Académie royale de Médecine de Belgique

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Texte Alain Bussard, membre honoraire étranger

(Séance du samedi 25 juin 1983)  

LES ASPECTS DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE : UNE ÉNIGME MOLÉCULAIRE   

par Alain BUSSARD (Institut Pasteur, Paris), membre honoraire étranger.  

                    « … le doute est un mol oreiller pour une tête bien faite ».    MONTAIGNE

En 1900, en Angleterre, Paul Ehrlich devait prononcer une conférence (une Croonian lecture) qui allait faire date dans l’histoire des idées en immunologie.  Il proposait l’hypothèse suivante : lorsqu’une toxine (antigénique) était introduite dans un organisme neuf (non immun), elle était captée sur des cellules-cibles par des groupes spécifiques appelés par lui haptophores, préexistant à l’immunisation.

Cette combinaison provoquait la réaction de ces cellules qui allaient reproduire en grand nombre ces groupes haptophores ; ceux-ci seraient, ensuite, libérés dans la circulation et pourraient neutraliser cette toxine.

Hormis la description de quelques détails simplistes, inévitables étant donné l’état primitif de nos connaissances en Biochimie et Physiologie cellulaires de l’époque, la théorie d’Ehrlich constituait une prophétie d’une stupéfiante précision de ce qui, en 1955, allait devenir la théorie de sélection clonale de Jerne et de Burnet.

A cette période d’explication sélective du phénomène de l’immunité, allait succéder, dès les années 1920, une conception instructitionniste de l’immunité (bien que la formalisation réelle de cette nouvelle théorie ne date que de 1935 avec Haurowitz).

Cette nouvelle théorie était essentiellement justifiée par les progrès considérables de la chimie de synthèse, en particulier en Allemagne, et par le fait qu’on pouvait, pratiquement, obtenir une réaction immunitaire à n’importe laquelle de ces nouvelles molécules organiques (du moins en tant qu’haptènes).  Si l’on ajoute à cela l’idée d’une extrême spécificité des anticorps pour leurs antigènes, idée particulièrement assise et développée par Landsteiner, l’évaluation du nombre des différents anticorps pouvant exister s’élevait énormément.  Il devenait difficile d’admettre que ces anticorps préexistassent à toute rencontre avec un antigène, condition requise par toute théorie sélectionniste.  Il paraissait plus simple – et plus économique – d’imaginer que l’antigène instruisait l’organisme à fabriquer une structure complémentaire à la  sienne : l’antigène apportait une information structurelle à l’animal immunisé.

Cette théorie « instructionniste » est restée prévalente jusque vers 1955.  Ce qui a causé son déclin puis sa disparition, n’est pas dû à ne réfutation de la notion d’une grande diversité des anticorps, mais à l’apparition d’un paradigme d’une grande force heuristique, celui de la Biologie moléculaire avec son principe de base : le flot d’informations coule du DNA vers les protéines, de façon irréversible.

Aucun mécanisme d’instruction allant des protéines (donc des antigènes) vers d’autres protéines (c’est-à-dire les anticorps), mettant donc le DNA en cause, n’était concevable.

Il faut dire qu’aucun mécanisme de ce type n’a d’ailleurs, aujourd’hui encore, été trouvé.     

L’heure était alors propice pour que, par un retour de balancier, le paradigme sélectionniste renaisse de ses cendres avec, naturellement, un habillage plus moderne, grâce aux connaissances biochimiques et génétiques acquises pendant la première moitié du vingtième siècle : c’est la théorie de sélection clonale de Jerne, Burnet et Lederberg.    

Mon propos, ici, c’est d’examiner si, en 1983, cette théorie rend compte de tout le corps expérimental de l’immunologie et si nos notions actuelles de la diversité des anticorps peuvent être expliqués de façon satisfaisante par cette théorie.  Sinon y a-t-il une théorie de rechange ?  C’est ce que j’examinerai ensuite.

Aspects moléculaires de la diversité

Nous savons maintenant, que la molécule d’immunoglobuline est codée par une série de gènes pour chacune des chaînes constituantes H et L. Ces gènes sont distribués dans trois chromosomes, chez la souris le chromosome 12 pour la chaîne H (lourde) et les chromosomes 6 pour la chaîne L (légère) Kappa et 16 pour la chaîne L Lambda.

La connaissance de la multiplicité génique codant pour une chaîne polypeptique continue est relativement récente et surtout la découverte que, sur le DNA responsable du codage de ces chaînes, les gènes ne sont pas contigus : il existe des régions « lues » du DNA (exons) séparées par des régions « non lues », ou introns.  C’est la notion de gènes en morceaux (gènes en « pièces » de Leder) ou minigènes.

De plus, l’évolution ontogénique conduisant de la cellule germinale au plasmocyte différencié s’accompagne d’un choix des exons qui seront exprimés dans la molécule d’immunoglobuline synthétisée par cette cellule.  Autrement dit, par un choix (aléatoire !) d’un minigène dans un stock disponible de nombreux minigènes, pour occuper trois segments dans le DNA codant pour la chaîne L et quatre segments dans le DNA codant pour la chaîne H.

On voit donc que cette organisation par minigènes du système de codage des immunoglobulines fournit à la cellule productrice d’anticorps (immunocyte) un formidable potentiel de diversification de ces anticorps. Peut-on chiffrer cette diversité, dans l’état actuel de nos connaissances ?       

Taille du répertoire potentiel

Il faut d’abord examiner comment se spécifie le code des Ig depuis le DNA dans sa configuration germinale jusqu’au RNA qui va se traduire en une Ig fonctionnelle.  Pour la chaîne α humaine, la cellule choisit : un gène VL dans un stock de 150 gènes, et un gène J dans un stock de cinq gènes, pour coder la région VL qui constitue une partie du site de combinaison de l’anticorps.  Ceci donne déjà un potentiel de diversification de 150 x 5 = 750 différents gènes actifs pour la région variable de la chaîne Kappa.

Une autre source de diversité résulte du fait que la région de recombinaison V/J n’est pas absolument définie : ceci est dû à une ambiguïté dans la lecture de la deuxième ou de la troisième base du 96ème colon.  En définitive, cette fluctuation de lecture entraîne donc une diversification supplémentaire de l’ordre de dix.

On arrive donc finalement, dans une estimation provisoire actuelle (probablement au-dessous de la vérité), à une diversité de 750 x 10 = 7.500 différents types de régions V pour la chaîne α.

En ce qui concerne la partie variable de la chaîne lourde (VH), on peut appliquer le même type de raisonnement, mais les régions de diversification, connues aujourd’hui, sont plus nombreuses que dans la partie variable de la chaîne légère VL.  A la jonction V/J de VH il existe, pour le plasmocyte sécréteur, une région de treize nucléotides que l’on considère comme un gène à part, appelé gène de diversité « D ».

Dans la cellule embryonnaire, on a découvert qu’il y avait un stock disponible d’au moins cinquante gènes D.

En résumé, pour la région VH, chez l’homme, la situation serait la suivante : 80 gènes VH proprement dits, 6 gènes J et 50 gènes D, ce qui donne une diversité de 80 x 6 x 50 = 24.000 combinaisons possibles.        

De plus, comme pour la région V de la chaîne L, on a une flexibilité recombinatoire qui est due à l’ambiguïté de lecture à deux points de « crossing over », cette fois-ci : V/D et D/J, ce qui ajoute au moins une variabilité de 100.

Si l’on combine toutes les sources de variabilité précitées, on aboutit donc à une diversité globale de 24.000 x 100 : 2.400.000 différentes régions VH possibles.

Si n’importe quelle région VL peut s’associer à n’importe quelle région VH, le total des combinaisons possibles est alors de 24 x 106 x 7500 = 18 x 109 anticorps de spécificités différentes, soit environ 20 milliards d’anticorps.

Cette valeur est probablement inférieure à la réalité, car l’histoire de l’immunologie moléculaire montre que plus on cherche, plus on trouve de régions de variabilité nouvelles.

Cette variabilité ne fait appel qu’au principe de recombinaison aléatoire.  Une autre cause de variabilité somatique paraît être due aux mutations ponctuelles, prenant place tout au long de la vie des cellules lymphoïdes.

On a tendance à considérer, aujourd’hui, que les cellules immuno-compétentes sont des cellules soumises à une hypermutabilité de leurs gènes d’immunoglobulines.  Naturellement beaucoup de ces mutations aboutissent à des molécules d’IgG sans signification immunologique, mais il en existe quelques-unes qui seraient viables et augmenteraient donc encore la taille du répertoire des différents anticorps.

Je n’ai pas envisagé, jusqu’ici, le rôle des parties constantes des Ig : CL et CH, car on estime que ces régions constantes n’interviennent pas dans la spécificité des anticorps, qui est seulement conditionnée par la combinaison VH – VL : (le site de combinaison de l’anticorps avec l’antigène étant situé dans cette région).

Il n’empêche que l’addition des régions CL et CH aux régions VL et VH, qui conditionne l’isotype de la molécule complète conduit à la formation de molécules différentes, dans leur structure globale sinon dans leur spécificité anticorps.

Chez la souris, il existe six gènes C et huit gènes CH, ce qui fait une cinquantaine de combinaisons possibles.  On devrait ainsi compter au moins 1012 molécules d’Ig différentes potentiellement réalisables, sans compter la variabilité induite par les mutations.

Ce niveau de variabilité est celui qui est admis aujourd’hui, mais tout laisse prévoir qu’il sera accru dans les années à venir si l’on s’en tient à l’expérience du passé.

Il est vrai que le nombre total des spécificités possibles est réduit par le fait qu’un déterminant antigénique donné (épitope) peut réagir avec plusieurs anticorps en vertu des réactivités croisées.  Il y a, en somme, une certaine « dégénérescence » de la spécificité des anticorps.

Cependant, il semble bien que ce phénomène ne puisse guère réduire de plus de deux ordres de grandeur (100 fois) le nombre des anticorps divers, ce qui ramènerait à environ 2 x 1010 x 102 ou 2 x 108 le nombre des spécificités potentielles réellement différentes.

Ce que nous avons examiné jusqu’ici concerne le répertoire potentiel des anticorps.  Voyons maintenant quelle est la taille du répertoire effectivement exprimé :

Répertoire effectivement exprimé

Une intervention récente, celle des hybridomes (Kohler & Milstein 1975) vient de bouleverser nos moyens d’analyse et la mesure de la taille du répertoire effectivement disponible dans le système immunitaire.

Cette invention récente permet d’immortaliser les clones de cellules productrices d’anticorps (« immunoclones ») et, par conséquent de « disséquer » le répertoire des anticorps réagissant contre un « épitope » (déterminant antigénique).

Grâce à ce procédé, on a pu, dans une certaine mesure, dénombrer le nombre d’anticorps susceptibles de réagir avec un épitope donné, chaque anticorps étant produit par un clone.  Un ordre de grandeur étant de mille (103) anticorps pour un épitope.  C’est-à-dire que 103 clones sont mis en jeu pour un seul épitope.

Il s’agit maintenant de savoir combien d’épitopes différents existent dans la nature. Naturellement, une telle appréciation est extrêmement aléatoire, elle dépend beaucoup des idées que l’on se fait de la diversité du monde immunologique.  Néanmoins, la tendance générale depuis trente ans au moins, va vers une reconnaissance d’une augmentation constante du nombre des antigènes potentiels : nouveaux corps chimiques synthétisés, nouveaux virus et parasites découverts etc… tous présentant une antigénicité spécifique.  Enfin, découverte pouvant conduire à un accroissement quasi défini du répertoire des antigènes : l’idiotypie ! En effet, dans cette perspective, les anticorps eux-mêmes sont susceptibles d’être considérés comme antigènes spécifiques introduisant, en quelque sorte, un second ordre de grandeur dans la diversité potentielle des antigènes.

Une appréciation très minorée pourrait fixer à un million (106) au moins, le nombre des antigènes différents.  Si l’on fixe, en moyenne, le nombre des épitopes par molécules, à 102, on aboutit donc au nombre suivant :

Nombre d’anticorps par épitope : x 103          

Nombre d’antigènes dans la nature : x 103

Nombre d’épitopes par antigène : 102

Total :  1011

Si l’on considère que différents anticorps peuvent reconnaître un même épitope (croisement) et que l’on fixe ce croisement à 102, le nombre total de spécificités différentes serait finalement de 1011 x 102 = 109.

Si l’on compare ce nombre à celui du répertoire potentiel des combinaisons VH et VL assumé par la seule diversification combinatoire : 2 x 1010 (à l’exclusion de la diversification par mutations somatiques), on voit qu’il n’est pas absurde ; il ne fera, d’ailleurs, probablement, que grandir dans les années à venir. 

Cela revient à dire qu’un organisme immunologiquement compétent doit disposer d’au moins 109 clones différents de spécificité préétablie pour faire face à n’importe quelle stimulation antigénique.

Voyons maintenant l’aspect cellulaire de ce problème.

Aspects cellulaires de la diversité

Taille du répertoire clonal

Un clone n’est naturellement pas formé d’une seule cellule.  C’est une population constituée des descendants d’une seule cellule qui est, en principe, phénotypiquement homogène.

Une estimation extrêmement modeste pourrait fixer à une centaine de cellules (102) le nombre minimum de cellules d’une colonne spécifique (ce qui correspondrait à sept générations, soit 140 H ou environ six ours de divisions continues).

Si l’on considère que le nombre de cellules lymphoïdes potentiellement disponibles pour une réponse immunitaire dans une souris adulte est de 109 cellules (chiffre probablement exagéré), on peut donc considérer que le chiffre maximum de clones disponibles est de 107.   

Ces considérations quantitatives aboutissent à une conclusion bizarre : si le nombre de clones disponibles dépend du poids du système lymphoïde, plus un animal serait gros, plus grande serait sa compétence immunologique ; ceci n’a pas reçu de confirmation expérimentale.

Nombre de « précurseurs » pour une spécificité donnée   

Plusieurs méthodes ont été utilisées pour essayer de dénombrer, chez un animal « vierge » (c’est-à-dire qui n’a pas encore rencontré l’antigène considéré), les cellules possédant un récepteur spécifique pour un antigène.

La difficulté est de s’assurer que l’organisme est réellement vierge, car on peut toujours craindre la possibilité d’une immunisation occulte (par un antigène naturel « croisant », par exemple).

En admettant cette restriction levée, on constate que trois méthodes principales ont été utilisées : fixation spontanée d’un antigène sur les cellules lymphoïdes, technique des foyers actifs par transfert dans un animal neutre, dilution-limite  La première méthode donne des résultats divers, la fréquence des précurseurs la plus basse étant de 104 (0,01 pour cent).  La seconde technique aboutit à des fréquences de l’ordre de 105.

Enfin, la technique des dilutions-limite aboutit à des fréquences de 104 pour les cellules B et 102 pour les cellules T. 

Il n’est pas nécessaire d’aborder ici le problème des récepteurs des cellules T, car il semble de plus en plus démontré, aujourd’hui, que ces récepteurs ne sont pas des Ig et que les cellules T ne font pas appel à un système de gènes analogues à ceux des Ig pour coder ces récepteurs.

D’ailleurs, le système de reconnaissance des cellules T, ajouté à celui des cellules B, ne fait que compliquer la question et nous l’examinerons plus loin.

Quoi qu’il en soit, l’examen des cellules précurseurs aboutit, dans le cas le plus favorable, à donner une fréquence de 105, ce qui implique l’existence de 105 clones différents disponibles, chaque clone comportant (par rate de 108 cellules) 103 cellules.

La maturation immunologique. Rôle de l’âge de l’animal

Il faut bien se rendre compte que toute théorie sélective, qui postule l’apparition de spécificités préétablies sur les cellules des clones prédestinés, implique un facteur temporel.  Le jeu des recombinaisons aléatoires exige du temps, qui est difficile à chiffrer actuellement, mais qui n’en est pas moins nécessaire.

Il reste que, si ce « tirage au sort » se poursuit pendant toute l’existence, plus un animal serait vieux, plus il serait compétent.  On ne constate rien de semblable, mais plutôt le contraire.  Il semble, en effet, que, passé une période de maturation chez la très jeune souris, la compétence immunologique est complète et ne fait, ensuite, que décliner.

Il faut donc imaginer que la diversification combinatoire se fait par une sorte d’explosion, relativement limitée dans le temps et qui s’arrête à un certain âge.

Si l’on considère que la maturation immunologique s’étend du 10ème jour de la fécondation au 30ème jour après la naissance, l’animal dispose de quarante jours, soit de 4,15 x 106 secondes de maturation ou, avec un temps de division de 20 H, de 48 générations cellulaires.  

Si une combinaison VH et V1 était essayée par seconde et si l’animal disposait, dès le début de sa maturation, de 109 cellules, il pourrait, pendant ce temps, explorer 4 x 1015 combinaisons, ce qui serait plus que suffisant.  Naturellement, cette hypothèse n’est pas valable, car l’animal ne dispose que graduellement de ce nombre de cellules.

De toutes façons, nous ne disposons pas, actuellement, d’informations sur le mode de réalisation de la recombinaison génique conditionnant l’expression de la diversité, ni sur sa cinétique.

En tout état de cause, le nombre de cellules dans lesquelles s’effectue le tirage au sort règle, bien évidemment, la taille du répertoire immunologique chez l’adulte et nous réintroduisons ici cette considération sur la taille du système et donc la taille de l’animal, qui, dans les faits, ne semble pas entrer en jeu.

Interactions cellulaires et génération de la diversité    

On considère que, pour un certain nombre d’antigènes dits « T dépendants », la réponse immunologique nécessite une double reconnaissance : par les cellules T et par les cellules B.

L’espoir d’une explication unificatrice impliquant le même répertoire de reconnaissance s’est, comme je l’ai indiqué plus haut, pratiquement évanoui et on doit admettre (dans la perspective orthodoxe actuelle) deux systèmes de reconnaissance distincts avec des familles de molécules de structures différentes.

Cette modalité complique énormément l’explication sélective ; elle diminue de beaucoup les probabilités d’appariement de l’antigène avec deux récepteurs différents sur deux cellules.  La probabilité de rencontre d’un épitope avec la cellule prédestinée était déjà faible (étant donné la grande diversité des molécules en jeu). La probabilité de rencontre de deux cellules spécifiques différentes avec deux épitopes liées est une probabilité du second ordre, elle est donc infime. En fait, elle devient négligeable.

Il semble donc plus raisonnable de penser qu’il n’y a pas à proprement parler de reconnaissance spécifique par les cellules T, ou en tout cas, pas avec une spécificité aussi fine que celle des cellules B. Le vrai répertoire spécifique dont nous avons donc à nous préoccuper est celui des cellules B et des anticorps.

En conclusion, nous nous trouvons devant les faits suivants :

a) un répertoire potentiel d’anticorps différents pour leur site de combinaison de 2 x 1010 à 2 x 1011

b) un répertoire exprimable (hybridomes) de 109 anticorps, au minimum.

c) de 105 à 107 clones disponibles, au plus.

Le décalage entre a et b avec c c’est trop grand pour qu’un esprit non prévenu puisse encore retenir une hypothèse de sélection clonale sous sa forme stricte.

On peut faire une remarque générale : c’est que la sélection clonale implique, comme toute sélection, un fantastique gaspillage cellulaire et moléculaire. L’immense majorité des clones prédestinés ne servira jamais à rien, de même que l’immense majorité des molécules d’anticorps, car l’organisme dans lequel elles se trouvent ne rencontrera jamais l’antigène auquel elles sont prédestinées.

Nous allons voir s’il existe une alternative à la théorie de la sélection clonale.         

Sélection moléculaire. Ses difficultés

On peut imaginer, étant donné le décalage signalé plus haut entre le nombre de clones disponibles et le nombre d’anticorps formés, que chaque clone porte plusieurs types de récepteurs spécifiques (molécules d’Ig différentes) : chaque clone serait plurivalent avec, par exemple, 102 ou 103 récepteurs différents par clone. 

L’activation d’un clone par l’un quelconque des antigènes auquel il est prédestiné, pourrait entrainer la production des différents anticorps qu’il sait produire. Outre qu’un tel phénomène n’a jamais pu être vérifié expérimentalement (et pour cause, car la probabilité de pouvoir identifier le second anticorps fabriqué par le clone polyvalent est infime), il provoquerait également un grand gaspillage moléculaire, de nombreux anticorps sans communauté particulière avec l’anticorps spécifique de l’antigène injecté étant également produits.

La détection de plusieurs récepteurs spécifiques sur des cellules précurseurs a été fréquemment tentée : elle a souvent abouti à la découverte de cellules capables de fixer plusieurs antigènes. De tels résultats n’ont guère été pris au sérieux tant ils contredisaient le paradigme actuellement en vigueur.

Une autre interprétation de l’activation d’un clone polyvalent par un antigène, serait que ce dernier déclencherait spécifiquement la chaîne métabolique aboutissant à la synthèse du seul anticorps correspondant à cet antigène.  Un tel mécanisme aboutirait, en fait, à un comportement du clone polyvalent analogue à celui du clone monovalent postulé par la théorie de sélection clonale.  On ne sait rien sur la nature du signal moléculaire qui activerait la synthèse d’un seul type d’anticorps par les cellules du clone polyvalent mais, après tout, on ne sait rien non plus sur le mécanisme d’activation d’un clone monovalent dans le cadre de la théorie de sélection clonale.

En tout état de cause, une théorie postulant une sélection moléculaire sur des clones polyvalents reste une théorie sélective qui ne dévie pas trop fondamentalement de la théorie de sélection clonale.

Une explication instructionniste est-elle possible ?  

Naturellement, une théorie qui proposerait que l’information de structure de l’antigène soit transmise à l’anticorps (de façon complémentaire, en « creux » en quelque sorte) résoudrait beaucoup de difficultés signalées plus haut.

Si notre estimation du nombre des anticorps possible s’élève encore dans l’avenir, mettons à 1015 ou 1020, une interprétation instructionniste deviendra évidemment inévitable.

Pour le moment, une telle explication se heurte à des difficultés majeures.

Instruction et Biologie moléculaire

Actuellement le dogme fondamental de la Biologie moléculaire reste intangible : l’information coule des acides nucléiques vers les protéines et jamais en sens contraire.

On ne connaît aucun système général et bien établi qui conduirait une information d’une protéine vers le DNA ; or ce mécanisme serait essentiel pour qu’elle plasmocyte, stimulé par un antigène, incorpore une information dans son DNA, pour la stocker et pour la distribuer (sous une forme complémentaire à la structure de l’antigène) en de nombreuses copies chez ses descendants.  Il faut bien dire qu’aucun mécanisme de ce genre assurant ce transfert, qui soit compatible avec nos connaissances actuelles en Biologie moléculaire, n’a été proposé, ce qui ne veut pas dire qu’il ne soit pas concevable.

Une autre difficulté, presque aussi sérieuse, concerne la présence nécessaire de l’antigène dans la cellule productrice d’anticorps, postulée par toute théorie instructionniste.

En effet, si l’on veut que l’instruction soit transférée continuellement de l’antigène vers le DNA, il faut que quelques molécules d’antigène soient toujours présentes dans toutes les cellules impliquées dans le système d’anticorps.  Si un certain nombre de générations se succèdent, l’antigène se trouvera nécessairement dilué, jusqu’à disparaître.  Or, on connait des situations, dans les myélomes, d’abord, puis maintenant dans les hybridomes où la production d’anticorps paraît susceptible de se perpétuer quasi indéfiniment, c’est-à-dire au cours d’un nombre quasi infini de générations.

Il faudrait imaginer, pour expliquer cette permanence, dans une perspective instructionniste, que ces hybridomes indéfiniment producteurs disposent d’un système auto-reproducteur de l’information pour assurer un niveau constant de celle-ci au cours de l’expansion des clones.  Un tel mécanisme n’est pas encore conçu.

Finalement, c’est l’expérience qui tranchera : si l’on démontre un jour qu’une cellule quelconque, ou qu’un clone peut être stimulé in vitro, à la demande, par un antigène quelconque, la théorie de sélection clonale devrait être abandonnée.     

Jusque-là, le débat sera plus du domaine dogmatique que de celui de l’analyse rationnelle.

Instruction et pensée biologique moderne

Il est clair qu’une hypothèse instructionniste apparaîtra, à beaucoup de biologistes, comme teintée de Lamarckisme et en contradiction avec le paradigme darwinien.

Je ne pense pas que cette assimilation soit bien justifiée : en effet, les théories de l’évolution se préoccupent de l’adaptation héréditaire des espèces, non de l’adaptation des individus.

Le domaine des immunologistes est celui de l’adaptation des individus à des agressions (microbiennes ou autres) par l’établissement d’une réponse immune liée à la production d’anticorps spécifiques.  La théorie de la sélection clonale s’applique à la sélection de cellules et, finalement, à la sélection de phénotypes alors que les évolutionnistes considèrent la sélection de génotypes.

A chaque génération d’individus immuno-compétents, le jeu sélectif est remis à zéro (sauf en ce qui concerne les gènes de la réponse immune ou gènes Ir, mais ceci est un autre problème).  Il n’y a donc pas sélection « du plus apte » (individu) mais sélection d’un clone compétent.

Il existe, cependant, une parenté épistémologique entre Darwinisme et sélection clonale ; les deux théories postulent l’existence d’une grande variabilité aléatoire dans les objets soumis au tri ; elles postulent également l’apparition gratuite (c’est-à-dire non dirigée par l’outil sélectif) de structures complètes, dont l’usage ne se présentera pratiquement jamais.

Les deux types de théories sont donc rapprochés par la nécessité d’un gaspillage fantastique : gaspillage d’individus pour le Darwisme, gaspillage de cellules, et de molécules pour la sélection clonale. 

Conclusions

Au terme de cet exposé, nous nous trouvons essentiellement devant des conclusions négatives :

1. La théorie de sélection clonale ne paraît plus soutenable.

2. Une théorie de sélection moléculaire (avec des clones polyvalents) n’est pas très facile à adapter aux faits connus et présente les mêmes défauts que toute théorie sélective.

3. Une théorie instructionniste est en complet désaccord avec tout le corpus doctrinal de la Biologie moléculaire.

La théorie n°1 constitue le paradigme actuel en Immunologie. Mes critiques et mes doutes le concernant ne sont partagés que par très peu de collègues.  Ceux-ci d’ailleurs n’expriment pas ouvertement leurs doutes car la force dogmatique du paradigme régnant est telle que la prudence conduit les sceptiques à cacher leurs hésitations.  Ils préfèrent travailler à un niveau expérimental relativement tranquille qui ne requiert pas l’adhésion explicite à un dogme.

La théorie N°2 correspond à un schisme de la théorie N°1, alors que la théorie N°3 est une hérésie.

Néanmoins, il ne faut se faire aucune illusion : la théorie de sélection clonale ne disparaîtra pas parce qu’elle est contredite par les faits, elle ne disparaîtra – comme nous l’enseigne toute l’histoire des sciences – que parce qu’elle sera remplacée par un autre paradigme.

L’intérêt de cette révolution sera, je crois, qu’elle affectera nos modes de pensées dans d’autres domaines biologiques que simplement en Immunologie : en Neurophysiologie et dans l’étude de l’évolution, par exemple, en remettant en cause l’exclusivité des explications sélectives.

En attendant ce retour du balancier qui se produira qui se produira un jour, j’en suis persuadé, contentons-nous, nous autres sceptiques, de vivre dans un certain vide heuristique en méditant cette remarque : « I have heard it say that people prefer an explanation that is probably wrong to no explanation that is probably wrong to no explanation at all.  But that is a problem of human falliability that the scientist must guard against… ».