Académie royale de Médecine de Belgique

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Discussion de la lecture faite par M. A. Gratia dans la séance du 26 avril 1947 sous le titre : "L'application de la streptomycine en Belgique"

            M. H. De Stella. – Je crois tout d’abord pouvoir féliciter notre Collègue M. Gratia, ainsi que MM. Dubois et Linz, qui certainement ont indiqué aux cliniciens une meilleure voie quant au traitement de la méningite tuberculeuse. Dorénavant, ces derniers interviendront sans aucun doute avec moins d’empirisme et plus de science.

            Je n’ai personnellement aucune expérience du traitement de la méningite tuberculeuse par la streptomycine. Par contre, j’ai une expérience beaucoup trop grande, humainement parlant, de la méningite tuberculeuse en général. Au cours de ma très longue carrière, j’en ai traité des centaines de cas, ce qui me permet de vous fournir la statistique que voici.

            Si je considère le pourcentage de guérisons, je puis vous dire que, sur cent cas de méningite tuberculeuse, au maximum deux ont évolué jusqu’à la guérison.

            J’ai traité de très nombreux malades, surtout des enfants et quelquefois des adultes, atteints de méningite tuberculeuse.

            La première difficulté dans le traitement est le diagnostic de cette affection. Pour établir, il convient de se montrer très prudent et recourir à toutes les méthodes dont nous disposons : examens bactériologiques, histologiques, biologiques, si l’on veut poser un diagnostic quelque peu certain. Encore peut-on se tromper. La méningite tuberculeuse est en effet la maladie prêtant au plus grand nombre d’erreurs de diagnostic, fréquentes de la part des médecins qui n’ont pas l’habitude d’observer de tels cas de méningite. L’on prend souvent pour de la méningite tuberculeuse la méningite encéphalique séreuse aseptique ; aseptique parce qu’on ne parvient à déceler aucune bactérie ni le moindre virus comme agent pathogène de cette affection.

            J’ai fait moi-même pas mal d’expériences à ce point de vue. J’ai inoculé le liquide céphalo-rachidien de ces enfants ou de personnes atteintes de méningite aseptique séreuse dans le sac méningé du singe et ensuite dans le cerveau. Jamais je n’ai pu obtenir la moindre réaction la moindre maladie. C’est donc une maladie inconnue étiologiquement.

            Il y a cependant moyen de la différencier de la méningite tuberculeuse. Dans la méningite séreuse aseptique, le nombre de lymphocytes varie entre 200 et 600. Dans la méningite tuberculeuse, on trouve de 50 à 300 lymphocytes au plus. Bien souvent, la méningite séreuse aseptique est prise pour une méningite tuberculeuse, ce qui fausse toutes les statistiques. Nombreuses sont les statistiques de certains médecins qui ne tiennent aucun comte de cette affection fréquente qu’est la méningite séreuse aseptique.

            J’ai observé encore dernièrement deux cousines vivant dans un même pensionnat où elles jouaient régulièrement ensemble. Brusquement, elles éprouvèrent des maux de tête et firent des températures de 39 à 40°, présentant les symptômes d’une méningite certaine. Ces jeunes filles avaient toutes deux 17 ans. Une ponction lombaire fut pratiquée et l’on trouva 300 lymphocytes chez l’une et 500 chez l’autre.

            Ce tableau apparaît absolument tragique et, pour le médecin qui n’a pas l’habitude d’observer des cas semblables, ils peuvent sembler désespérés.

            Le médecin qui soignait ces jeunes filles était persuadé qu’il s’agissait d’une méningite tuberculeuse. Comme clinicien, nous connaissons la rapidité d’installation de cette affection presque foudroyante, alors que l’installation de la méningite tuberculeuse est lente, qu’elle traîne en longueur. Il est rare d’observer une méningite tuberculeuse aussi foudroyante et retentissante que la méningite séreuse aseptique. Cette dernière guérit toujours, alors que la guérison est extrêmement rare lorsqu’il s’agit de méningite tuberculeuse reposant sur un diagnostic certain, des bacilles de Koch ayant été trouvés dans le liquide céphalo-rachidien. Des centaines de fois, le protocole d’analyse était négatif, mais il convient de souligner que la réaction n’est pas toujours positive, bien que l’affection soit de nature tuberculeuse.

            Il y a là une très grosse difficulté de diagnostic et il importe de mettre les médecins en garde contre les possibilités d’erreurs.

            J’ai observé aussi un cas de méningite cérébro-spinale. Trois médecins avaient été appelés au lit de cet enfant et avaient déclaré : « Il n’y a rien à faire. C’est de la méningite tuberculeuse. Laissez l’enfant mourir de sa belle mort.

            Je demandai que l’on pratiquât une ponction lombaire et l’on préleva du pus presque pur, des méningocoques en abondance. Il faut mettre les médecins en garde contre ces erreurs si fréquentes.

            Dernièrement, un fils de médecin, âgé de 15 ans, fait de la méningite. Le père, envisageant le cas avec ses yeux de père, ne veut pas admettre qu’il s’agissait de méningite tuberculeuse. Il commettait l’erreur inverse.

            Voilà pour ce qui concerne le diagnostic.

            Voyons maintenant le pronostic. La méningite tuberculeuse guérit très rarement – je parle évidemment de la période antérieure à la découverte de la streptomycine. Pour les cas de méningite tuberculeuse certaine, j’ai pu établir un pronostic donnant 2% tout au plus de guérisons complètes.

            Encore les erreurs sont-elles fréquentes. Vous croyez un enfant guéri, vous le perdez de vue, et lorsqu’un an ou deux plus tard vous demandez de ses nouvelles, on vous répond qu’il a eu une rechute et qu’il est mort. Il faut donc se montrer très prudent, même lorsque les enfants semblent guéris. Enfin, un autre point est celui du traitement. Si j’admets les statistiques produites par nos confrères Dubois et Gratia, le traitement par la streptomycine présenterait un avantage énorme sur les autres traitements. Mais le dernier mot n’est pas dit. La méningite tuberculeuse évolue, comme l’indique le mémoire, en moyenne en trois semaines. C’est exact, mais il a des exceptions. Parmi les centaines de cas que j’ai traités, j’ai observé des enfants qui traînaient pendant six semaines. A un moment donné, ils remontaient la pente. Cela durait quinze jours, puis survenait la récidive.

            A lire le mémoire, je trouve un côté défavorable au traitement de la méningite tuberculeuse par la streptomycine. Un exemple le mettra en évidence.

            J’ai soigné dernièrement une jeune fille de 17 ans. Deux ou trois médecins avaient visité cette enfant atteinte d’une méningite dont, me dit-on, le début avait été foudroyant.

            «  Cette jeune fille n’a pas été malade ? demandai-je. N’avez-vous pas remarqué qu’elle maigrissait, qu’elle dormait mal et n’avait pas d’appétit ? »

            « Non, ce fut foudroyant, me fut-il répondu. Avant mercredi, elle était absolument bien portante, et jeudi, elle se trouvait dans l’état où vous la voyez maintenant. »

            Cette jeune personne était fort avancée dans sa maladie qui durait depuis huit jours. Elle perdait les urines et délirait. On pratiqua une ponction lombaire qui donna 300 lymphocytes. Comme vous le savez, au début de la première période, le liquide contient beaucoup de polynucléaires : puis les lymphocytes l’emportent et, à un moment donné, il n’y a plus de polynucléaires et l’on ne trouve que des lymphocytes.

            Nous étions à ce moment à une période transitoire de la maladie. Le liquide contenait encore 70 polynucléaires pour 200 lymphocytes. Puis les polynucléaires diminuaient rapidement en nombre et dès le quinzième jour, il ne restait plus que des lymphocytes. Tel est, du reste, le tableau cytologique habituel de la méningite tuberculeuse.

            Nous avons estimé qu’il fallait instituer un traitement à la streptomycine. Mais nous n’en avions pas. La streptomycine doit être employée prudemment et avec une certaine expérience, de préférence dans une clinique avec contrôle scientifique. Nous avons donc dû envoyer cette enfant à l’hôpital, la clinique ayant reçu la quantité voulue de streptomycine. Voici où nous en sommes après quarante jours de traitement à la streptomycine.

            La jeune malade est entrée en clinique le neuvième jour de l’affection. Dès le dixième jour, 50 mg. de streptomycine lui furent injectés journellement dans le canal. Ce n’est pas énorme, c’est une bonne dose moyenne. De plus, toutes les quatre heures, on lui faisait une injection intra-musculaire.

            Nous sommes encore toujours à la période des hauts et des bas. Quand je demande des nouvelles de cette jeune fille, on me répond : « elle va fort bien, elle est très lucide, ne perd plus ses urines, et elle reconnaît ses parents. » Et le soir même, on me téléphone pour me prévenir que le malade a 39° de fièvre et délire.

            Que va-t-il survenir ? Je n’en sais rien. Le mémoire m’a appris que ces Messieurs avaient observé le même cas. Peut-on dire que nous sommes arrivés tard ? La maladie évoluait depuis huit jours et l’enfant perdait ses urines. Mais le médecin traitant m’a dit ensuite que l’enfant allait beaucoup mieux, qu’elle reconnaissait ses parents et ne perdait plus ses urines. Je ne veux pas faire de pronostic, je ne puis rien dire de formel, mais je dis à ces Messieurs qui ont examiné un certain nombre de cas que, pour celui dont je parle, nous sommes encore toujours en pleine instabilité.

            La statistique que j’ai établie donne 2% de guérison complète avant la période de la streptomycine. Ce pourcentage augmente évidemment si l’on fait intervenir les cas de guérison incomplète avec séquelles de surdité, de cécité, voire même de dérangement mental complet, et l’on atteint alors 6% de guérisons.

            Je crois bon de souligner que, si j’ai une expérience énorme du traitement des méningites tuberculeuses, mon expérience est fort minime au point de vue de leur traitement par la streptomycine et se limite à un seul cas. Je pense cependant que la streptomycine permet un espoir et je suis heureux qu’on ne la délivre qu’aux cliniciens de valeur, travaillant avec science. Si l’on en distribuait actuellement aux médecins, ils s’en empareraient comme d’une panacée, en injecteraient sans discernement des doses trop fortes ou trop faibles. Peut-être en administreraient-ils même sans raison à la suite d’un diagnostic erroné de méningite tuberculeuse, alors qu’il ne s’agirait que d’une méningite séreuse aseptique qui guérit seule.

            Qu’avons-nous eu comme accident ? Très peu de chose. La jeune fille a ressenti de violents bourdonnements d’oreille et du vertige. Actuellement il subisse un peu de surdité, mais les bourdonnements ont diminué. Encore une fois, de ce côté, il y a des hauts et des bas. Cela tient un peu à l’injection elle-même. Très souvent, après l’injection, la malade a du vertige. Les centres vestibulaires sont entrepris, mais ils sont certainement les plus fragiles de tout le cerveau. Le moindre poison, le moindre médicament nocif, comme la streptomycine, les atteint sûrement et provoque le vertige.

            Ce sont les seuls accidents que nous ayons enregistrés, mais c’est encore malheureux parce que, si l’on poursuit le traitement, on peut aboutir à la surdité, car il y a déjà à présent une sérieuse perte de l’ouïe.

            M. P. Van Gehuchten. – J’ai été réellement stupéfait, lors de notre précédente séance, lorsque M. Gratia nous a signalé les résultats obtenus par le traitement à la streptomycine. J’ajouterai que cette stupéfaction est tout admirative, parce que tous ceux qui ont quelque expérience de la méningite tuberculeuse savent bien, comme M. De Stella vient de le rappeler, que le pronostic est presque toujours fatal. J’ai observé un grand nombre de cas – je ne possède pas de statistique concernant cette affection – mais je pense n’avoir vu qu’une seule fois un enfant guéri d’une méningite tuberculeuse évidente, du bacille de Koch ayant été trouvé dans le liquide céphalo-rachidien. Je n’ai pu suivre cet enfant et n’ait plus eu de ses nouvelles, de sorte que j’ignore s’il n’y a pas eu récidive. Il y a donc lieu, pour ce cas aussi, de faire des réserves.

            Parmi les cas cités, il y en a six où les symptômes ont disparu. C’est déjà un indice véritablement remarquable en faveur de la nouvelle thérapeutique. Il convient cependant de tenir compte des remarques de M. De Stella. Il est évident que si l’on intervient tardivement, il n’y a plus d’espoir d’obtenir une amélioration notable. Nous parlons toujours de méningite tuberculeuse, mais, au dernier stade, il s’agit en réalité d’une méningite encéphalite tuberculeuse. Toute l’importance réside dans la nécessité d’un traitement précoce. Qui de nous n’a pas observé de ces cas tout à fait malheureux d’enfants qui depuis quelque temps vont moins bien, se plaignent de céphalée, ont de petites poussées de température et auxquels on fait, par acquit de conscience, une ponction lombaire ? On voit déjà dans le liquide l’annonce de la méningite tuberculeuse, on y trouve une réaction lymphocytaire, une légère albuminose. On pressent déjà que ces enfants vont faire de la méningite tuberculeuse.

            A l’heure actuelle, même au stade préméningé, nous sommes totalement désarmés. C’est dans ces cas que la streptomycine doit agir, si elle tient ses promesses, et que l’on peut espérer les meilleurs résultats. A ce point de vue, on ne peut assez louer M. Gratia de nous avoir communiqué ses premiers résultats qui constituent pour tout le monde un très grand espoir.

            M. H. De Stella.- Je désirerais demander à M. Gratia si, à l’occasion des analyses effectuées en vue du diagnostic de la méningite tuberculeuse, ses collaborateurs et lui-même ont recherché et trouvé du chlorure et surtout du sucre dans le liquide céphalo-rachidien.

            A ma clinique, nous avons soigné beaucoup de cas de méningite tuberculeuse et nous avons recherché la teneur en sucre du liquide céphalo-rachidien. Nous admettons une teneur normale de 0,30-0,35 ou 0,40.

            Dans la méningite séreuse aseptique, avec forte réaction lymphocytaire, vous trouverez une forte quantité de sucre et vous pouvez établir avec certitude votre diagnostic différentiel entre les deux méningites, grâce à la connaissance de la teneur en sucre. Dans la méningite séreuse aseptique, vous avez toujours un chiffre de 0,80 à 0,90 pour le sucre, ce qui est un chiffre très élevé. Au contraire, dans la méningite tuberculeuse, dès le troisième jour, vous constatez une baisse de la teneur en sucre, jamais une augmentation. Cette teneur tombe à 0,50, puis à 0,30 et va en diminuant au fur et à mesure que la gravité de la maladie s’accroît et que celle-ci se prolonge, jusqu’à devenir quasi nulle. Au moment de l’agonie, vous pouvez trouver comme sucre 0,02.

            Comme vous le voyez, nous avons là un élément très   sérieux de diagnostic ; je dirai même un élément très sérieux de pronostic aussi. En effet, dans le cas de la jeune fille dont je vous ai parlé, qui était traitée à la streptomycine, la teneur en sucre était de 0,70 le dixième jour, ce qui permettait bon espoir. Malheureusement, cette teneur est tombée d’abord à 0,50-0,30 et 0,25. Le clinicien qui s’en occupe m’a dit avoir bien remarqué qu’après une injection de streptomycine, la teneur en sucre augmente, mais qu’au bout de quelques heures, elle diminue. Du matin au soir, la différence de teneur en sucre peut atteindre 0,10.

            Il y a un élément incontestable de diagnostic.

            M. J. Bordet. – Je désirerais demander à M. Van Gehuchten s’il a une grande expérience de cette méningite séreuse sur laquelle M. De Stella a insisté. Rencontre-t-on souvent cette maladie, d’après les autres cliniciens ?

            M. P. Van Gehuchten. – M. De Stella prétend avoir observé de nombreux cas de méningite séreuse. J’ai vu des cas de méningite lymphocytaire bénigne, mais s’ils étaient moins nombreux que ceux de méningite tuberculeuse.

            M. De Stella a insisté sur la difficulté du diagnostic de la méningite tuberculeuse au début. Il est évident qu’il y a des cas troublants où l’analyse révèle une formule de liquide céphalo-rachidien qui fait douter.

            Tout récemment encore, j’ai cru me trouver en présence d’un cas de méningite tuberculeuse. Un enfant présente brusquement une poussée de céphalée et une poussée de température atteignant 38-39°. Un traitement quelconque est institué et le malade va mieux. Quatre jours plus tard, il retourne à l’école. Il refait une nouvelle poussée de température avec signes méningés particulièrement nets. On pratique une ponction lombaire et l’on trouve une centaine de lymphocytes avec un certain nombre de polynucléaires. Pas de B.K. On fait le traitement habituel : cibazol, pénicilline. Au bout de quelques jours, l’enfant se transforme et il est actuellement complètement guéri. Ce sont de ces cas que l’on peut prendre pour de la méningite tuberculeuse, mais qui n’en sont pas. Ce sont des formes lymphocytaires, dont le diagnostic prête à discussion à cause du nombre modéré de lymphocytes.

            Dans l’ensemble, je n’ai pas vu beaucoup de cas de méningite lymphocytaire décrits par M. De Stella sous le nom de méningite séreuse.

            M. A. Gratia. – J’ai été particulièrement heureux d’entendre les observations de MM. De Stella et Van Gehuchten, parce que ces Messieurs représentent ici le domaine clinique dans lequel je n’ai pas la prétention d’être compétent.

            Toutefois, je connais suffisamment de pathologie pour connaître l’existence d’une part de la méningite tuberculeuse et d’autre part de cette méningite dite lymphocytaire bénigne. Aussi, conformément aux règles de la méthodologie expérimentale fallait-il être certain, avant de juger les résultats de l’application de la streptomycine dans les cas de méningite tuberculeuse, de ce que l’on soignait était bien de la méningite tuberculeuse et non pas des cas de méningite lymphocytaire bénigne guérissant sans traitement et dont la guérison aurait pu être ainsi faussement attribuée à la streptomycine.

            M. De Stella a longuement parlé de cette question au point de vue du diagnostic et il va sans dire qu’il a retenu toute mon attention. J’ai trouvé dans ses observations la justification pleine et entière – et j’en suis particulièrement heureux – de la politique draconienne que j’ai cru devoir préconiser auprès du ministre. J’ai à mon dossier, ce qui me permettra de répondre à cet égard à M. De Stella et de le rassurer, la lettre que j’écrivais, en date du 13 novembre, à M. Dubois et dans laquelle je précisais mon point de vue. Je ne puis mieux faire que d’en donner lecture :

            « Tant que les quantités mises à notre disposition restent minimes et d’un prix extrêmement élevé, il importe de prendre toutes les mesures pour que chaque gramme soit utilisé de la façon la plus judicieuse et la plus efficace.

            » Pour cela, il faut :

            » 1° limiter son emploi à une seule infection bien déterminée et où les résultats peuvent avoir une signification décisive : la méningite tuberculeuse ;

            » 2° centraliser tous les traitements dans un seul service hospitalier universitaire de pédiatrie, qui offrira toutes les garanties quant au diagnostic de l’infection et quant à l’application rationnelle de la drogue.

            » J’ai suggéré que ce service fût le vôtre. Cette politique ayant été adoptée par le Ministre de la Santé Publique, voici maintenant ce que j’ai conseillé pour l’application du traitement :

            » 1° établir le diagnostic certain de méningite tuberculeuse au début, et notamment faire la différenciation d’avec la méningite lymphocytaire bénigne, en se basant sur les critères suivants :

            » a) cuti-réaction positive ;

            » b) examens cytologiques du liquide céphalo-rachidien avec évolution caractéristique ;

            » c) examens chimiques du liquide céphalo-rachidien (albumine généralement augmentée et sucre diminué dans la tuberculose) ;

            » d) éventuellement présence de B.K. dans le liquide céphalo-rachidien ; en tout cas, inoculation du liquide céphalo-rachidien au cobaye (et si possible culture) avant le traitement, en vue d’avoir le contrôle a posteriori de la nature tuberculeuse de l’infection. »

            Je m’excuse auprès du Docteur Dubois de lui avoir rappelé ces données qu’il connaissait certes mieux que moi, mais je considérais la question comme si importante que j’ai voulu éviter tout malentendu à cet égard.

            Il se fait qu’à ma surprise d’ailleurs, M. Linz a très fréquemment retrouvé le bacille de Koch dans le liquide céphalo-rachidien. Cette constatation surprenante est due au fait que M. Linz a pris la précaution de centrifuger à grande vitesse une grande quantité de liquide céphalo-rachidien, de façon à avoir le maximum de chances de découvrir des bacilles de Koch. De toute façon, les contrôles par cultures et inoculations au cobaye ont été effectuées et ont confirmé a postériori le diagnostic. M. De Stella peut être rassuré : l’application n’a été faite que dans des cas certifiés de méningite tuberculeuse et le résultat acquis est certainement dû à la streptomycine.

            Voilà pour ce qui concerne le diagnostic.

            Au point de vue clinique, je n’ai pas d’expérience personnelle et je ne puis me baser, si j’ose dire, que sur le sens méthodologique et une certaine habitude de l’expérimentation, quelle que soit la nature de celle-ci.

            Je désire rappeler à M. Van Gehuhten que les cas observés sont beaucoup plus élevés que ceux qu’il a cités tout à l’heure.

            Au début, M. Dubois n’a reçu que des cas déjà fort avancés. On a constaté que ces cas traités tardivement survivaient au-delà des délais habituels mais n’évoluaient pas vers la guérison.

            Peu à peu sont arrivés les cas favorables, c’est-à-dire des cas débutants, de plus en plus nombreux. Il s’est trouvé un moment où l’on pouvait assister dans le Service à une véritable expérience contrôlée. C’était excessivement impressionnant. Vous pouviez voir dans une salle, deux cas non traités ; ils étaient moribonds et pouvaient servir de témoins naturels. Puis, il y avait quelques cas tardifs au nombre de deux ou trois, traités ceux-là. Ils avaient l’air de « la Belle au Bois dormant », avec un aspect extérieur florissant, les yeux ouverts et paraissaient en très bonne voie ; mais, en réalité, ils étaient en quelque sorte des êtres médullaires absolument inconscients. Ces cas survivent toujours depuis des semaines et des mois et leur état extérieur est magnifique. Mais, comme l’a dit M. Van Gehuchten, ils sont certainement atteints de lésions encéphaliques extrêmement importantes à en juger par des autopsies pratiquées à l’occasion du décès de certains malades analogues. Ces lésions, la streptomycine ne peut évidemment les faire rétrograder.

            Dans d’autres salles, on trouvait les cas traités dès le début en nombre assez élevé. Bien qu’ils fussent depuis mal de temps en traitement, ces cas étaient apparemment aussi bien portants que vous et moi, lisant le journal, jouant, tricotant, prenant l’air à la fenêtre, alors qu’en réalité, d’après les statistiques les plus favorables, ces patients auraient dû être depuis longtemps dans une situation lamentable.

            Est-ce à dire que nous puissions dès à présent crier victoire de façon définitive ? Non. Nous n’avons pas encore de recul suffisant, nous ne savons pas si nous n’aurons pas, hélas, la perspective douloureuse de voir ces enfants et ces personnes qui semblent guéris pour le moment, qui n’ont plus ou presque plus de température, dont les lésions pulmonaires de granulie concomitantes se sont évanouies à la radiographie, tous signes encourageants et favorables, nous ne savons pas, dis-je, si nous n’aurons pas la perspective douloureuse de voir, à un moment donné, ces personnes être victimes d’une récidive due au développement de ces mutants actuellement connus de B.K. résistant à la streptomycine. A cet égard, nous ne pouvons encore rien affirmer ; mais il est permis déjà actuellement de tirer cette notion de fait nouvelle que, pour la première fois, on a trouvé quelque chose qui agit incontestablement, et in vivo, sur le bacille tuberculeux, dans les cas les plus défavorables. Cela, c’est une chose vraiment nouvelle et encourageante. Cette notion n’est peut-être pas définitive, mais elle prouve qu’on est dans la bonne voie, sans que l’on réunisse nécessairement du premier jour. Telle est la portée de mes remarques. (Vifs applaudissements.)

            M. le Président. – Je remercie M. Gratia de son intéressante communication qui a provoqué un échange de vues fructueux.

            Séance du 31 mai 1947.