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Période 2013-2015 : Céline et Laurence Dewachter

  Pour leurs tirés à part et articles concernant "HTAP-Décompensation cardiaque droite"

Céline et Laurence Dewachter. Prix Professeur Pierre Rijlant (2013-2015) - Présentation et Résumé

PRÉSENTATION DE Mmes LES Drs C. ET L. DEWACHTER

LauréateS du Prix Professeur Pierre Rijlant (2013-2015)

par

W.J. MALAISSE, membre honoraire   

Le Jury du Prix Professeur Pierre Rijlant pour la période 2013 à 2015 comportait cette année les Professeurs Jean-Luc Balligand, Georges Rorive et Jean-Louis Vincent. La seule mais double candidature à ce Prix était celle de Céline et Laurence Dewachter, cette dernière se présentant comme la porte-parole du travail de l'équipe. Céline et Laurence Dewachter, âgées respectivement de 35 et 40 ans et poursuivant leur recherche au Département de Cardiologie de l'Hôpital Erasme et au Laboratoire de Physiologie et Pharmacologie de la Faculté de Médecine à l'Université Libre de Bruxelles ont soumis en janvier 2016 un document de synthèse intitulé "Right ventricular failure on acute and chronic overload". A l'unanimité, le Jury a proposé d'attribuer effectivement le Prix Rijlant à Céline et Laurence Dewachter. Avant de leur donner la parole, permettez-moi de vous rappeler que la Fondation Pierre Rijlant établie en 1985 décerne un prix triennal couronnant un travail original dans le domaine de la physiologie ou physiopathologie cardiaque et portant le nom de Pierre Rijlant, ancien Président de notre Académie en 1974 et Professeur de Physiologie à l'Université libre de Bruxelles, votre serviteur se réjouissant d'avoir été, il y a plus de 50 ans de cela, parmi ses nombreux élèves.

DÉFAILLANCE VENTRICULAIRE DROITE SUR AUGMENTATION AIGUË ET CHRONIQUE DE SA POSTCHARGE  

par

Mmes les Drs Céline et Laurence DEWACHTER (ULB)

La défaillance ventriculaire droite est un syndrome clinique complexe potentiellement mortel, associant un état de fatigabilité, de dyspnée (à l’effort puis au repos) et d’oedèmes systémiques, survenant le plus souvent secondairement à une augmentation de la postcharge du ventricule droit, généralement dans un contexte d’hypertension pulmonaire. Elle se définit comme l’incapacité du ventricule droit à maintenir un débit d’éjection systolique suffisant pour répondre aux demandes systémiques, sans recourir aux mécanismes de Frank-Starling. Des études récentes ont montré l’importance d’étudier de manière intégrée le couplage entre le ventricule droit et la circulation pulmonaire comme une seule unité fonctionnelle, en évaluant la capacité d’adaptation de la fonction systolique du ventricule droit à sa postcharge. De plus, il a été récemment mis en évidence que le couplage entre le ventricule droit et la circulation pulmonaire était un déterminant majeur de la symptomatologie et du pronostic des patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire. Cependant, les mécanismes moléculaires et cellulaires qui président au développement de la défaillance ventriculaire droite restent largement incompris et les outils thérapeutiques actuellement disponibles en clinique insuffisamment efficaces.

Dans ce contexte, le présent travail de recherche réalisé dans l’équipe du Pr Robert Naeije a visé à étudier la physiopathologie et la pathobiologie de la défaillance ventriculaire droite, dans deux modèles expérimentaux: 1) un modèle canin de défaillance ventriculaire droite persistante sur hypertension pulmonaire aiguë induite par une constriction artérielle pulmonaire transitoire et 2) un modèle d’hypertension artérielle pulmonaire sur shunt systémo-pulmonaire maintenu pendant six mois chez le porcelet en croissance. Au niveau hémodynamique, dans ces deux modèles expérimentaux, un découplage ventriculo-artériel pulmonaire (évalué par le rapport des élastances télé-systolique et artérielle pulmonaire: Ees/Ea) et une diminution du débit cardiaque ont été mis en évidence, indiquant la défaillance du ventricule droit. Au niveau biologique, la défaillance ventriculaire droite persistante sur constriction artérielle pulmonaire transitoire est associée à l’activation des processus apoptotiques caractérisée par une augmentation du rapport pro-apoptotique Bax/Bcl-2, de l’activité des caspases, par une apoptose diffuse des cardiomyocytes et une surexpression du facteur de nécrose tumorale (TNF)-α au sein du ventricule droit défaillant (1). Une augmentation de l’expression de l’interleukine(IL)-1ß, du monocyte chemoattractant protein (MCP)-1 et du rapport pro-inflammatoire IL-6/IL-10 est observée au sein du ventricule droit défaillant, et dans une moindre mesure dans le ventricule gauche. Une infiltration diffuse par des neutrophiles et des macrophages a également été mise en évidence. De plus, la perfusion d’époprosténol, un analogue de la prostacycline, limite en partie l’activation myocardique de ces processus inflammatoires et apoptotiques. Le couplage ventriculo-artériel pulmonaire (Ees/Ea) est inversement corrélé avec l’infiltration ventriculaire droite par les neutrophiles et les macrophages, suggérant un lien entre l’inflammation et la capacité du ventricule droit à adapter sa contractilité à sa postcharge (2). Dans le modèle porcin d’hypertension artérielle pulmonaire sur shunt maintenu pendant six mois, la pathologie vasculaire pulmonaire est similaire, en termes de résistance vasculaire pulmonaire, de remodelage artériolaire pulmonaire et de modifications biologiques pulmonaires, à celle observée après trois mois de shunt. La défaillance ventriculaire droite observée après six mois de shunt n’était pas rapportée après trois mois de shunt. Cette défaillance ventriculaire droite est associée à une activation des processus apoptotiques au sein du ventricule droit (caractérisée par une augmentation du rapport pro-apoptotique Bax/Bcl-2, une activation de la caspase-3) et inflammatoires (caractérisée par une expression accrue en TNF-α dans le ventricule droit, et de celle de l’IL-1α et l’IL-1ß dans les ventricules droit et gauche). Une corrélation inverse entre le couplage ventriculo-artériel pulmonaire (Ees/Ea) et le rapport pro-apoptotique Bax/Bcl-2 au sein du ventricule droit est observée. Après six mois de shunt, une hypertrophie des cardiomyocytes est observée ainsi qu’une augmentation de l’expression des précurseurs des peptides natriurétiques A et B, de l’insulin-like growth factor(IGF)-1 et de son récepteur au sein du ventricule droit. Une diminution de l’expression ventriculaire droite du vascular endothelial growth factor (VEGF) est également mise en évidence (3).

Nos résultats suggèrent que la défaillance ventriculaire droite est associée à une activation des processus apoptotiques et inflammatoires.

(1) Dewachter, et al., Crit. Care Med.; 38(6): 1405-13, 2010.

(2) Rondelet, Dewachter, et al., Eur Heart J. 2012; 33(8): 1017-26, 2012.

(3) Dewachter, Belhaj, et al., J. Heart Lung Transplant.; 34(10): 1334-45, 2015.

Période 2010-2012: Antoine Bondue

"MESP1 functions in multipotent cardiovascular progenitor specification"

MESP1 functions in multipotent cardiovascular progenitor specification

Au cours du développement embryonnaire, le cœur est issu de la différenciation de cellules plus primitives appelées « progéniteurs cardiovasculaires », capables de générer l’ensemble des cellules cardiaques. Jusqu’il y a peu, les mécanismes moléculaires contrôlant leur développement restaient mal compris. Par des techniques de culture cellulaire et de biologie moléculaire, nous avons pu mettre en évidence le rôle clé d’un facteur de transcription appelé « Mesp1 » dans la spécification de ces progéniteurs cardiovasculaires et le choix de l’identité cardiovasculaire. Mesp1 agit en contrôlant directement l’expression de la majorité des gènes impliqués dans le développement cardiovasculaire précoce, induisant la différenciation cardiovasculaire des cellules (1-3).

De plus, nos travaux ont affiné la compréhension des mécanismes qui gouvernent les étapes initiales du développement cardiaque. Par l’utilisation de nouveaux outils génétiques, et en particulier de cellules rapportant l’expression endogène de Mesp1, nous avons pu identifier que les cellules exprimant Mesp1 représentent les progéniteurs cardiovasculaires les plus précoces au cours de la différenciation de cellules souches, capables de générer par leur différenciation l’ensemble des cellules constituant le cœur, y compris après leur transplantation (4). Par ailleurs, une combinaison d’anticorps dirigés contre des marqueurs de surface permet d’isoler spécifiquement et efficacement ces précurseurs cardiovasculaires précoces, communs pour toutes les cellules cardiaques, sans recours à des cellules génétiquement modifiées (4).  Ces travaux placent  Mesp1 au sommet de la hiérarchie cellulaire impliquée dans le développement cardiaque et font de Mesp1 un acteur clé dans le choix de l’identité cardiovasculaire.

Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans la compréhension des étapes initiales du développement cardiaque, ainsi que pour la production de cellules cardiovasculaires à grande échelle à des fins industrielles ou thérapeutiques.

Ce travail a été réalisé avec le soutien du FNRS.

Références :

(1) BONDUE A., et al., Mesp1 acts as a master regulator of multipotent cardiovascular progenitor specification, Cell Stem Cell 3, 69-84 (2008).

(2) BONDUE A., BONDUE A., et BLANPAIN C., Mesp1: a key regulator of cardiovascular lineage commitment, Circ. Res. 107, 1414-27 (2010).

 (3) van den AMEELE J., TIBERI L., BONDUE A., et al., Eomesodermin induces Mesp1 expression and cardiac differentiation from embryonic stem cells in the absence of Activin, EMBO Rep. 13, 355-62 (2012) equal contribution.

(4) BONDUE A., et al., Defining the earliest step of cardiovascular progenitor specification during embryonic stem cell differentiation,  J. Cell Biol. 192, 751-65 (2011).

Période 1997-1999 : José Jalife

Période 1995-1997 : Etienne-Paul d'Alché, Maurits Allessie, P. Mac Farlane

Période 1992-1994 : Guy Fontaine, Dario di Francesco, Alan Scheer