Académie royale de Médecine de Belgique

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Laurent Servais. Prix Professeur Christian Coërs 2017 - Présentatrice + Résumé

FONDATIONS PARA-ACADÉMIQUES

PRIX PROFESSEUR CHRISTIAN COËRS 2017

PRÉSENTATION DE M. LE Dr L. SERVAIS,

LAURÉAT DU PRIX PROFESSEUR CHRISTIAN COËRS 2017

      par

 Mme le Dr N. TOPPET-TELERMAN (ULB)

Le jury composé des Professeurs Michel Fardeau, Bernard Dan, Stephan Laureys , Gustave Moonen et sous ma présidence  a attribué cette année à l’unanimité le Prix du Professeur Christian Coërs au Docteur Laurent Servais pour son projet intitulé : « D’une recherche préclinique et translationnelle rigoureuse à l’utilisation optimale des thérapies innovantes dans les maladies neuromusculaires ». Ce candidat belge né en 1975 a effectué en Belgique ses études de médecine, de pédiatrie et de neuro-pédiatrie avec à chaque fois la plus grande distinction. Il est actuellement professeur de Neurologie pédiatrique à l’université de Liège et responsable du centre de référence neuromusculaire mais c’est en France à l’Institut de Myologie à la Pitié-Salpétrière qu’il s’est formé à la clinique des maladies neuromusculaires  et à la recherche clinique et translationnelle et il y poursuit encore actuellement ses recherches. En effet, il est le directeur de l’Institut I-Motion, plate-forme centralisant les épreuves thérapeutiques innovantes dans le domaine des maladies neuromusculaires où il peut être considéré comme un expert.

Le Professeur Michel Fardeau, membre étranger de notre jury, avait souhaité être présent à la remise de ce prix vu son estime pour le lauréat, mais sa santé ne lui a pas permis  d’être parmi nous aujourd’hui.

C’eut été un grand honneur pour l’ARMB d’accueillir aujourd’hui le fondateur de la recherche neuromusculaire en France, ce chercheur éminent qui au cours des cinquante dernières années  maitrisant les arcanes de la clinique et de la pathologie et y associant peu à peu les progrès de la biologie moléculaire et de la génétique a permis ainsi la compréhension et le diagnostic de ces maladies en aboutissant aux premières étapes de leur traitement. Il a concrétisé cette évolution par la fondation de l’Institut de Myologie dont il fut le premier directeur en 1998 et où Laurent Servais a pu bénéficier de cet enseignement remarquable.

J’en reviens au projet  du lauréat qui concerne la thérapie de l’amyotrophie spinale dont la forme la plus grave correspond à la maladie de Werdnig-Hoffmann et tue les nouveau-nés en moins de deux ans. Elle est liée à une délétion homozygote du gène SMN1 sur le chromosome 5 qui synthétise une protéine de survie des motoneurones. Son absence aboutit à la destruction de ceux-ci. Sur le même chromosome 5 se trouvent plusieurs copies du gène SMN2 qui ne diffère du premier que par l’absence de l’exon 7. Ce dernier est évacué par la présence d’un nucléotide muté sur son site d’épissage. De ce fait SMN2 est incapable de synthétiser une quantité suffisante de protéine SMN active. Or il existe un médicament , le nusinersen, un oligonucléotide antisens qui rend à SMN2 son exon 7 ainsi que sa capacité à synthétiser la protéine SMN et à compenser l’inactivité de SMN1. L’intérêt du nusinersen (Spinraza) dans le traitement de la SMA a été reconnu  par la ministre de la Santé, le Docteur Maggie De Block qui en a autorisé récemment le remboursement.

Laurent Servais a montré que le médicament doit être administré avant la destruction des motoneurones d’où la nécessité de dépister la maladie dès la naissance. La mutation du gène SMN1 doit être recherchée chez tous les nouveau-nés en même temps que le test de Guthrie déjà effectué et qui permet le diagnostic d’une dizaine de maladies génétiques curables dont l’exemple le plus classique est la phénylcétonurie.

C’est donc l’espoir d’un contrôle très significatif de l’amyotrophie spinale par cet oligonucléotide antisens qui a convaincu le jury d’attribuer le prix du Professeur Christian Coërs au Professeur Laurent Servais. Le prix contribuera au dépistage de la maladie en Belgique dès la naissance, à son traitement présymptomatique et à l’action de celui-ci sur l’évolution de la maladie.

Madame Coërs que nous remercions encore très chaleureusement pour ses généreuses contributions se rendra compte du passage des acquisitions théoriques sur le mécanisme des maladies neuromusculaires à l’étape longtemps convoitée de leur traitement.

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D’UNE RECHERCHE PRÉ-CLINIQUE ET TRANSLATIONNNELLE RIGOUREUSE À L’UTILISATION OPTIMALE DES THÉRAPIES INNOVANTES DANS LES MALADIES NEUROMUSCULAIRES   

par

Laurent SERVAIS (Université Pierre et Marie Curie, Paris – ULg,ULB)

De manière surprenante, malgré des investissements importants et de nombreuses publications pré-cliniques dans des revues scientifiques prestigieuses, le monde du neuro-musculaire pédiatrique n’a connu à ce jour, toutes pathologies confondues, que l’approbation définitive par les deux grandes agences réglementaires d’un seul médicament de thérapie innovante, à savoir le nusinersen dans l’amyotrophie spinale. La non reproductibilité des travaux précliniques dans différents domaines de la médecine, et donc leur manque de rigueur, a généré des résultats sur base desquels des développements précliniques ont été erronément lancés. Cela a donné lieu au concept de « science non reproductible », dans laquelle le budget dilapidé jusqu’en 2015 aux USA a été estimé à 28.000.000.000 USD.

L’ensemble de mes travaux se situent dans une démarche translationnelle, visant à optimiser le passage des résultats acquis dans un modèle préclinique jusqu’à l’utilisation optimale des thérapies innovantes, mises sur le marché et remboursées. Cette optimisation passe par la compréhension des différentes étapes de ce processus ainsi que leurs interactions dans une chaîne dont la durée temporelle minimale est d’une dizaine d’année.

La première étape de ce processus réside dans l’utilisation des modèles animaux adéquats, dans la validation des biomarqueurs et dans les mesures de suivis adéquats. La seconde étape est la démonstration rigoureuse de la preuve de mécanisme, en étudiant toutes les étapes de la pharmacocinétique à l’effet clinique, et en tentant d’en appréhender les raisons des variations. La troisième étape, souvent la plus délicate, est l’identification des biomarqueurs et des mesures de suivi humains, non seulement relevant, pour quantifier un effet sur l’histoire naturelle de la maladie humaine, mais cliniquement en rapport avec l’intervention étudiée. La mauvaise connaissance de l’histoire naturelle de la maladie humaine a été, dans le cadre de la dystrophie de Duchenne, une des causes les plus évidentes de l’échec des premiers grands développements cliniques. La quatrième étape est la définition et l’exécution du plan de développement clinique. Celui-ci passe par une succession d’essais dont le but n’est pas de soigner un ou plusieurs patients, mais de répondre à des questions méthodologiques précises. Les maladies rares nécessitent souvent des plans de développement innovants, et des méthodologies statistiques appropriées afin de pouvoir garder une rigueur acceptable malgré le petit nombre de patients disponibles – et leur large répartition géographique – pour mener un ou plusieurs essais. La rigueur dans l’exécution de l’essai est bien entendu un point capital pour en assurer la qualité méthodologique, et donc la validité.

Les standards de soin, parfois très largement différents d’un pays à l’autre, voire d’un centre de référence à l’autre, sont indispensables pour assurer qu’une intervention donnée génère – ou ne génère pas – un effet clinique qui pourrait être attribué à une différence de prise en charge. De la même manière, l’optimisation des standards de soin sur le plan national et international est indispensable pour optimiser l’effet des thérapies innovantes. Enfin, l’identification précoce des patients et parmi ceux-ci des meilleurs répondeurs permet in fine l’optimisation de l’usage des thérapies innovantes, et par là même, la diminution des coûts sociaux que la prise en charge des maladies rares génère.

L’ensemble de mes publications dans le domaine neuromusculaire portent sur les différentes étapes de ce mécanisme : identification des biomarqueurs et des outcomes animaux et humains, description des preuves de mécanisme, description de l’histoire naturelle des maladies, définition de plan de développements cliniques optimaux, amélioration des standards de soin, identification précoce des patients par le screening néonatal et des facteurs pronostics de réponse thérapeutique.