Académie royale de Médecine de Belgique

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Prix et crédits de la Fondation Octaaf Dupont 2014 Lauréat François Jouret (Présentation + Résumé)

LAURÉATS DES FONDATIONS PARA-ACADÉMIQUES 

 PRÉSENTATION DE M. le Dr Fr. JOURET,

LAURÉAT DU PRIX ET CRÉDITS DE LA FONDATION OCTAAF DUPONT 2014

par

 W.J. MALAISSE, membre honoraire

En attente de sa présentation

 

 

                                                                                                                     

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RÔLE DU RÉCEPTEUR SENSIBLE AU Ca2+ DANS LA rÉgulation DES JONCTIONS SERRÉES : ENJEUX LORS DE L’ISCHÉMIE/REPERFUSION RÉNALE  

 par

M. le Dr François JOURET (ULg)

La transplantation rénale (TxR) est le meilleur traitement de l’insuffisance rénale terminale. En 2014, 3294 transplantations rénales ont été réalisées dans la zone EuroTransplant, dont 394 en Belgique et 54 au CHU de Liège (www.eurotransplant.org). Le bon fonctionnement du greffon rénal est conditionné par plusieurs facteurs, dont l’état de santé du donneur et du receveur et leur adéquation antigénique. En outre, le prélèvement de l’organe nécessite l’interruption brutale de la perfusion rénale. Cette ischémie de durée variable engendre des dégâts cellulaires majeurs qui déterminent la fonction du greffon à court et à long terme1. Ce dommage ischémique apparaît plus sévère dans les reins issus de sujets présentant une comorbidité accrue. Or, la pénurie d’organes pousse à élargir les critères d’éligibilité des donneurs potentiels, et partant à recruter des reins plus fragiles. La recherche se focalise donc sur les mécanismes de conditionnement visant à atténuer les lésions de l’ischémie/reperfusion (I/R).

La manifestation histologique la plus précoce de l’I/R rénale est la perte de polarité des cellules épithéliales tubulaires et la dissociation des jonctions serrées (JS)2. Les JS forment un ciment intercellulaire dynamique qui contrôle la perméabilité paracellulaire et participe à divers processus intracellulaires. L’organisation et le maintien des JS requièrent de l’énergie. Tout changement significatif du métabolisme cellulaire s’accompagne donc d’un démantèlement des JS et d’une dépolarisation des transporteurs membranaires3. L’étanchéité tubulaire et vasculaire est alors altérée, ce qui provoque un œdème interstitiel majeur qui empêchera la reperfusion correcte du greffon au moment de la TxR… et aggravera les lésions.

La régulation des JS fait intervenir différentes cascades cellulaires, dont la modulation pharmacologique permettrait d’atténuer les effets délétères de l’I/R3,4. Parmi ces cibles, le CaSR appartient à la famille C des récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G. Outre son rôle dans l’homéostasie du Ca2+, le CaSR a été impliqué dans la régulation de la prolifération, la différenciation et la polarisation des cellules épithéliales, neuronales et musculaires. En conditions physiologiques, son activation conduit à l’arrêt des divisions cellulaires, l’initiation de contacts intercellulaires et la formation des JS5. Par contre, lors de phénomènes ischémiques, la cascade en aval du CaSR serait délétère ! Différents modèles ex vivo de neurones, d’hépatocytes et de cardiomyocytes suggèrent en effet que l’activation ischémique du CaSR favorise l’apoptose. Nous avons montré que l’administration d’un agoniste du CaSR avant une I/R rénale chez la souris péjore la fonction rénale, augmente le nombre de cellules en apoptose et aggrave le dégât histologique6. Bien plus, l’étude rétrospective de notre cohorte des patients transplantés au CHU de Liège entre 2007 et 2012 montre que la reprise retardée de fonction (RRF) du greffon rénal est significativement plus fréquente chez les patients traités par cinacalcet (agoniste du CaSR) par rapport à un groupe apparié selon les facteurs de risque reconnus de RRF6. Rappelons que la RRF entraîne non seulement un surcoût de la TxR, mais surtout un risque accru de rejet aigu et une baisse de survie des greffons1.

Sur base de l’ensemble de ces données translationnelles, nous explorons actuellement l’impact d’une inhibition pharmacologique du CaSR avant une I/R rénale sur l’architecture et la fonction rénales afin de déterminer si le CaSR représente une nouvelle cible thérapeutique lors d’une I/R rénale. Notre activité de recherche se déroule au sein de l’unité thématique de recherche « GIGA Cardiovascular Sciences » (Pr J.-M. Krzesinski, Pr J-O Defraigne), en collaboration avec le service de Transplantation (Pr M. Meurisse, Pr O. Detry). Ce projet soutenu par la Fondation O. Dupont et l’Académie royale de Médecine de Belgique pourrait aboutir à de nouvelles approches dans la prévention des lésions ischémiques rénales observées lors d’une TxR ou d’une chirurgie cardio-thoracique.

Références

1. BON D., CHATAURET N, et al., Nature reviews Nephrology;8:339-47, 2012.

2. ERPICUM P., DETRY O, et al., Nephrol. Dial Transplant;29:1487-93, 2014.

3. SEO-MAYER P.W., THULIN G, et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol.;301:F1346-57, 2011.

4. ZHANG L., JOURET F., et al., J. Biol. Chem.;286:16879-90, 2011.

5. JOURET F., WU J., et al., J Cell Sci.;126:5132-42, 2013.

6. WEEKERS L., DE TULLIO P., et al., American journal of translational research;7, 2015.