Aller au contenu principal

Palmarès

Période 2016-2017: Jérôme Duisit

"The matrices of identity: a subunit approach to human face and hand Vascularized Composite tissue Engineering (VCE)"
 

PRÉSENTATION DE M. LE Dr J. DUISIT,

LAURÉAT DU PRIX LUCIEN DELOYERS (2016-2017)

par M. LAMY, membre honoraire

Madame la Présidente,

Monsieur le Secrétaire perpétuel,

Chers Collègues,

J’ai l’honneur de vous présenter le rapport du jury concernant le Prix Lucien Deloyers.

Les professeurs Etienne Marbaix, Jean-Bernard Otte et Jean-Claude Pector m’ont bien aidé dans l’analyse des deux candidatures déposées, celles des Drs Géraldine Brichant et Jérôme Duisit.

Les recherches du Dr Jérôme Duisit ont trait, dans le domaine de la chirurgie régénérative, à la bioconstruction de greffons transplantables de visage et de main.

Leur originalité tient au fait qu’elles bouleversent le paradigme actuel de la transplantation en y ajoutant, entre le prélèvement de l’organe et sa réimplantation chez le receveur, une étape « in vitro » où le greffon est décellularisé, - et donc dépouillé de tous les éléments biologiques du non soi -, pour être repeuplé ensuite à l’aide de cellules souches du soi, issues du receveur lui-même.

L’obstacle du rejet chronique, facteur limitant de la durée de vie des allotransplants de tissus composites, est ainsi contourné, et l’obligation de soumettre le patient à un traitement immunosuppresseur de longue durée, potentiellement délétère, est levée.

Ce travail de pionnier dans le domaine de l’ingénierie tissulaire composite vascularisée a fait l’objet de plusieurs articles originaux, d’une Thèse de Sciences et d’un Brevet de Bioréacteur.

C’est à l’unanimité et avec enthousiasme que le jury propose d’attribuer le Prix Lucien Deloyers, au Dr Jérôme Duisit qui travaille au sein d’une remarquable équipe de recherche. Le jury tient à féliciter le candidat pour ses travaux originaux, d’une qualité exceptionnelle et sources d’espoir pour les futurs receveurs d’organes !

THE MATRICES OF IDENTITY : A SUBUNIT APPROACH TO HUMAN FACE AND HAND VASCULARIZED COMPOSITE TISSUE ENGINEERING (VCE)

 par M. le Dr Jérôme DUISIT (UCL, Paris, Lyon)

Depuis deux décennies, l'Allotransplantation de Tissus Composites (ATC) a représenté une véritable révolution dans le domaine de la chirurgie reconstructrice. Cependant, les indications de telles greffes demeurent très limitées (moins de 200 cas pour les membres, moins de 40 pour la face, sur l’ensemble du monde) en raison de la nécessité d'un traitement immunosuppresseur, grevé de complications systémiques significatives. De plus, les résultats récents des patients suivis au long cours ont montré une durée de vie limitée du greffon, due à un rejet vasculaire chronique. Visant à dépasser ces limitations, de nouvelles solutions doivent être trouvées : l’ingénierie tissulaire appliquées aux ATC, dans une approche reconstructive appelée Ingénierie tissulaire des Tissus Composites (ITC), représente une alternative inédite. La technique de décellularisation par bain est connue depuis longtemps pour des tissus simples, comme le derme ou les valves : elle permet de lyser et éliminer cellules et antigènes d’un tissu natif, par agents physiques et/ou chimiques, tout en préservant la matrice extra-cellulaire et les facteurs de croissance associés, dont la complexité est impossible à reproduire actuellement. La limitation majeure ici est la taille et la complexité des tissus traités, restreints par la diffusion passive des produits, et l’absence d’un arbre vasculaire accessible. La technique dite de « perfusion-décellularisation / recellularisation » (PDR), précédemment décrite pour les organes solides, représente une variante des techniques par bain : en perfusant les produits directement par le pédicule artériel, elle permet ainsi la production de matrices très complexes, dotées d’un système vasculaire préservé, accessible et transplantable. Dans un nouveau paradigme, l’approche est ainsi de prélever le greffon chez le donneur, le transférer au laboratoire où il sera décellularisé, puis recellularisé en bioréacteur, partiellement ou totalement, avec les cellules du receveur ; ainsi, la transplantation chez le receveur est celle d’un greffon immunologiquement compatible, permettant de lever les barrières actuellement connues. Nos travaux ont initialement émis l’hypothèse que l’approche par PDR pouvait être appliquée aux tissus composites, malgré la grande variabilité et associations de tissus qui les caractérisent : cela nécessitait la mise au point d’un protocole polyvalent, le développement des stratégies de recellularisation spécifiques et les bioréacteurs nécessaires. Afin de simplifier notre approche, nous avons divisé chirurgicalement le visage et les mains en modèles de sous-unités molles motrices (lèvres, paupières) ou non-motrices (oreille, nez), ou squeletto-portées (doigts). En effet, l’approche en ITC requière une stratégie de choix d’associations tissulaires, plutôt que de leur localisation topographique. De la sorte, nous avons été en mesure de décrire la bio-ingénierie des oreilles porcines et humaines, ainsi que l’extension de l’ITC au visage et à la main chez l’homme, en démontrant la qualité de la matrice produite, leur cyto-compatibilité, ainsi que le respect de l’accès vasculaire : par imagerie in vitro, et en réalisant des tests de reperfusion in vivo (modèle large animal). Nous avons pu également développer une nouvelle génération de bioréacteurs, adaptés à la composante multi-compartiments des greffons composites et à leurs spécificités de régénération. Ce travail ouvre la voie à d'autres développements et, à terme, à l’utilisation clinique de l’ITC : la voie de décellularisation permettra déjà les premières applications ; elle offrira en outre d’établir les concepts, la technologie et le savoir-faire pour la régénération des matrices, avec une application translationnelle directe vers les futures matrices synthétiques du même ordre de complexité, quand les technologies nécessaires seront disponibles.

"Heterogeneity of estrogen receptor and progesterone receptor distribution in lesions of deep infiltrating endometriosis of untreated women or during exposure to various hormonal treatments".

PRÉSENTATION DE Mme LE Dr G. BRICHANT,

MÉDAILLE DE L'ACADÉMIE DANS LE CADRE DU PRIX LUCIEN DELOYERS (2016-2017)

par M. LAMY, membre honoraire

Dans son travail original, le Dr Géraldine Brichant a évalué l’hétérogénéité de distribution de deux protéines régulatrices-clés des récepteurs des oestrogènes et de la progestérone, au niveau de lésions d’endométriose infiltrante profonde, prélevées chez des patientes non traitées ou sous l’influence de différents traitements hormonaux.

Cette hétérogénéité de distribution des récepteurs hormonaux pourrait expliquer pourquoi les traitements endocriniens ne permettent pas de traiter efficacement cette pathologie sévère qu’est l’endométriose infiltrante profonde. D’où la nécessité de recourir à des techniques chirurgicales pour soulager les patientes qui représentent environ 10% de la population féminine en âge de procréer. Ces patientes souffrent de symptômes très invalidants : douleurs pelviennes chroniques, dysménorrhée, dyspareunie et/ou infertilité.

Compte tenu du caractère prometteur et des perspectives d’avenir de ce travail au sein d’une équipe de recherche performante et s’adressant à un nombre considérable de femmes, le jury unanime propose d’attribuer au Dr Géraldine Brichant la médaille de notre Académie.

Je vous remercie pour votre attention.

MÉDAILLE DE L’ACADÉMIE DANS LE CADRE DU PRIX LUCIEN DELOYERS

(PÉRIODE 2016-2017)

Mme le Dr Géraldine BRICHANT (ULg).

Mémoire : « L’hétérogénéité de la distribution des récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone dans des lésions d’endométriose profonde infiltrante chez des patientes en cycle naturel ou après une exposition à différents traitements ».

Mme Patricia NERVO, Pr Adelin ALBERT, Mme Carine MUNAUT, Pr Jean-Michel FOIDART et Pr Michelle NISOLLE, collaborateurs).

L’endométriose est une maladie caractérisée par le développement de cellules stromales et épithéliales endométriales en dehors de la cavité utérine 1. Cette pathologie concerne 6 à 10% de la population féminine en âge d’avoir des enfants2. Les trois types de lésions décrites (ovarienne, péritonéale et profonde infiltrante (DIE)) doivent être considérés comme trois entités distinctes d’une même maladie3. Située cinq mm sous la surface péritonéale, la DIE présente des caractéristiques histologiques différentes des deux autres. Elle est entourée de fibrose au sein de laquelle des cellules musculaires lisses sont mises en évidence 4,5. La DIE est fréquemment associée à de la douleur pelvienne chronique (DPC), de la dysménorrhée, de la dyschésie, de la dyspareunie et de l’infertilité6. Si ces lésions inflammatoires sont bénignes, elles présentent toutefois des caractéristiques typiquement associées aux pathologies néoplasiques telles que l’invasion locale et la résistance à l’apoptose7.

La DIE répond de manière très variable à l’hormonothérapie. Il est difficile de prédire le succès de celle-ci pour une patiente donnée. La démonstration récente de mutations des gènes conducteurs de cancer dans certaines cellules épithéliales endométriales ectopiques suggère une hétérogénéité fonctionnelle de ces lésions.

Afin d’évaluer l’hétérogénéité phénotypique des cellules dans les lésions de DIE, nous avons évalué l’expression du récepteur aux oestrogènes∝ (ER∝) et du récepteur de la progestérone (PR) dans les lésions de DIE de patientes traitées (par progestatifs, oestroprogestatifs ou agonistes de la GnRH) ou non. Nous avons évalué la hauteur épithéliale (HE), l’immunomarquage épithélial (IRS) et stromal (SSI). Si dans l’endomètre eutopique, toutes les cellules répondent de manière synchrone à la stimulation hormonale (XXX), nous avons observé dans les DIEs une grande variabilité de réponse au sein d’une même glande, entre les glandes d’une même patiente et entre les patientes recevant le même traitement.

Nos résultats ont montré que la variabilité dans la HE est principalement due à l’hétérogénéité épithéliale dans une glande, ensuite à la glande sélectionnée au hasard de l’échantillon et finalement au traitement de la patiente. La variabilité dans les scores IRS et SSI est principalement due à leur hétérogénéité chez une même patiente et, dans une moindre mesure, à la variabilité entre les patientes. Les scores de HE et SSI ne sont pas significativement différents quel que soit le traitement.

Cette hétérogénéité dans la distribution de ER∝ et PR peut expliquer en partie pourquoi les traitements endocriniens sont incapables de traiter l’endométriose profonde chez toutes les patientes et que les symptômes récidivent rapidement dès leur arrêt.

1.  SAMPSON J.A., Metastatic or Embolic Endometriosis, due to the Menstrual Dissemination of Endometrial Tissue into the Venous Circulation, Am. J. Pathol.3:93-110 43, 1927.

2.   GIUDICE L.C., KAO L.C., Endometriosis, Lancet 364:1789-99, 2004.

3.  NISOLLE M., DONNEZ J., Peritoneal endometriosis, ovarian endometriosis, and adenomyotic nodules of the rectovaginal septum are three different entities, Fertil Steril; 68:585-96, 1997.

4.  CORNILLIE F.J., OOSTERLYNCK D., LAUWERYNS J.M., KONINCKX P.R., Deeply infiltrating pelvic   endometriosis: histology and clinical significance, Fertility and sterility; 53:978-83, 1990.

5.   ITOGA T., MATSUMOTO T., TAKEUCHI H., et al., Fibrosis and smooth muscle metaplasia in rectovaginal endometriosis, Pathol. Int.;53:371-5, 2003.

6.   BERKLEY K.J., RAPKIN A.J., PAPKA R.E., The pains of endometriosis, Science; 308:1587-9, 2005.

7.  SAMARTZIS E.P., SAMARTZIS N., NOSKE A., et al., Loss of ARID1A/BAF250a-expression in endometriosis: a biomarker for risk of carcinogenic transformation?, Mod. Pathol.; 25:885-92, 2012.

Période 2014-2015: Anne-Françoise Spinoit

"New insights in Congenital Penile Malformations".

PRÉSENTATION DE Mme LE Dr A.-F. SPINOIT

Lauréate du Prix Lucien Deloyers (2014-2015)

par

G. Casimir, membre titulaire  

Monsieur le Président,

Monsieur le Secrétaire perpétuel,

Chers Collègues,

Mesdames, Messieurs,

En tant que Rapporteur du Jury du Prix Lucien Deloyers  2014-2015, prix biennal portant sur un sujet chirurgical, et manifestement basé sur la méthode expérimentale bernardienne, il m’appartient avec mes collègues Paul Van Cangh et Eric Wespès de vous en annoncer son attribution au docteur Anne-Françoise SPINOIT, âgée de 35 ans.

Diplômée de l’UCL en 2006, spécialiste en Chirurgie générale, puis en Urologie et transplantation rénale, elle est graduée en Urologie à Ghent où elle réalise un fellowship en urologie pédiatrique entre 2013 et 2015. En septembre 2015, elle défend une thèse de doctorat intitulée « New insights in Congenitale penile malformations » à l’Université de Ghent.

Son bilan scientifique compte 23 publications référencées dans Pubmed (20 dans Scopus) dont 10 en premier auteur, une en dernier auteur avec un h-Index 4 et 58 citations.

Le travail de thèse présenté comporte tout d’abord une introduction sur l’embryologie et l’anatomie des organes génitaux féminins et masculins, de même qu’une définition bien illustrée de toutes les malformations et/ou absence de construction normale de l’organe mâle.

Le travail s’intéresse alors aux causes des malformations, à leur reconstruction chirurgicale et à leurs conséquences, au pronostic des prises en charge et à leurs implications psycho-sociales et sexuelles et enfin  aux innovations de prise en charge.

Le travail ainsi présenté est bien écrit, clair dans sa présentation, montre la complexité de l’urologie malformative de l’appareil uro-génital masculin,  l’importance d’une pratique étendue de cette chirurgie et d’un travail scientifique qui a encore un avenir important.

Le Dr Spinoit démontre par ce travail une excellente possession du sujet. Elle travaille dans une équipe reconnue et avec des liens internationaux dont elle a pu profiter.

Les membres du jury estiment donc que le Dr Spinoit mérite indéniablement d’être lauréate du Prix, faisant le tour d’un sujet important pour l’enfant et la chirurgie urologique.

NOUVELLES PERSPECTIVES À PROPOS DES MALFORMATIONS PÉNIENNES CONGÉNITALES

par

Mme le Dr Anne-Françoise SPINOIT (UCL-UGent)

Le terme ‘malformations péniennes congénitales’ (MPC) regroupe un large spectre de pathologies.  La plupart d’entre elles sont seulement partiellement comprises.  Ce travail a pour but de mieux comprendre ce qui est connu à propos des MPC, afin d’ouvrir de nouvelles perspectives de recherche.

Etiologie des MPC : Existe-t-il une possible pathophysiologie commune aux MPC ?  Afin de le découvrir,  une analyse  prospective observationnelle d’échantillons de dartos prélevé chez des enfants opérés pour une MPC primaire a été réalisée.  L’étude, menée en simple aveugle pour l’anatomopathologiste quant à l’indication chirurgicale, a pu confirmer une pathophysiologie commune aux MPC.  De plus, il est apparu que le niveau de désorganisation de l’architecture du dartos était fortement corrélé avec la sévérité clinique de la malformation.

Les Hypospades constituent la présentation la plus commune des MPC.  L’étiologie des hypospades reste cependant à ce jour relativement nébuleuse.  Les causes sont en fait multifactorielles, et la résultante d’interactions délicates entre l’enfant et sa mère à travers le placenta, modulées par des facteurs externes et environnementaux.  Beaucoup de ces causes restent à ce jour mystérieuses, même si notre compréhension des mécanismes pouvant causer un hypospade est en constante progression depuis une dizaine d’années.

Si l’étiologie des hypospade reste toujours incomplètement comprise, les techniques reconstructrices  sont quant-à-elles relativement bien décrites.  Aucune technique n’a à ce jour émergé en tant que standard recommandé, et de nombreuses techniques sont reconnues comme efficaces.  Ces techniques reposent sur quelques principes de base que tout chirurgien se doit de connaitre et maîtriser afin de pouvoir les appliquer quand nécessaire.

Les résultats de ces techniques de reconstruction sont rapportés de manière variable dans la littérature.  Une analyse rétrospective d’une large base de données à propos de reconstructions primaires d’hypospades (RPH) de l’Hôpital Universitaire de Gand, centre tertiaire de référence, a montré de bons résultats sans ré-intervention dans presque 75% des cas.  Environ 25% des patients ont besoin d’une ré-intervention.  De ces derniers, environ la moitié présente sa complication justifiant une ré-intervention plus d’un an après la reconstruction initiale.  Ceci illustre que le suivi à long-terme est nécessaire afin de détecter le taux de complications post-opératoires réel : les taux de complications rapportés dans la littérature sont parfois inférieurs à ceux de Gand, mais le suivi post-opératoire dépasse rarement six à douze mois.

Existe-t-il des facteurs prédictifs de complications ? Nous avons tenté de trouver des variables indépendantes associées avec une ré-intervention chirurgicale.  Une analyse logistique régressive uni- et multi-variée a été appliquée sur cette même base de données de RPH, créée de façon à garantir un long suivi-postopératoire, afin d’identifier les variables associées aux ré-interventions.  Le seul facteur prédictif indépendant de ré-intervention est le grade de l’hypospade, avec les hypospades proximaux apparaissant comme statistiquement significatifs.

L’influence de la reconstruction des hypospades sur le comportement psycho-sexuel est peu évalué.  Il semble cependant que lespatients ayant bénéficié d’une reconstruction semblent moins satisfaits de leurs façon d’uriner  mictionnels que leurs contrôles sains.  L’étendue de ces plaintes semble liée à la sévérité de l’hypospade.  En ce qui concerne la fonction sexuelle, il semble qu’une prévalence plus élevé d’insatisfaction sexuelle et de comportement d’évitement de contact sexuel soit noté, allant de pair avant une auto-perception génitale négative.

Une autre MPC fréquemment observée est le buried penis, ou verge enfouie congénitale.  Cette condition est débattue, et beaucoup de techniques de reconstruction variables sont décrites.  Nous avons décrit la technique appliquée à Gand.  Cette technique est relativement facile à appliquer, reproductible, and procure des résultats satisfaisants selon les parents et les patients.

En conclusion, bien que cette thèse procure quelques réponses à propos des questionnements actuels dans les MPC, cette thèse souligne avant tout que de nombreux domaines restent inexplorés.  Des études prospectives multicentriques sembles nécessaires afin d’explorer ces domaines toujours mystérieux.

 

Période 2012-2013: Philippe Lemaître

"Contributions of interleukin-17 to graft injury in an experimental model of airway transplantation"

PRÉSENTATION DE M. LE Dr Ph. LEMAÎTRE,

 par

P. GIANELLO, membre ordinaire

Le Prix Lucien Deloyers est biennal et est attribué au meilleur travail de recherche, rédigé en langue française ou anglaise, portant sur un sujet chirurgical, et manifestement basé sur la méthode expérimentale bernardienne.

Le jury ayant ainsi analysé les travaux soumis a sélectionné le travail expérimental proposé par le Dr Philippe Lemaître, candidat chirurgien âgé de 33 ans parce qu’il concordait parfaitement avec ces critères. En effet, comme vous le savez, la méthode expérimentale selon Claude Bernard se décompose en trois étapes majeures l'observation de phénomènes ; l'élaboration d'une hypothèse et l'expérimentation à proprement parler, qui consiste en : une modification des phénomènes ; une observation des résultats et une confirmation/infirmation de l'hypothèse. La méthode est active, déterministe et analytique.

Le Docteur Lemaître a terminé ses études de médecine à l’ULB avec brio en 2006. Après deux ans de formation en chirurgie il a décidé de se consacrer durant quatre années à une recherche fondamentale en Immunologie de transplantation dans l’équipe des Professeurs Alain Le Moine (ULB) et Michel Goldman. Ces travaux concernaient un sujet chirurgical « la greffe pulmonaire »: représentée ici par une greffe hétérotopique de trachée dans un modèle de rongeurs. L’hypothèse de départ était que l’interleukine-17 joue un rôle important dans l’apparition des lésions épithéliales et de la fibrose sous-épithéliale après greffe.

Un premier travail expérimental a permis d’observer dans ce modèle, que l’Interleukine-17 est produite précocement par certains lymphocytes infiltrant le greffon et que la neutralisation de cette cytokine permettait de diminuer les lésions épithéliales et la fibrose sous-épithéliale. Dans une seconde expérimentation, un rôle important de l’IL17 a été établi dans le rejet chronique, en cas de traitement concomitant par la ciclosporine A. En effet, des souris déficientes en IL-17 étaient ainsi en partie protégées contre le développement d’une pathologie fibro-oblitérante chronique du greffon, tout comme des souris IL-4 KO. Ces travaux récents permettent de préciser le rôle des réponses Th17 dans le rejet de greffe pulmonaire et renforcent ainsi l’intérêt de traitements neutralisant cette voie inflammatoire pour limiter le risque de rejet chronique, qui constitue un problème majeur après transplantation pulmonaire.

Ces travaux expérimentaux ont été publiés dans d’excellentes revues scientifiques et le Docteur Lemaître est aussi co-auteur d’une dizaine d’autres manuscrits et de trois chapitres de livres. A présent, je vais le laisser vous préciser avec plus de détails le résultat de ces travaux. 

CONTRIBUTIONS OF INTERLEUKIN-17 TO GRAFT INJURY IN AN EXPERIMENTAL MODEL OF AIRWAY TRANSPLANTATION

par

M. le Dr Philippe LEMAÎTRE (ULB)

La transplantation pulmonaire représente l’option thérapeutique de choix pour les patients présentant une insuffisance respiratoire terminale. Les trois principales indications de greffe sont la  bronchite chronique, la fibrose pulmonaire idiopathique et la mucoviscidose. Malgré les nombreux progrès réalisés en immunosuppression et en préservation d’organes, la dysfonction première du greffon et la bronchiolite oblitérante ont un impact très lourd sur la survie à court terme et à long terme des patients transplantés. L’interleukine 17 a récemment été décrite comme médiateur pro-inflammatoire. Des données expérimentales et cliniques incriminent également cette cytokine ainsi que les lymphocytes CD4+ de type 17 dans le rejet pulmonaire. Nous avons donc décidé d’étudier le rôle de cette cytokine dans les phénomènes de rejet survenant après greffe de trachée chez la souris. En effet, ce modèle génère des lésions similaires à celles survenant après greffe pulmonaire chez l’homme, aboutissant progressivement à une maladie fibro-oblitérante du greffon.

Dans la première partie de ce travail, nous avons démontré l’implication de l’interleukine 17 dans les lésions inflammatoires précoces survenant après la greffe. Dans ce cas, les lymphocytes T CD4+ ainsi que les lymphocytes T IL-17+ infiltrant le greffon représentent les deux sources principales de l’interleukine 17. La neutralisation de cette cytokine réduit de manière significative les lésions épithéliales.

Dans la seconde partie de ce travail, nous avons étudié l’implication de l’interleukine 17 dans le développement de la maladie fibro-oblitérante du greffon. Bien que l’interleukine 17 ne se soit pas avérée dominante dans les lésions survenant en l’absence d’immunosuppression, nous avons pu démontrer son implication dans le rejet lors du traitement de la souris receveuse par de la cyclosporine A. Dans ces circonstances, nous avons mis en évidence une modification importante des populations cellulaires infiltrant le greffon. En effet, le nombre de lymphocytes CD8+ producteurs d’interféron gamma et de lymphocytes CD4+ de type 1 sont tous deux fortement réduits par la cyclosporine A. Par contre, les lymphocytes CD4+ de type 17, mais aussi de type 2, ne sont pas affectés par ce traitement. Ces lésions sont nettement diminuées dans des souris déficientes pour le gène de l’interleukine 17, ce qui prouve l’implication des lymphocytes CD4+ de type 17 dans la maladie fibro-oblitérante chronique du greffon survenant sous cyclosporine A.

Conjointement, nos résultats expérimentaux démontrent (1) l'implication de l'interleukine 17 dans les lésions aiguës et tardives survenant après transplantation et (2) la résistance de mécanismes de rejet dépendants des lymphocytes CD4+ de type 17 à la suppression par la cyclosporine A.  En conclusion, l'ajout d'un agent neutralisant l'interkeukine 17, pourrait s'avérer complémentaire aux stratégies immunosuppressives actuellement employées en transplantation pulmonaire.

Période 2000-2001: Philippe Kolh

Période de 1996-1997: Marc Radermecker

"Contribution à l'étude et aux applications chirurgicales des muscles striés squelettiques transformés dans l'assistance cardio-circulatoire".