée myéloïde, les MDSC. Dans l’ensemble, nos résultats indiquent que la TEM induit l’expression de facteurs solubles par les cellules tumorales mammaires et pulmonaires, lesquels sont pro‐angiogènes et pourraient recruter les MDSC, favorisant ainsi la mise en place d’un environnement permissif à la progression cancéreuse.

Abstract

Even though epithelial‐to‐mesenchymal transition (EMT) existence in cancer epithelial cells has been a topic of debate for a long time, it is now widely accepted that cancer cells undergo EMT‐like changes, which are tightly regulated in time and space and endow cells with intrinsically enhanced invasive and survival capacities that might favor metastatic dissemination. Clinical observations showing that presence of EMT markers relates to a high histological grade, presence of lymph node metastasis and chemoresistance are corroborated by animal models and in vitro data demonstrating a role for EMT in invasion and intravasation. Nevertheless, although signaling cascades triggering EMT have been extensively studied, the impact of EMT on the crosstalk between tumor cells and the tumor microenvironment remains elusive. Metastatic dissemination indeed largely relies on tumorstroma interactions. Tumor cells can secrete numerous soluble factors such as cytokines, chemokines and growth factors, some of which have been described as upregulated in cancer progression, even though the mechanisms of such an overexpression remain unclear. During this thesis, we aimed at characterizing the impact of EMT on the tumor‐stroma crosstalk. Using in vitro models of cell lines inducible for EMT, we identified five EMTinduced soluble factors: Interleukin 8 (IL‐8), Interleukin‐6 (IL‐6), soluble form of InterCellularAdhesion Molecul e‐1 (sICAM‐1), Plasminogen Activator Inhibitor‐1 (PAI‐1) and Granulocyte Monocyte‐Colony Stimulating Factor (GM‐CSF). These factors are partially regulated by Snail even though other transcription factors are most likely involved. We further demonstrated that EMT‐derived soluble factors are pro‐angiogenic. Finally, our preliminary data suggest that conditioned medium from EMT‐positive cells stimulates the recruitment of myeloid-derived suppressor cells (MDSC). Taken together, our results show that EMT programs trigger the expression of soluble mediators in breast and lung cancer cells that stimulate angiogenesis and recruit MDSCs, which might in turn favor metastatic dissemination.

Période 2008-2012 : Pierre Sonveaux

"Identification, caractérisation et ciblage des échanges de lactate dans les tumeurs"

PRÉSENTATION DE M. le Dr P. SONVEAUX

par Mme A. NOËL, membre ordinaire

Permettez-moi d’abord de rappeler que le Prix Albert-Pierre-Jean Dustin est attribué tous les cinq ans pour récompenser les recherches expérimentales les plus significatives dans le domaine de la pathologie cellulaire.

Le jury désigné par le Bureau de l’Académie pour attribuer le prix fut présidé par le Professeur A. Burny et composé du Professeur P. Wallemacq et de moi-même. Collégialement, il a été décidé de désigner comme lauréat le Docteur Pierre Sonveaux pour son travail intitulé «Identification, caractérisation et ciblage des échanges de lactate dans les tumeurs».

Titulaire d’un diplôme de Pharmacien obtenu à l’UCL en 1998, Pierre Sonveaux reçut le titre de Docteur en Sciences Pharmaceutiques en 2004. Après un séjour post-doctoral de deux ans à l’Université de Duke aux Etats-Unis, il fut nommé Chercheur Qualifié du FNRS en 2008. Il est actuellement Chargé de cours en Pharmacologie de l’UCL.Le travail présenté par le Professeur Sonveaux – qu’il va nous résumer dans quelques instants – est consacré à l’étude du métabolisme des cellules cancéreuses et à leur adaptation à l’hypoxie, une caractéristique majeure des tumeurs. Il vise à comprendre les mécanismes qui permettent aux cellules tumorales, non seulement de survivre en hypoxie, mais surtout de tirer avantage de ces conditions particulières. Il s’intéresse au découplage de la glycolyse de la phosphorylation oxydative pour produire l’énergie nécessaire aux besoins des cellules cancéreuses. L’originalité de son travail mené en collaboration avec les Professeurs Olivier Feron et Jean-Luc Balligand est de considérer le lactate, non comme un résidu métabolique de la glycolyse, mais comme une molécule biologiquement active, conférant un phénotype agressif aux tumeurs qui le produisent.En plus des nombreuses publications rapportées par le lauréat, la qualité et le caractère innovant de ses travaux sont soulignés par le soutien de ses recherches par le Conseil Européen de la Recherche (ERC).

Le jury félicite chaleureusement le lauréat pour ce travail novateur qui s’inscrit dans le contexte très actuel de l’étude de la perturbation du métabolisme des cellules cancéreuses en tant que caractéristique essentielle au développement d’un cancer.

Identification, caractérisation et ciblage des échanges de lactate dans les tumeurs

Le cancer est une maladie évolutive dont la progression dépend de trois adaptations possibles : le switch glycolytique qui permet une production d’énergie indépendante de l’oxygène et favorise la prolifération cellulaire, le switch angiogénique qui marque le début d’une extension vasculaire tumorale, et le switch métastatique lors duquel certaines cellules tumorales acquièrent la capacité d’induire une tumeur secondaire, la métastase. Sur base de l’hypothèse que ces adaptations sont séquentielles dans une tumeur en développement et coexistent dans les cancers avancés, nos recherches ont eu pour objectif de déterminer si elles s’influencent mutuellement. Nous avons d’abord découvert qu’il existe une symbiose métabolique basée sur les échanges de lactate dans les tumeurs qui permet le maintien du compartiment hypoxique/glycolytique tumoral. Elle dépend de la préférence métabolique des cellules tumorales oxydatives pour le lactate comparé au glucose. Nous avons ensuite mis en évidence que le lactate est aussi un agent pro-angiogénique qui active les facteurs de transcription HIF-1 et NF-κB, mimant ainsi la réponse angiogénique à l’hypoxie. Ces deux activités du lactate dépendent de son entrée dans les cellules tumorales oxydatives et dans les cellules endothéliales de vaisseaux tumoraux. Nous avons découvert que l’import de lactate par ces cellules dépend essentiellement du transporteur du lactate monocarboxylate transporter-1 (MCT1), de telle sorte que l’inhibition de l’activité du transporteur a pour double effet d’empêcher la symbiose métabolique et l’angiogenèse dans les tumeurs sans affecter la physiologie des tissus normaux chez la souris. Récemment, l’étude de la régulation de l’expression du transporteur MCT1 par des paramètres typiques du microenvironnement tumoral a mis en évidence son implication dans la migration des cellules tumorales, suggérant qu’il participe au processus métastatique. L’inhibition pharmacologique de MCT1 a donc de multiples actions antitumorales. L’exploitation clinique d’un premier inhibiteur de MCT1 est actuellement évaluée dans une étude clinique de Phase I/II pour le traitement des tumeurs solides.

Période 1988-1992 : Serge Schiffmann

"Localisation et rôles de la cholécystokinine et de ses récepteurs dans l'organisation fonctionnelle des ganglions de la base"

Période 1983-1987 : Jean-Pierre Brion

"Altérations du cytosquelette neuronal en neuropathologie. Etude ultrastructurale, immunocytochimique et génétique dans la maladie d'Alzheimer"

Période 1973-1977 : Raphael Kram

pour ses travaux se rapportant au rôle joué par les nucléotides cycliques dans les contrôles de la prolifération cellulaire

Période 1964-1968 : Jean Lambert Pasteels

pour ses vingt-huit notes et travaux concernant la cytologie normale et pathologique de l'hypophyse des mammifères et de l'homme