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Palmarès

2016 : Jean-Baptiste Demoulin

"La caractérisation de mutations du récepteur PDGF ouvre de nouvelles possibilités thérapeutiques pour la myofibromatose infantile"

PRÉSENTATION DE M. LE Pr J.-B. DEMOULIN   

Lauréat du Prix NUTRICIA SUR LA RECHERCHE TRANSLATIONNELLE OU CLINIQUE EN PÉDIATRIE 2016

par

G. CASIMIR, membre titulaire

Monsieur le Président,

Monsieur le Secrétaire perpétuel,

Chers Collègues,

Mesdames, Messieurs,

En tant que Rapporteur du Jury du Prix Nutricia destiné à récompenser un travail de haut niveau dans le domaine de la recherche pédiatrique translationnelle, il m’appartient avec mes collègues Willy Malaisse, Jean-Michel Foidart et Karel Allegaert de la « Koninklijke Academie voor Geneeskunde van België » de vous en annoncer son attribution au Docteur Jean-Baptiste Demoulin.

L’ARMB a reçu trois candidatures à ce Prix, toutes d’une exceptionnelle qualité.   

Le Docteur Jean-Baptiste Demoulin a déposé un travail intitulé : « La caractérisation de mutations du récepteur du PDGF ouvre de nouvelles possibilités thérapeutiques pour la myofibromatose infantile ».

Ses travaux ont permis d’établir le mécanisme par lequel certaines mutations du domaine extracellulaire du récepteur PDGFRB causent une activation sans ligand aboutissant à une forme familiale de myofibromatose infantile. Les résultats suggèrent également un traitement pour cette maladie rare, l’imatinib, qui est un inhibiteur de tyrosine-kinase qui est déjà approuvé pour certaines leucémies. Un premier cas clinique indique que ce traitement est prometteur.

D’un point de vue plus fondamental, ces résultats expliquent comment des mutations du domaine cytosolique de PDGFRB peuvent conduire à quatre pathologies différentes, en fonction de l’impact de ces mutations sur la signalisation du récepteur. Les mutations qui conduisent à un gain de fonction sont sensibles à l’imatinib, qui offre donc une possibilité thérapeutique.  A l’avenir, ces recherches fondamentales vont être poursuivies en introduisant les mutations dans des modèles murins. L’aspect translationnel et clinique du projet passe par une collaboration accrue et internationale avec les services de pédiatrie pour caractériser les nouvelles mutations qui seront décrites et, si possible, mettre en place un essai clinique dans cette voie.

Il s’agit d’une présentation synthétique, claire, concise et lumineuse d’un travail de médecine translationnelle évaluant les conséquences fonctionnelles de diverses mutations du récepteur du PDGF.

Excellentes collaborations internationales, exploitation de modèles transgéniques murins pour reproduire les phénotypes liés aux diverses mutations. Ce travail apporte un éclairage particulier sur la complexité des activités liées au récepteur du PDGF, aux conséquences fonctionnelles des mutations et à l’explication rationnelle mécaniciste des phénotypes distincts observés selon les sites mutés. Ces travaux débouchent en outre sur des applications thérapeutiques.

LA CARACTÉRISATION DE MUTATIONS DU RÉCEPTEUR DU PDGF OUVRE DE NOUVELLES POSSIBILITÉS THÉRAPEUTIQUES POUR LA MYOFIBROMATOSE INFANTILE

par

M. le Pr Jean-Baptiste DEMOULIN (UCL)

La myofibromatose infantile est caractérisée par l’apparition de nodules fibreux généralement bénins. Des formes viscérales existent et sont associées à un mauvais pronostic. Une forme familiale héréditaire a également été décrite, en lien avec des mutations du gène PDGFRB, qui encode un récepteur du facteur de croissance PDGF (1). L’équipe de Jean-Baptiste Demoulin et ses collaborateurs ont démontré que ces mutations activent ce récepteur de façon permanente, favorisant la prolifération des fibroblastes (2). De plus, les récepteurs mutants sont extrêmement sensibles aux inhibiteurs de tyrosine kinases, et en particulier à l’imatinib, un médicament déjà utilisé en pédiatrie pour traiter certaines leucémies. Des mutations du même récepteur ont été caractérisées dans d’autres pathologies, comme la maladie de Fahr, le syndrome d’hypercroissance, le syndrome de Pentinnen et certains cancers (2-4). Pour certaines de ces pathologies, les travaux de l’équipe de l’institut de Duve ouvrent également des possibilités thérapeutiques.

En conclusion, ces travaux ont permis d’établir le mécanisme par lequel certaines mutations du récepteur PDGFRB favorisent le développement de la myofibromatose infantile. Ces résultats suggèrent également un traitement pour cette maladie rare : l’imatinib. Un premier cas clinique indique que ce traitement est prometteur.

Références :

1. Demoulin JB, Essaghir A., PDGF receptor signaling networks in normal and cancer cells, Cytokine Growth Factor Rev.;25:273-83, 2014.

2. Arts  FA, Chand D., Pecquet C., Velghe AI, Constantinescu S., Hallberg B., Demoulin JB,  PDGFRB mutants found in patients with familial infantile myofibromatosis or overgrowth syndrome are oncogenic and sensitive to imatinib, Oncogene;35:3239-48, 2016.

3. Arts FA, Velghe AI, Stevens M., Renauld JC, Essaghir A., Demoulin JB, Idiopathic basal ganglia calcification-associated PDGFRB mutations impair the receptor signaling, J. Cell Mol. Med.;  19:239-48, 2015.

4. Velghe AI, Van Cauwenberghe S., Polyansky AA, Chand D., Montano-Almendras CP, Charni S., Hallberg B., Essaghir A., Demoulin JB, PDGFRA alterations in cancer: characterization of a gain-of-function V536E transmembrane mutant as well as loss-of-function and passenger mutations, Oncogene; 33:2568-76, 2014.

PRÉSENTATION de M. LE Dr Ph. LYSY   

par

G. CASIMIR, membre titulaire  

Le docteur Philippe LYSY a déposé un travail intitulé :  « β-cell mass in type 1 diabetes: natural evolution and strategies for replenishment ».

Le travail du docteur LYSY et de son équipe depuis 2010 consiste en une approche de thérapie cellulaire du diabète.

La possibilité de remplacer des cellules β déficientes par de nouvelles cellules insulino-sécrétantes chez le patient diabétique est démontrée par le succès de la transplantation d’îlots pancréatiques. Le manque de donneurs cadavériques a stimulé la recherche de sources alternatives de cellules β dont le palmarès est dominé par les cellules souches pluripotentes humaines pouvant acquérir des caractéristiques quasiment identiques à celles des cellules β et rétablir l’équilibre glycémique de souris diabétiques. Le travail a évalué :

a) l’évolution de la masse cellulaire des cellules β après apparition du diabète type 1 chez l’enfant.-

b) la transplantation de nouvelles cellules de type - β-like

c) l’identification de stratégies de préservation des cellules- β avant ou dès le diagnostic de diabète de type-1.

Il est de grande qualité. Le docteur LYSY est manifestement leader d’une équipe qui comprend plusieurs chercheurs. Les résultats sont intéressants et publiés dans des revues de bon niveau. Les perspectives cliniques à long terme sont potentiellement très importantes. Des collaborations internationales sont actives.

Modulation prénatale du développement pulmonaire en cas de hernie diaphragmatique congénitale:proposition de thérapies foetales ciblant l'hypoplasie pulmonaire et l'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né

PRÉSENTATION de Mme LE Dr A. VUCKOVIC   

par

G. CASIMIR, membre titulaire  

Le docteur  Aline VUCKOVIC a déposé une thèse intitulée : « Modulation prénatale du développement pulmonaire en cas de hernie diaphragmatique congénitale : proposition de thérapies fœtales ciblant l’hypoplasie pulmonaire et l’hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né » qui aborde le thème essentiel des conséquences de la hernie diaphragmatique congénitale sur le développement pulmonaire et les remèdes potentiels à l’hypoplasie engendrée.

Dans une série de six articles de haut niveau dans des revues à haut facteur d’impact le Dr Vuckovic a successivement montré que l’occlusion trachéale, en tant que seule thérapie foetale actuellement appliquée au foetus humain, pourrait avoir des effets secondaires délétères sur le tissu interstitiel pulmonaire, tandis que la distension pulmonaire par perfluorooctylbromide et l’augmentation de l’angiogenèse par majoration de l’activité de la guanylate cyclase soluble pourraient être considérées comme des thérapies alternatives intéressantes. Il s’agit d’un excellent travail de recherche physiopathologique d’une pathologie périnatale importante. Le Dr Vuckovic est manifestement un leader dans le domaine et a publié la majorité de ses travaux en tant que premier auteur. Des collaborations nationales et internationales importantes ont été nouées. Malgré son jeune âge le Dr  Vuckovic fait preuve d’une grande maturité scientifique et d’une impressionnante qualification physiopathologique mais aussi moléculaire du développement pulmonaire anténatal. 

2012 : Françoise Smets, Mustapha Najimi et Xavier Stephenne

travaux portant sur la recherche translationnelle ou clinique en pédiatrie La thérapie cellulaire pour le traitement des maladies métaboliques chez l'enfant

Présentation de Françoise Smets, Mustapha Najimi et Xavier Stephenne par Jean-Bernard Otte

 

Le jury constitué des Prs Georges Casimir, Pierre Coulie, Francis de Zegher et moi-même a rendu l’avis suivant pour le Prix Nutricia.

Cinq candidats ont soumis un travail de recherche translationnelle ou clinique en pédiatrie de grande qualité, trois ne peuvent pas être classés en raison de l’absence de publication.

Dans le premier groupe, deux candidatures sortent du lot par l’ampleur de la recherche, son importance clinique et le nombre de publications.

Le jury a classé en premier le travail de Françoise Smets, Mustapha Najimi et Xavier Stephenne consacré à la transplantation d’hépatocytes et de cellules souches mésenchymateuses hépatiques pour le traitement des maladies métaboliques hépatiques. Il comprend deux volets soutenus par une recherche fondamentale suivie d’application clinique.

La transplantation d’hépatocytes a été mise au point sur des modèles animaux avant d’être appliquée au foie humain. Les cellules sont isolées selon les conditions de « Good Manufactory Practices » et peuvent être utilisées fraîchement isolées ou après cryopréservation. Quartorze enfants ont été traités pour diverses affections métaboliques, en particulier des anomalies du cycle de l’urée, ce qui a permis de les protéger de décompensation métabolique et de séquelles neurologiques en attendant la greffe de foie. Les limites de cette approche sont la pénurie de greffons hépatiques utilisés en priorité pour la transplantation et la moindre qualité des hépatocytes cryopréservés.

La transplantation de cellules souches mésenchymateuses adultes a l’avantage de sa disponibilité car ces cellules peuvent être cultivées in vitro, donc multipliées à partir d’un seul donneur, et d’échapper au problème éthique soulevé par les cellules souches fœtales ou embryonnaires. De plus, elles sont prédéterminées à se différencier en hépatocytes et ont la capacité de s’implanter dans le foie du receveur. Elles exercent plusieurs fonctions métaboliques dont la synthèse de l’urée, la conjugaison de la bilirubine, la production de glucose et elles présentent une activité P450 intéressante pour des études de métabolisme médicamenteux. Ces cellules sont considérées comme des médicaments de thérapie innovante et une désignation de médicament orphelin a été accordée pour la maladie de Crigler-Najjar et le déficit en ornithine transcarbamylase. Des recherches sont conduites sur le pouvoir tumorigène de ces cellules, leur pouvoir procoagulant et les moyens de le contrôler.

Trois enfants ont été traités par greffe de cellules mésenchymateuses hépatiques pour déficit en ornithine transcarbamylase,  maladie de Crigler-Najjar et glycogénose de type 1a avec des résultats en cours d’évaluation. En outre, le Pr Etienne Sokal qui dirige le laboratoire d’hépatologie pédiatrique et le service d’hépato-gastroentérologie aux Cliniques universitaires Saint-Luc a créé Promethera Biosciences, une spin-off de l’UCL qui a débuté une étude de phase 1 avec trois patients.

Le jury du prix Nutricia a classé ce travail de recherche translationnelle en pédiatrie en premier pour son caractère pionnier,  le volume de la recherche, l’importance clinique et le nombre de publications dépassant trente articles dans des journaux scientifiques internationaux.

Le jury a également été impressionné et séduit par le travail de Thibaut Senterre du service de néonatologie de l’Université de Liège sur l’optimalisation de la nutrition et de la croissance des grands prématurés.

La prématurité concerne 7 à 10% des naissances en Europe et 9 à 15% aux Etats-Unis ; elle reste un problème important de santé publique. On observe généralement chez les prématurés une restriction de croissance d’autant plus sévère que la prématurité s’accentue, affectant la majorité des grands prématurés nés avec un poids inférieur à 1250 gr. Cette restriction de croissance est liée à une insuffisance d’apport en nutriments dont la responsabilité est imputée à l’instabilité clinique, à l’immaturité et à l’intolérance digestive de ces enfants. Elle est fréquemment considérée comme comme inévitable. Malheureusement ce déficit d’apport protéino-énergétique aggrave les pathologies néonatales, diminue la croissance cérébrale et augmente à long terme les troubles neuro-développementaux.

Afin d’apporter un support nutritionnel adéquat dès les premières heures de vie, une solution parentérale a été développée spécialement pour les prématurés quel que soit leur âge, pour leur apporter, dès le premier jour de vie, des apports énergétiques élevés de 40 à 50 Kcal  et 2 à 2,5 gr de protéines par kg et par jour. Ces apports sont augmentés rapidement pour atteindre dans les cinq premiers jours 120 kcal et 4 gr de protéines par kg et par jour. En parallèle, l’alimentation entérale est optimalisée pour stimuler le développement intestinal, en recourant au lait maternel et, à défaut, à des formules de lait pour prématurés.

Cette approche a été testée de façon prospective chez 102 prématurés avec un poids inférieur à 1250 gr à la naissance admis de façon consécutive dans le service.

Une amélioration considérable du gain pondéral a été obtenue, semblable au gain pondéral d’un fœtus de même âge gestationnel, réduisant à 21% le taux d’hypotrophie à la sortie du service, par comparaison au taux habituel de 40 à 100%. Parallèlement, un rattrapage précoce a été observé chez l’ensemble des prématurés. L’étude des paramètres biologiques a montré une très bonne tolérance métabolique avec réduction des troubles hydro-électrolytiques et la disparition rapide de l’acidose métabolique néonatale. La surveillance au long cours de ces enfants devra confirmer que cette approche permet de diminuer l’incidence des effets néfastes de la grande prématurité sur le neuro-développement, la croissance statu-pondérale et l’équilibre métabolique.

Ce travail de Thibaut Senterre a fait  l’objet de dix-sept publications internationales dont quatorze comme premier ou dernier auteur et de sa thèse de docteur en sciences médicales.

Le jury a estimé que ce travail méritait d’être distingué par l’octroi de la Médaille de l’Académie royale de Médecine de Belgique.

Transplantation d'hépatocytes des maladies neuromusculaires pédiatriques

par les Drs Françoise Smets, Mustapha Najimi et Xavier Stéphenne (UCL).

Les maladies métaboliques hépatiques affectent une naissance vivante sur 900. Les enfants atteints ont souvent un pronostic neurologique réservé et une qualité de vie médiocre. Toutefois, ces patients ont la plupart du temps une fonction hépatique normale et ne peuvent être candidats à une greffe de foie qu’en cas de risque vital majeur ou après une longue attente. Dans ce contexte, la thérapie cellulaire est une alternative possible. Elle vise à restaurer partiellement l’activité métabolique déficiente par l’implantation dans le foie de cellules greffées fonctionnelles. Notre travail a permis de confirmer la place de la thérapie cellulaire à ce niveau. Un effet métabolique a été observé chez la majorité des 14 patients ayant reçu une greffe de cellules de foie, associé à une amélioration clinique. Nous avons également mis en évidence une population de cellules progénitrices du foie et démontré qu’elles répondaient à l’ensemble des caractéristiques permettant leur utilisation clinique. Nous avons pu administrer ces cellules à trois patients sans complications majeures. Nous espérons que ces cellules progénitrices puissent dans l’avenir permettre de dépasser les limites rencontrées avec les cellules de foie et mener ainsi à l’amélioration des résultats et l’élargissement des indications de la thérapie cellulaire, dans le meilleur intérêt de nos jeunes patients.

"Contribution à l'optimalisation du support nutritionnel et de la croissance des prématurés de très faible poids à la naissance"

Présentation de Thibault Senterre par Jean-Bernard Otte

 

Le jury constitué des Prs Georges Casimir, Pierre Coulie, Francis de Zegher et moi-même a rendu l’avis suivant pour le Prix Nutricia.

Cinq candidats ont soumis un travail de recherche translationnelle ou clinique en pédiatrie de grande qualité, trois ne peuvent pas être classés en raison de l’absence de publication.

Dans le premier groupe, deux candidatures sortent du lot par l’ampleur de la recherche, son importance clinique et le nombre de publications.

Le jury a classé en premier le travail de Françoise Smets, Mustapha Najimi et Xavier Stephenne consacré à la transplantation d’hépatocytes et de cellules souches mésenchymateuses hépatiques pour le traitement des maladies métaboliques hépatiques. Il comprend deux volets soutenus par une recherche fondamentale suivie d’application clinique.

La transplantation d’hépatocytes a été mise au point sur des modèles animaux avant d’être appliquée au foie humain. Les cellules sont isolées selon les conditions de « Good Manufactory Practices » et peuvent être utilisées fraîchement isolées ou après cryopréservation. Quartorze enfants ont été traités pour diverses affections métaboliques, en particulier des anomalies du cycle de l’urée, ce qui a permis de les protéger de décompensation métabolique et de séquelles neurologiques en attendant la greffe de foie. Les limites de cette approche sont la pénurie de greffons hépatiques utilisés en priorité pour la transplantation et la moindre qualité des hépatocytes cryopréservés.

La transplantation de cellules souches mésenchymateuses adultes a l’avantage de sa disponibilité car ces cellules peuvent être cultivées in vitro, donc multipliées à partir d’un seul donneur, et d’échapper au problème éthique soulevé par les cellules souches fœtales ou embryonnaires. De plus, elles sont prédéterminées à se différencier en hépatocytes et ont la capacité de s’implanter dans le foie du receveur. Elles exercent plusieurs fonctions métaboliques dont la synthèse de l’urée, la conjugaison de la bilirubine, la production de glucose et elles présentent une activité P450 intéressante pour des études de métabolisme médicamenteux. Ces cellules sont considérées comme des médicaments de thérapie innovante et une désignation de médicament orphelin a été accordée pour la maladie de Crigler-Najjar et le déficit en ornithine transcarbamylase. Des recherches sont conduites sur le pouvoir tumorigène de ces cellules, leur pouvoir procoagulant et les moyens de le contrôler.

Trois enfants ont été traités par greffe de cellules mésenchymateuses hépatiques pour déficit en ornithine transcarbamylase,  maladie de Crigler-Najjar et glycogénose de type 1a avec des résultats en cours d’évaluation. En outre, le Pr Etienne Sokal qui dirige le laboratoire d’hépatologie pédiatrique et le service d’hépato-gastroentérologie aux Cliniques universitaires Saint-Luc a créé Promethera Biosciences, une spin-off de l’UCL qui a débuté une étude de phase 1 avec trois patients.

Le jury du prix Nutricia a classé ce travail de recherche translationnelle en pédiatrie en premier pour son caractère pionnier,  le volume de la recherche, l’importance clinique et le nombre de publications dépassant trente articles dans des journaux scientifiques internationaux.

Le jury a également été impressionné et séduit par le travail de Thibaut Senterre du service de néonatologie de l’Université de Liège sur l’optimalisation de la nutrition et de la croissance des grands prématurés.

La prématurité concerne 7 à 10% des naissances en Europe et 9 à 15% aux Etats-Unis ; elle reste un problème important de santé publique. On observe généralement chez les prématurés une restriction de croissance d’autant plus sévère que la prématurité s’accentue, affectant la majorité des grands prématurés nés avec un poids inférieur à 1250 gr. Cette restriction de croissance est liée à une insuffisance d’apport en nutriments dont la responsabilité est imputée à l’instabilité clinique, à l’immaturité et à l’intolérance digestive de ces enfants. Elle est fréquemment considérée comme comme inévitable. Malheureusement ce déficit d’apport protéino-énergétique aggrave les pathologies néonatales, diminue la croissance cérébrale et augmente à long terme les troubles neuro-développementaux.

Afin d’apporter un support nutritionnel adéquat dès les premières heures de vie, une solution parentérale a été développée spécialement pour les prématurés quel que soit leur âge, pour leur apporter, dès le premier jour de vie, des apports énergétiques élevés de 40 à 50 Kcal  et 2 à 2,5 gr de protéines par kg et par jour. Ces apports sont augmentés rapidement pour atteindre dans les cinq premiers jours 120 kcal et 4 gr de protéines par kg et par jour. En parallèle, l’alimentation entérale est optimalisée pour stimuler le développement intestinal, en recourant au lait maternel et, à défaut, à des formules de lait pour prématurés.

Cette approche a été testée de façon prospective chez 102 prématurés avec un poids inférieur à 1250 gr à la naissance admis de façon consécutive dans le service.

Une amélioration considérable du gain pondéral a été obtenue, semblable au gain pondéral d’un fœtus de même âge gestationnel, réduisant à 21% le taux d’hypotrophie à la sortie du service, par comparaison au taux habituel de 40 à 100%. Parallèlement, un rattrapage précoce a été observé chez l’ensemble des prématurés. L’étude des paramètres biologiques a montré une très bonne tolérance métabolique avec réduction des troubles hydro-électrolytiques et la disparition rapide de l’acidose métabolique néonatale. La surveillance au long cours de ces enfants devra confirmer que cette approche permet de diminuer l’incidence des effets néfastes de la grande prématurité sur le neuro-développement, la croissance statu-pondérale et l’équilibre métabolique.

Ce travail de Thibaut Senterre a fait  l’objet de dix-sept publications internationales dont quatorze comme premier ou dernier auteur et de sa thèse de docteur en sciences médicales.

Le jury a estimé que ce travail méritait d’être distingué par l’octroi de la Médaille de l’Académie royale de Médecine de Belgique.