Académie royale de Médecine de Belgique

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Laure Noël. (Embryon). Concours ordinaire de la troisième Section - Présentateur + Résumé

PRIX DU CONCOURS ORDINAIRE DE LA TROISIÈME SECTION 2018  

PRÉSENTATION DE Mme le Dr L. NOËL,   

LAURÉATE DU CONCOURS ORDINAIRE DE LA TROISIÈME SECTION 2018      

(En réponse à la demande de nouvelles recherches sur les biomarqueurs prédictifs de l’implantation embryonnaire humaine).

par

Ulysse GASPARD, membre honoraire  

Travail de Doctorat en Sciences Médicales subventionné par le FRS-FNRS, et effectué par le docteur Laure Noel, Master en Gynécologie-Obstétrique de l’ULiège (2018). Les résultats de ce travail font l’objet d’un brevet, et les données sont la copropriété des investigateurs et d’Allergan. Elles ont donné lieu à quatre articles dont deux études pré cliniques et deux cliniques soumises à l’embargo jusqu’à la fin du travail.

Le succès de la Procréation Médicalement Assistée (PMA) est limité par le taux d’implantation embryonnaire : 5% des ovocytes prélevés et 25% des embryons transférés aboutissent à une naissance vivante. La recherche de biomarqueurs prédictifs de l’implantation et originaires de l’environnement ovocytaire (granulosa, cumulus, fluide folliculaire) permettrait d’optimiser la sélection non invasive d’embryons à haut potentiel implantatoire.

Dans l’équipe de recherche dont le Dr Noel fait partie, le Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) folliculaire humain montre une telle potentialité, à côté de la qualité morphologique de l’embryon, autre élément indépendant et important d’une bonne implantation.

Le G-CSF humain est un polypeptide produit par la granulosa avec un taux maximal péri-ovulatoire, stimulant les cellules progénitrices des granulocytes et des macrophages. Sa concentration est maximale dans le liquide folliculaire des bonnes répondeuses.

Sur un plan de recherche fondamentale, ce travail démontre la présence de G-CSF dans les cellules de la granulosa et une modulation sécrétoire sous contrôle paracrine des leucocytes CD45+ aussi bien en cultures primaires qu’en lignées établies de cellules de la granulosa avec un maximum sécrétoire à l’ovulation : Il existe une corrélation entre le taux de G-CSF et la maturation folliculaire.

En 2e lieu, la recherche à visée clinique a permis la mise au point d’un test ELISA ultrasensible et spécifique permettant une appréciation adéquate de la fonction folliculaire.

En 3e lieu, la partie Recherche clinique de ce travail, correspond à une étude clinique (10 Centres belges de PMA = 288 transferts), avec mesure des taux folliculaires de G-CSF par ELISA, et du potentiel implantatoire des embryons correspondants, avec en parallèle une étude identique de 114 transferts du seul Centre PMA de l’ULiège. Dans l’ensemble de ces cas, il existe une corrélation nette entre les taux de G-CSF folliculaire et le potentiel implantatoire des embryons correspondants. De plus, il n’y a pas de corrélation entre le volume de liquide folliculaire et la concentration en G-CSF, et donc la capacité implantatoire n’est pas liée à un plus gros volume liquidien folliculaire.

Le jury a considéré que la candidate et son travail scientifique étaient recevables.

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RECHERCHE DE MARQUEURS PRÉDICTIFS DE L’IMPLANTATION EMBRYONNAIRE HUMAINE

par

 Mme  le Dr Laure NOËL (ULiège) 

En reproduction humaine, le succès de la procréation médicalement assistée (PMA) est limité par l’implantation embryonnaire. En effet, celle-ci nécessite un endomètre réceptif, un embryon de bonne qualité et un dialogue foeto-maternel correct. Seuls cinq pourcents des oocytes prélevés et environ 25 pourcents des embryons transférés donnent naissance à un bébé vivant [1, 2]. La formation d’un embryon apte à s’implanter nécessite un oocyte compétent capable de supporter le développement embryonnaire, qui dépend exclusivement des ARN et des protéines d’origine maternelle lors des premières divisions cellulaires [3, 4].

Le but du projet est de rechercher des biomarqueurs prédictifs de l’implantation embryonnaire humaine. Le développement d’une méthode non invasive de sélection des embryons avec un potentiel implantatoire élevé permettrait d’améliorer le taux de grossesses par cycle en PMA, de diminuer le taux de fausse-couches et de diminuer le nombre d’embryons transférés et ainsi les grossesses multiples avec leurs complications spécifiques.

Des travaux récents menés par notre équipe ont permis d’identifier un nouveau marqueur d’implantation embryonnaire, le G-CSF folliculaire [5]. Actuellement, le choix de l’embryon à transférer en PMA est basé sur une évaluation morphologique. Le taux de G-CSF folliculaire et la qualité morphologique de l’embryon sont deux marqueurs indépendants de la qualité embryonnaire [5]. Ainsi, la combinaison de ce marqueur avec les observations morphologiques pourrait améliorer l’efficacité de la sélection embryonnaire et, de là, le taux de grossesses obtenues.

Ce projet est divisé en trois parties, l’une de recherche fondamentale, la seconde de recherche à visée clinique et la dernière de recherche clinique.

La première partie de ce travail démontre la présence de G-CSF dans les cellules de la granulosa et un contrôle paracrine par les leucocytes de la quantité de G-CSF produite par ces cellules de la granulosa, soit en cultures primaires, soit en lignées établies. L’induction par les leucocytes varie au cours du cycle et est maximale au moment de l’ovulation. Ces données suggèrent que le taux de G-CSF est bien corrélé à la maturation ovocytaire et culmine à l’ovulation.

La deuxième partie de ce travail a permis la comparaison entre deux techniques de quantification du G-CSF folliculaire. Initialement, les travaux étaient basés sur l’utilisation de la méthode LUMINEX [5], qui n’est pas adaptée à la routine clinique (prix, plateforme technique requise,…). La mise au point d’un ELISA spécifique et sensible adapté à la mesure du G-CSF folliculaire est donc une étape essentielle pour l’utilisation de ce dosage en clinique. Une excellente corrélation a été observée entre les deux méthodes.

Enfin, la troisième partie de ce travail a permis de démontrer la corrélation entre les taux de G-CSF folliculaire quantifiés par cet ELISA et le potentiel implantatoire des embryons dérivés des follicules correspondants dans une étude prospective multicentrique [6]. De plus, nous avons démontré l’absence de corrélation entre le G-CSF folliculaire et le volume des follicules [7]. Ceci prouve que le dosage du G-CSF folliculaire est un marqueur indépendant de la capacité implantatoire et que la mesure du volume folliculaire ne permet pas d’identifier l’embryon ayant la meilleure capacité implantatoire.

Références

1. Patrizio, P. and D. Sakkas, From oocyte to baby: a clinical evaluation of the biological efficiency of in vitro fertilization. Fertil Steril, 2009. 91(4): p. 1061--‐6.

2. European, I.V.F.m.C., et al., Assisted reproductive technology in Europe, 2013: results generated from European registers by ESHRE. Hum. Reprod., 2017. 32(10): p. 1957--‐1973.

3. Coticchio, G., et al., What criteria for the definition of oocyte quality? Ann. N.Y. Acad. Sci., 2004. 1034: p. 132--‐44.

4. Yanez, L.Z., et al., Human oocyte developmental potential is predicted by mechanical properties within hours after fertilization. Nat. Commun, 2016. 7: p. 10809.

5. Ledee, N., et al., Impact of follicular G--‐CSF quantification on subsequent embryo transfer decisions: a proof of concept study. Hum. Reprod., 2013. 28(2): p. 406--‐13.

6. Tournaye, H., et al., Clinical performance of a specific granulocyte colony stimulating factor ELISA to determine its concentration in follicular fluid as a predictor of implantation success during in vitro fertilization. Gynecol. Endocrinolo., 2019: p. 1--‐5.

7. Noel, L., et al., Absence of correlation between follicular fluid volume and follicular granulocyte colony--‐stimulating factor, a predictor of embryo implantation and successful delivery. Gynecol.Endocrinolo., 2019: p. 1--‐5.