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Palmarès 2000 à nos jours

Année 2019 : Maria Veiga-da-Cunha

"From the bench to the bedside: a default in metabolite repair explains neutropenia in glycogen storage disease type IB (GSD-IB) and in G6PC3 deficiency, and results in the repurposing of a common anti-diabetic drug to treat these patients"

Présentation de Maria Veiga-da-Cunha par Pierre Coulie

 

Prix Alvarenga, de Piauhy 2020
Jury: Pierre Coulie (Psdt), Stefan Constantinescu, Yvan de Launoit

Candidatures au prix:
- Emmanuel de Becker et Jean-Yves Hayez, pour 'La pédophilie'.
- Gabrielle de Crombrugghe, pour 'Souches rhumatogènes de Streptocoques de groupe A'.
- Claire Liefferinckx, pour 'Evaluation of disease severity in inflammatory bowel diseases: From predictive diagnostic gene markers to treatment optimization based on pharmacokinetics'.
- Halidi Mabano, pour 'Le traitement du SIDA'.
- Louis Stavart, pour 'Duration of cerebellar mutism: Clarification and Prognosis'.
- Xavier Stéphenne, pour 'Activité procoagulante des cellules souches mésenchymateuses d'origine hépatique'.
- Maria Veiga-da-Cunha, pour 'From the bench to the bedside: a default in metabolite repair explains neutropenia in glycogen storage disease type IB and in G6PC3 deficiency, and results in the repurposing of a common antidiabetic drug to treat these patients'.

Toutes ces candidatures sont recevables. Tous les mémoires sont de qualité, rédigés aussi bien par de très jeunes médecins que par des chercheurs ou cliniciens de grande expérience.

Deux travaux ont plus particulièrement retenu l'attention du jury.

D'une part celui du Dr Claire Liefferinckx, qui correspond à son travail de thèse chez le Pr Denis Franchimont à l'ULB. Il s'agit en grande partie d'une étude de la pharmacocinétique d'anticorps monoclonaux utilisés dans le traitement de pathologies inflammatoires du tube digestif (Crohn et RCUH). Les résultats mènent à des traitements personalisés avec ces médicaments. De plus, Claire Liefferinckx a commencé à catégoriser des sujets sains en fonction de l'intensité de réponses immunitaires in vitro, dans le but ici aussi de développer de nouveaux biomarqueurs pour les patients atteints de maladie de Crohn ou de RCUH.
Pour ces travaux originaux par une jeune médecin, le jury propose l'attribution de la Médaille de l'Académie.

D'autre part celui de Maria Veiga-da-Cunha pour un travail original et de très longue haleine à l'Institut de Duve de l'UCL. L'analyse de rares patients présentant une neutropénie sévère associée à une glycogénose IB ou à un déficit en G6PC3, une phosphatase du réticulum endoplasmique, a permis de comprendre le mécanisme de ce déficit immunitaire, et surtout de le traiter. La particularité jusqu'ici unique de ce déficit est qu'il implique une enzyme qui a une fonction de 'réparation métabolique'. Par conséquent il s'agit ici du premier exemple d'une 'erreur innée de réparation métabolique'.
Le jury propose l'attribution du Prix Alvarenga 2020 à Madame Veiga-da-Cunha pour ce travail remarquable.

 

Du laboratoire au chevet des patients : un défaut de réparation des métabolites explique la neutropénie dans la glycogénose de type Ib et dans la déficience en G6PC3, et aboutit à l’utilisation d’un antidiabétique pour traiter ces patients.

Maria Veiga-da-Cunha – Institut de Duve, UCLouvain.

Lorsque l’on enseigne la biochimie aux étudiants en médecine, on a coutume de dire que les enzymes du métabolisme intermédiaire sont extrêmement spécifiques : elles ne catalysent qu’un seul type de réaction sur un seul type de substrat et ne forment qu’un seul type de produit. Cette spécificité permet d’éviter la formation de métabolites inutiles, qui encombreraient nos cellules et auraient sans doute des effets toxiques. Les travaux que nous et d’autres avons réalisés au cours des quinze dernières années montrent que la réalité est différente. La spécificité des enzymes n’est pas absolue : à côté du “bon produit”, elles forment de petites quantités de “métabolites anormaux”. Mais de façon intéressante, ces métabolites anormaux ne s’accumulent pas, et ceci pour la bonne raison que nous avons une série d’enzymes, baptisées “enzymes de réparation métabolique”, qui servent justement à les éliminer.
Ces enzymes sont vraisemblablement très nombreuses. Avec Emile Van Schaftingen et notre équipe, nous en avons découvert plus d’une demi-douzaine au cours des dix dernières années. Nous savons d’une part que pour gérer les problèmes de formation de métabolites anormaux dans la glycolyse, pas moins d’une dizaine d’enzymes de réparation sont nécessaires (Bommer et al. TIBS, 2020). D’autre part, nous et d’autres avons maintenant montré qu’il existe plusieurs erreurs innées du métabolisme qui sont dues à des déficiences d’enzymes de réparation métabolique (Veiga-da-Cunha et al. JIMD, 2020) : l’acidurie L-2-hydroxyglutarique, les défauts de réparation du NAD(P)HX (formes hydratées du NAD(P)H), la neutropénie due au déficit en G6PC3 (une phosphatase du réticulum endoplasmique) et celle que l’on observe dans la glycogénose de type Ib, qui est due à un défaut du transporteur de glucose-6-phosphate du réticulum endoplasmique (G6PT/SLC37A4).    
Le mécanisme de ces deux neutropénies, qui forme l’objet principal de mon mémoire, est un exemple tout à fait remarquable, dans la mesure où son élucidation  nous a menés à proposer une intervention thérapeutique totalement inattendue. En effet, nous avons découvert qu’un manque de déphosphorylation d’un métabolite anormal (le 1,5-anhydroglucitol-6-phosphate), facilement formé dans nos cellules à partir d’un polyol (le 1,5-anhydroglucitol = 1-désoxyglucose) que nous avons tous dans le sang, entrave fortement le métabolisme du glucose dans les neutrophiles (Veiga-da-Cunha et al. PNAS, 2019). Ce blocage est particulièrement grave pour les neutrophiles parce que ces cellules sont presque dépourvues de mitochondries et que le glucose est pour elles virtuellement le seul nutriment énergétique.
C'est l'élucidation de ce mécanisme pathologique qui a ouvert la possibilité de traiter ces patients en abaissant la concentration de 1,5-anhydroglucitol dans le sang. Cela a récemment pu être réalisé en administrant des inhibiteurs de SGLT2, le cotransporteur rénal sodium-glucose. Ces inhibiteurs sont largement utilisés dans le traitement du diabète de type II. Au vu des résultats très favorables, qui viennent d’être publiés (Wortmann et al. Blood, 2020), il ne serait pas surprenant que, dans les années qui viennent, cette thérapie devienne la méthode standard de traitement de la neutropénie chez les patients atteints d’une glycogénose de type Ib ou déficients en G6PC3.
En conclusion la neutropénie des déficiences en G6PC3 et en transporteur du glucose-6-phosphate est causée par un défaut de réparation métabolique. Ce qu’il y a de particulièrement remarquable dans le cas de ces deux maladies, c’est que la compréhension d’un problème complexe du métabolisme intermédiaire a ouvert des perspectives thérapeutiques pour le moins extrêmement encourageantes.

 

"Evaluation of disease severity in inflammatory bowel diseases: from predictive diagnostic gene markers to treatment optimization based on pharmacokinetics"

Présentation de Claire Liefferinckx par Pierre Coulie

 

Prix Alvarenga, de Piauhy 2020
Jury: Pierre Coulie (Psdt), Stefan Constantinescu, Yvan de Launoit

Candidatures au prix:
- Emmanuel de Becker et Jean-Yves Hayez, pour 'La pédophilie'.
- Gabrielle de Crombrugghe, pour 'Souches rhumatogènes de Streptocoques de groupe A'.
- Claire Liefferinckx, pour 'Evaluation of disease severity in inflammatory bowel diseases: From predictive diagnostic gene markers to treatment optimization based on pharmacokinetics'.
- Halidi Mabano, pour 'Le traitement du SIDA'.
- Louis Stavart, pour 'Duration of cerebellar mutism: Clarification and Prognosis'.
- Xavier Stéphenne, pour 'Activité procoagulante des cellules souches mésenchymateuses d'origine hépatique'.
- Maria Veiga-da-Cunha, pour 'From the bench to the bedside: a default in metabolite repair explains neutropenia in glycogen storage disease type IB and in G6PC3 deficiency, and results in the repurposing of a common antidiabetic drug to treat these patients'.

Toutes ces candidatures sont recevables. Tous les mémoires sont de qualité, rédigés aussi bien par de très jeunes médecins que par des chercheurs ou cliniciens de grande expérience.

Deux travaux ont plus particulièrement retenu l'attention du jury.

D'une part celui du Dr Claire Liefferinckx, qui correspond à son travail de thèse chez le Pr Denis Franchimont à l'ULB. Il s'agit en grande partie d'une étude de la pharmacocinétique d'anticorps monoclonaux utilisés dans le traitement de pathologies inflammatoires du tube digestif (Crohn et RCUH). Les résultats mènent à des traitements personalisés avec ces médicaments. De plus, Claire Liefferinckx a commencé à catégoriser des sujets sains en fonction de l'intensité de réponses immunitaires in vitro, dans le but ici aussi de développer de nouveaux biomarqueurs pour les patients atteints de maladie de Crohn ou de RCUH.
Pour ces travaux originaux par une jeune médecin, le jury propose l'attribution de la Médaille de l'Académie.

D'autre part celui de Maria Veiga-da-Cunha pour un travail original et de très longue haleine à l'Institut de Duve de l'UCL. L'analyse de rares patients présentant une neutropénie sévère associée à une glycogénose IB ou à un déficit en G6PC3, une phosphatase du réticulum endoplasmique, a permis de comprendre le mécanisme de ce déficit immunitaire, et surtout de le traiter. La particularité jusqu'ici unique de ce déficit est qu'il implique une enzyme qui a une fonction de 'réparation métabolique'. Par conséquent il s'agit ici du premier exemple d'une 'erreur innée de réparation métabolique'.
Le jury propose l'attribution du Prix Alvarenga 2020 à Madame Veiga-da-Cunha pour ce travail remarquable.

Résumé – Thèse – Liefferinckx Claire

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) incluent la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse. Deux tiers des patients atteints de MICI développeront une maladie sévère, caractérisée par des complications nécessitant le recours à la chirurgie et des hospitalisations. Deux des grands challenges cliniques consistent, d’une part, à trouver des marqueurs prédictifs de sévérité permettant d’anticiper l’évolution vers des formes sévères de MICI, et d’autre part, de monitorer le traitement de ces patients.

Dans la première partie de ma thèse, nous avons mené plusieurs études sur des biologiques utilisés chez les patients atteints de MICI modérée à sévère tels que l’infliximab, le vedolizumab et l’ustekinumab. Nous nous sommes concentrés sur la mesure des taux à la vallée (appelés trough levels - TLs), et ce dès le début du traitement, afin de prédire la réponse à long terme. De plus, nous menons actuellement une étude prospective multicentrique visant à développer un modèle pharmacocinétique sur l’infliximab lors de l'induction chez des patients atteints de MICI (une analyse intermédiaire est présenté dans le présent travail). Par ailleurs, nous avons rapporté l'efficacité de l'ustekinumab dans une grande cohorte nationale de patients atteints d’une maladie de Crohn réfractaires et avons à nouveau examiné l'intérêt d'une mesure précoce des TLs chez ces patients. Enfin, nous avons rapporté de nouvelles découvertes concernant l’impact de différents wash-outs (définis comme le délai entre l’arrêt du traitement d’un biologique et l’initiation d’un deuxième biologique sur la pharmacocinétique du second biologique) sur la pharmacocinétique des biologiques. En résumé, les données présentées dans ma thèse suggèrent l’importance de mesurer les TLs précocément pendant l’induction pour mieux prédire la réponse à long terme.

Dans la deuxième partie de ma thèse, nous avons analysé l'inter-variabilité de la réponse immunitaire chez des sujets sains. L'inflammation est le facteur clé évident dans la sévérité des MICI. Par conséquent, mieux définir l'amplitude de l'inflammation pourra aider à mieux définir un sceptre de sévérité des MICI. Etudier cette inter-variabilité dans une cohorte de sujets sains constitue une étape fondamentale pour découvrir les marqueurs génétiques sous-jacents. Nous avons effectué des stimulations cellulaires sur sang total, dans une population hautement sélectionnée de plus de 400 sujets, en utilisant plusieurs agonistes des récepteurs de type Toll-like (TLR) et un antagoniste du récepteur des cellules T (TCR). Nous avons constaté que l'amplitude de la réponse immunitaire (mesurée par la production de cytokines) était indépendante de la cytokine mesurée et des stimulations utilisées. Ainsi, un donneur présente une réponse immunitaire spécifique ou "immunotype" et ce, au travers des cytokines libérées et des stimulations utilisées. A noter que la production de cytokines était indépendante entre les conditions de stimulation TLR et TCR. En d'autres termes, un donneur qui est un haut producteur en cytokines suite à une stimulation par TLR ne sera pas forcément un haut producteur en cytokines après une stimulation par TCR (ou l'inverse). Par conséquent, nous avons défini des immunotypes (IT) liés aux TLR ou au TCR comme «une classification de l’ampitude de la réponse immunitaire des cytokines» avec les immunotypes IT1, IT2 et IT3 comme des immunotypes faibles, intermédiaires et élevés. Cela suggère que deux IT indépendants TLR et TCR  peuvent coexister chez un même sujet. Nous évaluons actuellement les marqueurs génétiques sous-tendant ces IT avant de les valider dans une grande cohorte de patients atteints de MICI atteints d'une maladie légère à modérée ou grave.

En conclusion, ma thèse fournit des données suggérant que l'évaluation de la pharmacocinétique des biologiques pourrait aider, dès l’induction, à prédire comment un patient répondra à long terme. Parallèlement, ma thèse propose des avancées dans la compréhension de l'inter-variabilité de la réponse immunitaire, étape fondamentale pour l'identification de potentiels marqueurs génétiques sous-jacents à cette inter-variabilité de l'inflammation et, par extension, à la sévérité des MICI.

 

Année 2018 : Bronner Goncalves

"Le réservoir infectieux du paludisme a plasmadium falciparum"

Le réservoir infectieux du paludisme à Plasmodium falciparum

Les stratégies de contrôle du paludisme ciblent souvent les personnes qui souffrent le plus de la maladie, et non celles qui sont à l'origine de la transmission. Ceci est en partie dû à notre compréhension limitée du réservoir infectieux du paludisme - c’est-à-dire des individus responsables de la transmission du parasite Plasmodium falciparum aux moustiques dans des zones d’endémie.

Les travaux de recherche décrits dans mon mémoire ont évalué la prévalence de l’infectivité du paludisme chez des humains pendant les saisons sèche et humide. En outre, l'exposition aux moustiques Anopheles, qui est essentielle pour la transmission du paludisme, a également été quantifiée. De plus, afin de comprendre l’importance des interventions visant à réduire le potentiel infectieux de l’homme vers les moustiques, l'utilisation de la primaquine pour interrompre la transmission du paludisme a été étudiée.

Des infections expérimentales de moustiques ont été réalisées pour déterminer l’infectivité du paludisme chez des individus sélectionnés au hasard dans deux villages du Burkina Faso. Des analyses moléculaires ont été utilisées pour quantifier les densités de parasites, y compris les gamétocytes, la forme parasitaire responsable de la transmission aux moustiques. Moins de 10% de la population était infectieuse pour les moustiques. Ces résultats sont présentés en détail dans ce mémoire, avec des données provenant d'autres régions d'Afrique.

Pour évaluer l'exposition aux vecteurs du paludisme, des moustiques gorgés ont été collectés à l'intérieur des maisons d'un village au Burkina Faso. Une analyse PCR ciblant neuf microsatellites humains et un marqueur spécifique du sexe a été utilisé pour identifier les sources humaines de repas sanguin de moustiques. Bien que le nombre de piqûres de moustiques varie considérablement d'une personne à l'autre, les adultes en moyenne reçoivent plus de piqûres de moustiques que les enfants. Cela suggère que, malgré le fait qu’ils soient moins infectieux pour les moustiques, les adultes contribuent largement à la transmission du paludisme dans les zones d'endémie.

Un essai clinique pour tester l'effet de la primaquine sur l'infectivité du paludisme a aussi été réalisé au Burkina Faso. L’infectivité avant et après le traitement avec la primaquine a été quantifiée par des infections expérimentales de moustiques afin d’évaluer la réduction de la transmission pour les moustiques. Les individus recevant de la primaquine ont éliminé les gamétocytes plus rapidement que ceux recevant de l’artéméther-luméfantrine seul. Les infections expérimentales de moustiques suggèrent cependant que le potentiel de transmission est considérablement diminué après l'administration de l’artéméther-luméfantrine.

Dans mon mémoire, je discute de ces résultats et de la manière dont ils peuvent être utilisé pour les programmes de contrôle.

Année 2017 : Christophe Pierreux

"Comment se forment les unités angio-folliculaires de la thyroïde?"

PRIX ALVARENGA, DE PIAUHY 2017

PRÉSENTATION DE M. LE Dr Ch. PIERREUX,

LAURÉAT DU PRIX ALVARENGA, DE PIAUHY 2017

 par G. MOONEN, membre titulaire

Pedro Francisco da Costa Alvarenga est né en 1826 au Brésil, à Oeiras dans la province de Piauí. Il est revenu au Portugal lorsqu’il était âgé de huit ans car ses parents, son père était chirurgien, ont été frappés par son intelligence et souhaitaient qu’il fasse des études brillantes.  En 1845, il s'inscrit à la faculté de médecine de Lisbonne, où il obtient son diplôme en 1849. Il a ensuite obtenu son doctorat à l’Université de Bruxelles. De retour au Portugal, il commença à pratiquer et à enseigner  la clinique à Lisbonne.  Alvarenga se distingue notamment au cours des épidémies de choléra  en 1856, et la fièvre jaune en 1857.  Il a décrit le signe connu sous le nom de signe d’Alvarenga – Durozier ou double souffle crural, signe important mais oublié de l’insuffisance aortique. Il est décédé jeune, à 57 ans, d’une maladie aortique.
Conformément à ses dispositions testamentaires, il a été incinéré et ses cendres ont été déposées à la faculté de médecine de Rio de Janeiro.

Dans son testament, il a institué légataires plusieurs corps savants, notamment diverses académies de médecine et parmi elles, l'Académie royale de Médecine de Belgique. Le capital légué se montait alors à 23.639 francs et vingt centimes, et les conditions émises par le testateur étaient les suivantes: l'intérêt annuel du capital ou fonds permanent constituera, chaque année, un prix qui sera appelé « Prix d'Alvarenga, de Piauhy » (Brésil), lequel sera décerné à l'auteur du meilleur mémoire ou ouvrage inédit, dont le sujet sera au choix de l'auteur, sur n'importe quelle branche de la médecine. Si aucun ouvrage n'est jugé digne de récompense, la valeur du prix sera ajoutée au capital. Ce programme fut adopté par l'Académie le 24 novembre 1888. Le montant du prix est actuellement de 3500 €.

Quatre candidatures ont été déposées.

Après délibération, et à l’unanimité, le jury a retenu le document soumis par Monsieur Christophe Pierreux.
Monsieur Christophe Pierreux est âgé de 47 ans. Il est titulaire d’une maîtrise en sciences biologiques de l’Université de Namur obtenue en 1994 et en 1998 d’un doctorat en sciences biomédicales de l’UCL. De 1998 à 2000, il a effectué un séjour postdoctoral à l’Imperial Cancer Research Fund  à Londres. Il est depuis 2007, maître de recherches du F.R.S.-F.N.R.S à l’UCL-Institut de Duve où il dirige le « pôle » biologie cellulaire.
Monsieur Pierreux fait état de cinquante publications citées 2115 fois.

Le jury a estimé que Monsieur Pierreux était le candidat qui faisait  preuve de la plus grande maturité et de la plus grande autonomie.
C’est un biologiste cellulaire de grand talent et de grande réputation. Il a publié dans les meilleures revues et surtout, le travail sur l’embryologie moléculaire de la thyroïde qu‘il  a soumis dans le cadre du Prix Alvarenga, est une impressionnante dissection des interactions moléculaires en cause. La démarche est originale et subtile et fait appel aux techniques les plus modernes. L’élégance du cheminement intellectuel et la maturité de la démarche ont emporté la conviction du jury et c’est un plaisir pour moi d’être le premier à le féliciter.

COMMENT SE FORMENT LES UNITÉS ANGIO-FOLLICULAIRES DE LA THYROÏDE ?

       par

 le Dr Christophe PIERREUX (UNamur)

Les organes épithéliaux tels que les poumons, l'intestin, le pancréas ou la thyroïde se forment et acquièrent leurs propriétés fonctionnelles durant la vie embryonnaire. Ces fonctions dépendent de l'expression d'un ensemble de protéines spécifiques, mais aussi de l'acquisition d'une architecture tissulaire appropriée. Par exemple, les cellules épithéliales qui forment les poumons, l’intestin ou le pancréas s’organisent en monocouches délimitant une structure tubulaire ouverte vers l’extérieur. Au contraire, la thyroïde se distingue des autres organes épithéliaux par son organisation en structures sphériques fermées que l’on appelle les follicules. Les cellules folliculaires ou thyrocytes délimitent un espace clos, l'espace colloïdal, et sont entourées d'un dense réseau de capillaires parsemés de petites ouvertures. On parle d’unités angio-folliculaires. Grâce à cette proximité, les thyrocytes peuvent capter l'iode de la circulation sanguine et la transporter dans l’espace colloïdal où elle sera oxydée et incorporée aux résidus tyrosine de la thyroglobuline pour le stockage. Lorsque les taux sanguins d'hormones thyroïdiennes (T3/T4) sont faibles, la thyrotropine, ou TSH, ciblera les thyrocytes afin qu’ils capturent la thyroglobuline iodée stockée dans le colloïde. La thyroglobuline iodée sera ensuite hydrolysée dans les lysosomes des thyrocytes et les hormones T3/T4 seront finalement libérées dans la circulation afin de normaliser les taux circulants de T3/T4.

Pour comprendre la morphogenèse des follicules, nous avons analysé en détail le développement de la thyroïde chez la souris. Nous avons observé que les progéniteurs de thyrocytes forment d'abord un amas tridimensionnel de cellules épithéliales. Ensuite, des cellules endothéliales envahissent l’amas épithélial et le fragmente en plus petites structures au sein desquelles des petites lumières apparaissent par fusion orientée et concertée de vésicules intracellulaires avec la membrane plasmique des thyrocytes. L'expansion des lumières et la réorganisation progressive des cellules en contact avec ces lumières génèrent des microfollicules constitués d'une monocouche de cellules épithéliales à la naissance.

Sur base de ces observations, nous avons utilisé des souris génétiquement modifiées (knock-out) et des cultures ex vivo de thyroïde embryonnaire pour élucider les mécanismes impliqués dans la folliculogenèse. Nous avons montré que les cellules de l’amas produisent énormément de VEGFA, un facteur angiogénique, afin de recruter les cellules endothéliales, et que ces dernières étaient requises pour la formation des follicules. En outre, nous avons observé que l’activation de la voie BMP/Smads dans les progéniteurs de thyrocytes était également requise pour la folliculogenèse. Finalement, nous avons démontré que la formation des follicules thyroïdiens nécessitait l’assemblage d’une lame basale autour des progéniteurs de thyrocytes, un événement dépendant à la fois de la présence des cellules endothéliales à proximité des progéniteurs et de l’activation de la voie BMP/Smads.

En conclusion, nos études soulignent l'importance des communications paracrines entre cellules épithéliales et endothéliales durant la folliculogenèse thyroïdienne et mettent en évidence le rôle des cellules endothéliales, de la voie BMP/Smads et de l'assemblage de la lame basale dans l’acquisition de l’architecture épithéliale de la thyroïde. Notre travail de recherche fondamentale illustre également l'impact de ces nouvelles connaissances sur les progrès en bioimpression 3D d’organes qui pourraient mener, à long terme, vers la thérapie de remplacement d'organes défectueux.

Année 2016 : Géraldine Laloux

"Nouveau rôle d'un système de gestion du stress de l'enveloppe bactérienne dans l'homéostasie de la paroi d'Escherichia coli"

FONDATIONS ACADÉMIQUES

 PRIX ALVARENGA DE PIAUHY 2016

PRÉSENTATION DE Mme le Dr G. LALOUX

LAURÉATE DU PRIX ALVARENGA DE PIAUHY 2016

 par

 M.  D. CATALDO, membre associé

Licenciée en sciences Biologiques 2005 UNamur (PGD+F)

Docteur en sciences 2009 (UNamur)

Post-Doc à Yale (C. Jacobs-Wagner) (2010-2013)

Chargée de recherches FNRS – Institut de Duve (2013-…)

Candidature à un poste de chercheur qualifié en 2018.

Prix scientifiques et bourses:

Prix Adrien Bauchau (2005)

Prix du meilleur poster 2008 (SBBCD), 2011 (Yale), 2012 (Yale)

Bourse de la Belgian American Educational Fundation (B.A.E.F.) 2011-2012            

Howard Hughes Medical Institute Post- doctoral Associate (2013)

Onze publications dont mBio (2016), Nature Communication, EMBO, …

Sujet de la dissertation: « Nouveau rôle d’un système de gestion du stress de l’enveloppe bactérienne dans l’homéostasie de la paroi d’Escherichia coli »

Nouveau rôle d’un système de gestion du stress de l’enveloppe bactérienne dans l’homéostasie de la paroi d’Escherichia coli

 par

Mme le Dr Géraldine LALOUX, PhD (UNAMUR, UCL)

L’enveloppe bactérienne est un compartiment complexe qui est essentiel à la survie de la cellule. Composée chez les bactéries à Gram négatif de deux membranes délimitant un espace périplasmique, l’enveloppe constitue en effet la première ligne de défense contre les composés toxiques, y compris les antibiotiques, présents dans l’environnement. De plus, l’enveloppe est garnie d’un grand nombre d’appendices, protéines, lipides et sucres dont certains agissent comme facteurs de virulence. Dans le périplasme se trouve une fine couche continue d’un polymère nommé peptidoglycane (PG) qui constitue la paroi bactérienne. Le PG étant relativement rigide, il confère à la cellule bactérienne sa morphologie et fournit une protection mécanique contre le choc osmotique. Ces fonctions critiques du PG impliquent un remaniement drastique mais parfaitement régulé de ce polymère tout au long du cycle de vie de la bactérie. En effet, cette paroi doit non seulement grandir mais aussi se diviser de manière parfaitement synchronisée avec la cellule bactérienne, sans perdre sa continuité. Il n’est donc pas surprenant que la synthèse et le remodelage du PG soient contrôlés par de très nombreuses protéines, y compris des éléments de cytosquelette bactérien, qui fonctionnent de manière strictement coordonnée grâce à divers niveaux de régulation. De manière importante, les protéines qui assurent la croissance et les modifications de la paroi sont des cibles pour de nombreux antibiotiques utilisés pour traiter les infections bactériennes chez l’humain. Or, ces dernières décennies ont été le témoin d’une augmentation exponentielle des cas de résistance de bactéries pathogènes aux antibiotiques, et aucune nouvelle classe d’antibiotique dirigé contre les bacilles à Gram négatif n’a été mise sur le marché depuis plus de quarante ans. Il est donc important d’étudier les mécanismes complexes qui gouvernent la biogenèse de l’enveloppe bactérienne, mais également ceux qui permettent aux bactéries de maintenir l’intégrité physique et fonctionnelle des différents éléments de leur enveloppe malgré des conditions de vie rudes et changeantes.

Au cours de l’évolution, les bactéries ont élaboré des systèmes de réponse au stress qui leur permettent de détecter des atteintes portées à l’enveloppe par différents facteurs internes ou environnementaux, et d’y répondre en renforçant les protections de l’enveloppe et en réparant les dommages. C’est un système majeur de réponse au stress chez la bactérie Escherichia coli, nommé le système Cpx, qui a fait l’objet de ce mémoire. Paradoxalement, très peu d’études se sont penchées sur le rôle des systèmes de gardiennage de l’enveloppe, tels que le système Cpx, dans le contrôle de la synthèse et du remodelage de la paroi de PG. Nous avons donc investigué la connexion potentielle entre le système Cpx et la paroi de PG. Nous montrons que le Cpx, un système traditionnellement considéré comme assurant l’homéostasie protéique dans l’enveloppe, est aussi intimement connecté à l’assemblage du PG. En effet, des antibiotiques qui ciblent spécifiquement les machineries d’élongation, de division, ou de contrôle de la morphologie de la paroi, induisent la réponse Cpx. Il s’agit d’une réponse bénéfique pour ces bactéries car nous montrons que l’activation du Cpx diminue leur sensibilité aux antibiotiques de la classe des β-lactames. De manière importante, nous démontrons qu’un réglage fin du degré d’activation du Cpx est critique pour maintenir l’intégrité de la paroi, qui a des conséquences sur la croissance, la morphologie et la division bactériennes, ainsi que sur la résistance à une classe d’antibiotiques très communément utilisée chez l’homme. De plus, nous identifions LdtD, une transpeptidase catalysant la formation de ponts peptidiques non classiques dans le polymère de PG, comme lien fonctionnel majeur entre l’homéostasie du PG et le système Cpx. Enfin, nous montrons que le système Cpx répond massivement à la délocalisation de la lipoprotéine NlpE, une propriété qui peut être utilisée pour régler les niveaux d’activation de la voie Cpx. Les travaux inédits rapportés dans ce mémoire ont permis de découvrir l’importance du Cpx, alors connu principalement pour son rôle de « contrôle qualité » des protéines de l’enveloppe, dans l’homéostasie de la paroi d’E. coli. Cette étude contribue donc significativement à la compréhension des mécanismes complexes qui permettent aux bactéries de se défendre contre les antibiotiques.

 

Année 2015 : Luca Tiberi

"BCL6/BCOR Complex triggers Neurogenesis and suppresses Medulloblastoma"

BCL6/BCOR COMPLEX TRIGGERS NEUROGENESIS AND SUPPRESSES MEDULLOBLASTOMA          

par  M. le Dr Luca TIBERI (ULB)  

Brain cancers are often fatal because of their invasive nature and resistance to conventional chemotherapies and radiation-therapies1,2. Malignant Medulloblastoma is the most common brain tumor affecting children and remains responsible for a high percentage of morbidity and mortality among cancer patients2. The currently available therapy for Medulloblastoma patients consists of maximal safe resection, radiation therapy of the entire brain and spinal cord followed by aggressive chemotherapy. Although these approaches report long-term survival in 60–70% of patients, survivors often experience marked intellectual and neurological disabilities secondary to both disease and therapy1. The Sonic Hedgehog (SHH) Medulloblastoma subtype accounts for approximately 25% of Medulloblastoma and is caused mainly by aberrant gain of function of the SHH pathway3.

During my PostDoc I discovered that the BCL6/BCOR complex is a novel oncosuppressor involved in Medulloblasoma suppression (Tiberi et al., 2014, Cancer Cell)4. In the context of oncogenic development, BCL6/BCOR complex stands out as it is both sufficient and necessary for Medulloblastoma suppression in vivo. Interestingly, while SHH Medulloblastoma could in principle be treated with SHH receptor antagonists, they tend to acquire resistance to the treatment. The BCL6/BCOR complex, by its capacity to block SHH signalling, may thus constitute an attractive complementary therapeutic target in tumors resistant to SHH receptor antagonists5 . Furthermore, the ability of BCL6 to induce regression of already established SHH MB in mice suggests that it could be used as a therapeutic target also in lately diagnosed tumors. Therefore, the development of small molecules capable of activating the BCL6/BCOR complex will lead to promising new cancer treatment.

Bibliography :

1. MABBOTT D.J., et al., Serial evaluation of academic and behavioral outcome after treatment with cranial radiation in childhood, Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 23, 2256-2263, doi:10.1200/JCO.2005.01.158 (2005).

2. HUSE  J.T. & HOLLAND E.C., Targeting brain cancer: advances in the molecular pathology of malignant glioma and medulloblastoma, Nature reviews. Cancer 10, 319-331, doi:10.1038/nrc2818 (2010).

3. NORTHCOTT  P.A., et al., Medulloblastomics: the end of the beginning, Nature reviews. Cancer 12, 818-834, doi:10.1038/nrc3410 (2012).

4.  TIBERI L., et al., A BCL6/BCOR/SIRT1 Complex Triggers Neurogenesis and Suppresses Medulloblastoma by Repressing Sonic Hedgehog Signaling, Cancer Cell 26, 797-812, doi:10.1016/j.ccell.2014.10.021 (2014).

5.  RUDIN C.M., et al., Treatment of medulloblastoma with hedgehog pathway inhibitor GDC-0449, N Engl. J. Med. 361, 1173-1178, doi:10.1056/NEJMoa0902903 (2009).

Année 2014 : Paolo Ettore Porporato

 "Role of mitochondrial superoxide targeting on tumor signaling and metastasis prevention"

PRÉSENTATION DE M. le Dr P.E. PORPORATO,    

par

 A. BURNY, membre honoraire


L’effet Warburg, décrit en 1926 montre la dependance des tumeurs à l’égard du lactate produit par la fermentation du glucose. Les séquençages à haut débit, montrant des mutations dans des gènes du métabolisme oxydatif, permettent d’identifier de nouvelles cibles de traitement et replace le métabolisme à la position centrale qui est la sienne.

Deux exemples illustreront ce bref propos :

-1) Les mutations de l’isocitrate déshydrogénase (IDH) (affectant surtout une arginine R mutée en H,G, C, S, L) conduisent à la production massive (50 à 100 fois la quantité normale, donc détectable)  de 2-hydroxyglutarate au lieu de 2-cétoglutarate. Or, ce dernier est le co-facteur de dioxygénases, enzymes catalysant la déméthylation d’histones, d’acides nucléiques, de protéines cytoplasmiques… Ces réactions sont cruciales dans la régulation d’expression des gènes. Il s’ensuit une perturbation importante de ce programme.

Intérêt pharmaceutique : diagnostic assez facile de la mutation et mise au point d’inhibiteurs spécifiques de l’isocitrate déshydrogénase mutée.

Intérêt médical : mutations rencontrées dans les gliomes de bas grade, glioblastomes, leucémies aiguës, myéloblastiques et lymphoblastiques.


-2) La souris porteuse d’une tumeur du pancréas, dépendante de l’oncogène Ki-rasG12D sous le contrôle d’une tétracycline (la doxycycline). Arrêter le traitement doxycycline entraîne la régression temporaire de la tumeur  La rechute ne peut cependant être évitée que par le traitement par l’oligomycine, inhibiteur de la chaîne de transport des électrons, produits du métabolisme vers l’oxygène. Les cellules cancéreuses qui survivent à l’élimination de l’oncogène ont des caractéristiques de cellules souches dormantes  et sont des cellules qui respirent !

Ces deux exemples illustrent l’importance du métabolisme énergétique pour la cellule cancéreuse, sa survie, ses adaptations et les perspectives de traitement possibles

Références :

1) Cancer-associated isocitrate dehydrogenase mutations. KE Yen et DP Schenken, The Oncologist 2012, 17,5-8.

-2) Oncogene ablation-resistant pancreatic cancer cells depend on mitochondrial function. A. Viale et al, Nature 2014,514,628-632.

ROLE OF MITOCHONDRIAL SUPEROXIDE TARGETING ON TUMOR SIGNALING AND METASTASIS PREVENTION

par

M. le Dr Paolo Ettore PORPORATO (UCL)

Energy metabolism is essential to cancer development and progression. Indeed, tumors require high-rate energy production to sustain grow and resist to apoptosis, therefore cancer metabolism is nowadays considered a hallmark of cancer (1, 2). The main metabolic alteration in cancer cells, promoting proliferation and resistance to stress, is the so-called Warburg effect defined as the increase in glucose consumption even in presence of oxygen (i.e. aerobic glycolysis) (2), which is currently an appealing target for therapy (1).  However, aside proliferation and survival, there is still a limited understanding of the impact of metabolic reprogramming in mediating other biological processes.
To this aim, we decided to investigate the metabolic requirements of invasion and metastasis. Indeed, metastasis prevention is currently a main challenge in cancer therapy considering that 90% of cancer patients dies of metastatic disease (3).
Despite the importance of aerobic glycolysis in cancer, we uncovered a central role of mitochondrial metabolism in mediating metastatic progression (4).
Through the generation of several cancer cell lines differing only for their metastatic potential, we identified that the acquisition of metastatic capability was always associated with alterations of the mitochondrial metabolism. Not a single metabolic switch was present, but a wide array, ranging from increased oxygen consumption rate to a slight decrease. Despite the variability in the mitochondrial phenotype, in all metastatic cells tested, the occurring change in the rate oxygen consumption resulted in an increased production rate of mitochondrial ROS (mtROS).  
Despite mitochondrial ROS are often considered a byproduct of mitochondrial metabolism simply promoting cell death induction (5), emerging results support their role as a signaling agent. In fact, we found that in our system a moderate increase in mtROS is acting as a signaling molecule and, in particular, it is sufficient to promote Src and Pyk2 activation with a pathway reminiscent of the one stimulated by TGFβ(4). Importantly, reducing mtROS by targeted antioxidant such as mitoTEMPO or mitoQ, specific for mitochondria, was sufficient to prevent metastasis dissemination in mice, both with human and murine cells. Interestingly, a well-known stimulus of mtROS production is glucose starvation, a condition normally occurring in tumors because of the Warburg phenotype (6). Accordingly to the previous results, we found that glucose deprivation-derived mtROS promoted tumor cell migration dependent on the upregulation of MCT1, a protein responsible for lactate uptake. Importantly, lactate was sufficient to prevent cellular migration in this condition, by providing a different energy supply. These data highlights the role of mtROS as signaling agents sensing energy depletion and promoting utilization of different oxidative fuels, or ultimately tumor cell migration during extreme deprivation conditions. Collectively, this works shows the importance of mtROS as signaling agents and the potential for targeting metastasis prevention.

Reference: (1) Porporato PE, et al. Anticancer targets in the glycolytic metabolism of tumors: a comprehensive review. Front Pharmacol 2011;2:49.

(2) Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011;144:646-74.

(3) Gupta GP, Massague J. Cancer metastasis: building a framework. Cell 2006;127:679-95.

(4) Porporato PE, et al. A Mitochondrial Switch Promotes Tumor Metastasis. Cell Rep 2014;8:754-66.    

(5)     Porporato P, Sonveaux P. Paving the way for therapeutic prevention of tumor metastasis with agents targeting mitochondrial superoxide. Molecular & Cellular Oncology 2015e968043

(6) De Saedeleer CJ, Porporato PE, et al. Glucose deprivation increases monocarboxylate transporter 1 (MCT1) expression and MCT1-dependent tumor cell migration. Oncogene 2014;33:4060-8.

Année 2013 : Mohamed Al-khtib

Procréation Médicalement Assistée : vers une meilleure Évaluation et prise en compte des risques épigénétiques

par M. le Dr M. AL-KHTIB (Inserm)   

Malgré le succès de la Procréation Médicalement Assistée (PMA), des données récentes rapportent un lien entre le recours à la PMA et des pathologies liées à des erreurs épigénétiques. Nous nous sommes proposés de rechercher l’origine de ces anomalies épigénétiques, et deux questions se sont posées : les anomalies épigénétiques sont-elles liées aux manipulations in vitro des gamètes et/ou des embryons ? Ou préexistent-elles dans les gamètes avant la fécondation et sont-elles alors potentiellement liées à la cause de l’infertilité ? 
Nous avons retenu deux procédés pour évaluer le risque d’interférer avec les processus épigénétiques :
la vitrification (congélation ultra-rapide) des ovocytes humains suivie d’une maturation in vitro (MIV).
la culture prolongée d’embryons humains issus d’une ICSI (Intra Cytoplasmic Sperm Injection).
Nos études ont mis en évidence deux faits majeurs :
1. Le procédé vitrification/MIV des ovocytes humains recueillis immatures n’altère pas la mise en place de l’empreinte parentale. Cette nouvelle technique de PMA pourrait donc constituer une alternative prometteuse pour préserver le potentiel procréatif des femmes avant un traitement anticancéreux.
2. Après culture prolongée in vitro, la plupart des embryons humains en échec de développement présentent des altérations épigénétiques. Les résultats font apparaître qu’il n’y a pas de relation simple de cause à effet entre échec du développement embryonnaire après culture in vitro et altération de la méthylation de l’ADN chez l’Homme. Cette altération a des origines multiples, qui impliquent les diverses étapes aboutissant à la formation des gamètes et au développement de l’embryon in vitro, mais sans lien avec la technique de l’ICSI.

KEYWORDS : Procréation Médicalement Assistée, vitrification des ovocytes, MIV, ICSI, culture embryonnaire in vitro, épigénétique, méthylation de l’ADN, empreinte parentale.

Année 2012 : Carole Nagant

"Étude de l'activité d'un nouvel antibiotique potentiel (CSA-13) sur les biofilms formés par des souches cliniques de P. aeruginosa"

ÉTUDE DE L’ACTIVITÉ D’UN NOUVEL ANTIBIOTIQUE POTENTIEL (CSA-13) SUR LES BIOFILMS FORMÉS PAR DES SOUCHES CLINIQUES DE P. AERUGINOSA

The effect of an antimicrobial peptide mimic, the compound CSA-13, was studied on the different stages of the development of a biofilm formed by P. aeruginosa including on clinical strains isolated from the expectorations of patients with cystic fibrosis. Our results showed promising potential in using this cationic antibiotic steroid for the eradication of the biofilms formed by P. aeruginosa that are so deleterious in cystic fibrosis patients. The drug had also some synergy with tobramycin suggesting that a co-administration of CSA-13 and tobramycin should be considered for the treatment of chronic pulmonary infections provoked by P. aeruginosa.

"Facteurs cliniques et génétiques influençant la progression vers la cirrhose des principales maladies chroniques hépatiques dans les pays industrialisés"

Année 2011 : Samuël Leistedt

"Contributions to the study of major depressive illness using non-invasive complexity measures"

Présentation de Samuël LEISTEDT par Georges Casimir

 

Le Jury du Prix Alvarenga de Piauhy était composé des Professeurs Albert Dresse, Éric Constant et Georges Casimir.

J’ai le plaisir d’annoncer qu’il est attribué cette année au Dr Samuel Leistedt, chef de clinique adjoint du  service de Psychiatrie de l'hôpital Erasme, de l’Université libre de Bruxelles, pour le mémoire qu’il a déposé, intitulé : « Contribution to the study of major depressive illness using sleep non-invasive complexity measures ».

Ce travail a donné lieu à quatre articles dans des revues internationales à comité de lecture.

Ce travail effectué sous la  promotion du Professeur Paul Linkowski a donné lieu à quatre articles publiés dans des journaux prestigieux, tels Neurosciences et Clinical Neurophysiology.

Il étudie l'impact de la dépression profonde et de sa rémission thérapeutique sur de nouvelles méthodes d'évaluation de l'activité cérébrale et cardiaque (traitement statistique particulier des EEG et ECG) pendant le sommeil, considérées comme la résultante complexe de propriétés dynamiques testant l'hypothèse selon laquelle la maladie dégrade ces propriétés de complexité. Les caractéristiques fractales des signaux sont utilisées dans la comparaison des états normaux et pathologiques. Le travail confirme que l'épisode dépressif majeur dégrade les  propriétés dynamiques des signaux étudiés. Ces données  pouvant permettre dans l'avenir de nouveaux tests diagnostiques et de monitoring de la maladie.

Contribution à l’étude du trouble dépressif majeur en utilisant des mesures non invasives de complexité durant le sommeil

par le Dr Samuël LEISTEDT

 

La maladie dépressive est très prévalente et l’une des principales causes de morbidité dans le monde.  Il s’agit d’un syndrome hétérogène qui intéresse plusieurs systèmes physiologiques tels que les systèmes cardio-vasculaire, immunologique et endocrinien par exemples.

La dépression se caractérise également par l’absence de marqueurs diagnostiques spécifiques, mais également par une réponse partielle, et souvent insuffisante au traitement actuellement disponible, tant sur le plan psychopharmacologique que psychothérapeutique.

Enfin, de par une réponse qui n’est trop souvent que partielle aux approches thérapeutiques disponibles et un caractère généralement chronique, la dépression s’accompagne également de troubles comorbides tels que les addictions, les troubles anxieux, les manifestations somatiques diverses et fréquentes, ainsi que parfois d’implications médico-légales.

L’intérêt croissant de l’étude de la complexité des signaux biologiques et médicaux a changé la manière dont nous appréhendons aujourd’hui la physiologie des organismes vivants ainsi que les processus pathologiques.  La finalité est de comprendre comment « l’infiniment petit », les cellules et les tissus, s’organisent au « niveau macroscopique » et ainsi de comprendre :

  1.     les propriétés dynamiques globales d’un système physiologique ;
  2.     le fonctionnement de la physiologie de manière intégrée ;
  3.     comment ces propriétés dynamiques évoluent lorsqu’elles sont soumises, par exemple, au processus physiologique de la sénescence ou à un processus pathologique quel qu’il soit.

Ces questions sont d’une importance fondamentale tant dans le cadre de la modélisation en physiologie, dans la compréhension des phénomènes physiologiques, mais aussi en pratique clinique (« au lit du malade ») de par les implications concrètes potentielles qui découlent de ces méthodes de modélisation.

"Étude comparative de l'impact de la prise de paracétamol et d'ibuprofène dans l'enfance sur le développement de l'allergie".

Présentation de Stéphanie Dierckx par Georges Casimir

Le Jury a également souhaité récompenser le travail du Dr Stéphanie Dierckx, étudiante en quatrième Master en médecine UCL, qui a déposé un mémoire intitulé : « Etude comparative de l'impact de la prise de paracétamol et d'ibuprofène dans l'enfance sur le développement de l'allergie ».

En lui décernant la médaille de l’Académie pour son mérite.

Elle a étudié avec comme promoteur le Professeur Françoise Smets et comme copromoteur le Professeur Étienne Sokal  l'influence possible du paracétamol et de l'ibuprofène ainsi que des infections virales sur le développement de l'allergie chez l'enfant (ce qui correspond à un chapitre d'une vaste étude portant sur les déterminants de l'allergie chez l'enfant, nommée CRISTALL). Au terme d'une introduction étoffée rapportant la littérature sur le sujet et ses limites, elle développe les méthodes utilisées pour répondre à une question épidémiologiquement intéressante et importante en tentant de limiter au maximum les biais existants dans d'autres travaux déjà publiés. Ce travail conclut à renforcer l'idée selon laquelle le paracétamol pourrait influencer le développement d'allergies chez le jeune enfant avec toute la prudence requise vu les limites de l’étude (taille de la cohorte, définitions de l'allergie et de l'asthme chez le nourrisson notamment).

La qualité du travail se voit honorée par l’Académie aujourd’hui.

 

Année 2009 : Jean-François Collet

Année 2008 : Céline Mascaux

"Etude de la genèse du carcinome épidermoïde bronchique: évolution de l'expression des protéines, des ARNs messagers et des microARNs à tous les stades du processus de cancérisation"

Année 2007 : François Jouret

"Caractérisation moléculaire de la dysfonction tubulaire proximale du rein mucoviscidosique"

Année 2004 : Brigitte Malgrange

"Différenciation, protection et régénération des cellules ciliées et des neurones auditifs de mammifères"

Année 2003 : Sabine Costagliola

 "Etude des relations structure-fonction des récepteurs aux hormones glycoprotéiques et de leurs applications médicales"

Année 2000 : Alain Le Moine

"Rôles de l'IL-4, de l'IL-5 et des éosinophiles, dans les rejets de greffes de peau chez la souris"