Académie royale de Médecine de Belgique

|

Texte André M. Ermans

(Séance du samedi 28 avril 1984)

RÔLE DU CONTRÔLE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE DANS L’ADAPTATION DE LA FONCTION THYROÏDIENNE A LA CARENCE IODÉE   

par André M. ERMANS (Service des Radioisotopes, de Médecine interne et de Pédiatrie, Hôpital Saint-Pierre, et Département de Santé publique, Hôpital Erasme – ULB), invité.  

Les mécanismes de contrôle de la fonction thyroïdienne sont réglés de façon à assurer au niveau des tissus un apport strictement constant en hormones thyroïdiennes en dépit de modifications souvent importantes survenant soit dans l’organisme même, soit dans son environnement.

Le maintien d’un taux physiologique de l’imprégnation tissulaire en hormones thyroïdiennes, et assuré par une cascade complexe de mécanismes de régulation opérant simultanément au niveau de l’hypothalamus, de l’anti-hypophyse, de la thyroïdie, du système de transport plasmatique, ces cellules et de leurs récepteurs nucléaires.  L’activité de la thyroïde dépend directement de deux facteurs : l’un est le taux sérique de TSH (ou Thyroïd stimulating hormone) ; l’autre est le niveau de l’apport alimentaire en iode.  La réduction de cet apport iodé induit un réajustement important du métabolisme thyroïdien et de l’intervention des systèmes de régulation (Ermans, 1978, 1979 et 1980 b).  Le présent exposé a pour objet de décrire succinctement comment il est actuellement possible de définir le rôle de la régulation hypothalamo-hypophysaire dans l’adaptation de la fonction thyroïdienne à la carence iodée.

Régulation hypothalamo-hypophysaire de la fonction thyroïdienne

La sécrétion de TSH par l’anti-hypophyse est contrôlée par deux mécanismes.  D’une part, elle est stimulée par un facteur d’origine hypothalamique appelé TRH (ou Thyroïd releasing hormone).  D’autre part, la sécrétion de TSH est inhibée par les hormones thyroïdiennes ; la thyroxine (T4) et la triiodothyronine (T3) semblaient, jusqu’il y a peu, exercer une action similaire sur ce mécanisme.  En effet, pendant de nombreuses années, on a considéré que la T4 et la T3 se distinguaient uniquement par leurs caractéristiques cinétiques et par la différence de leurs affinités aux protéines porteuses du plasma.  Il était établi, par ailleurs, que la T3 avait une action métabolique deux à cinq fois supérieure à celle de la T4 (Refetoff, 1975).   

Des observations plus récentes semblent indiquer qu’en fait, la T3 est la seule hormone thyroïdienne active au niveau cellulaire, et que la T4 ne serait qu’une prohormone intervenant principalement dans les mécanismes de transport.  Ce concept repose notamment sur les données suivantes :  

La T4 intracellulaire est convertie en T3 par une 5’ déiodinase ; une partie de cette T3 retourne dans le plasma.  L’importance de ce mécanisme de conversion varie notablement d’un tissu à l’autre.

In vitro, l’affinité de la T3 pour les récepteurs nucléaires des cellules est dix fois plus élevée que celle de la T4.

Après administration de T4 marquée chez des rats thyroïdectomisés, la chromatographie des noyaux des cellules de l’antéphypophyse se met en évidence que de la T3 marquée.

Influence de la carence iodée sur la fonction thyroïdienne

La quantité d’iode sécrétée journellement sous forme hormonale par la thyroïde est estimée à 100 µg, ce qui représente environ 1 % des réserves iodées de la glande.  L’apport journalier d’iode est de l’ordre de 500 µg aux Etats-Unis et n’est que de 75 à 100 µg en Belgique et dans la plupart des pays de la Communauté européenne. Des apports inférieurs à 50 µg sont observés dans des endémies goitreuses et dans les hyperendémies accompagnées de crétinisme, l’apport iodée est inférieur à 25 µg/jour (Ermans, 1978 et 1980).  L’adaptation à la carence iodée est, en premier lieu, réalisée grâce à une augmentation de l’avidité de la thyroïde pour l’iode, qui résulte à la fois de l’augmentation de la clearance thyroïdienne et de l’hyperplasie de la glande.  Des mesures de captation thyroïdienne d’iode131 collectées dans différentes populations, inversement liée à la quantité d’iode éliminée dans les urines (Stanbury et Brownell, 1954 ; Ermans, 1978) ; dès 1954, le contrôle de ce mécanisme par la TSH était invoqué.

En 1971, les dosages radioimmunologiques confirment l’hypothèse d’une élévation importante de la TSH sérique dans la carence iodée chez l’homme (Delange et al.).  Ces mêmes études mettent, par ailleurs, en évidence un abaissement important de la T4 (ou du PBI127) sérique donnant ainsi paradoxalement pour les sujets carencés en iode, un tableau biologique caractéristique d’insuffisance thyroïdienne sévère, alors que cliniquement ces patients sont manifestement euthyroïdiens.  En 1972, des études chromatographiques démontrent que ces patients présentent un taux sérique normal et même parfois nettement augmenté de la T3 circulante (Delange et al. 1972).  Le développement ultérieur des dosages radioimmunologiques de T4 et de T3 permettra de vérifier cette observation dans un grand nombre d’endémies goitreuses.          

Le maintien chez ces patients d’un taux de T3 normal fournit une explication logique à l’observation clinique d’un état d’euthyroïdie en dépit de valeurs de T4 et de TSH.  La production préférentielle de T3 constitue, de plus, un processus d’adaptation remarquablement efficient puisque la T3 est plus active que la T4 au point de vue métabolique, alors que le contenu de sa molécule en iode est plus faible.      

Des modifications sériques identiques de T4, de T3 et de TSH sont observées chez des rats carencés.  L’analyse des thyroïdes de ces animaux montre, en outre, une réduction drastique de leur contenu en T4 et T3, avec une réduction cependant moins marquée pour la T3 ayant pour effet d’augmenter de façon importante le rapport T3/T4 (Abrams et Larsen, 1973 ; Ermans et al., 1980 ; De Biève et al., 1983).  Il a été démontré que la synthèse préférentielle de T3 au niveau de la thyroïde est essentiellement liée à la réduction d’iodation du tissu thyroïdien (Ermans, 1978).  Etant donné les très faibles réserves de la glande en T3, le maintien d’un taux sérique en T3 normal implique une accélération considérable du mécanisme de synthèse et de sécrétion hormonale sous l’influence de la TSH.  

On a, enfin, pu calculer que ces concentrations en T4 et en T3 dans la thyroïdie rendaient compte de leurs concentrations plasmatiques sans faire intervenir ni une sécrétion préférentielle de T3, ni une conversion accrue de T4 en T3 à la périphérie (Abrams et Larsen, 1973).   

Régulation thyréotrope dans la carence iodée  

Si le maintien d’un taux sérique normal en T3 permet de rendre compte, malgré l’abaissement de la T4, d’un degré d’imprégnation physiologique en hormones thyroïdiennes dans l’ensemble des tissus, l’élévation de TSH restait difficilement explicable.  L’observation est apparue à ce point paradoxale que, pour certains, le tableau biologique observé dans la carence iodée signait, en fait, un état d’insuffisance thyroïdienne échappant à l’observation clinique (Morreale de Escobar et al., 1981).  De plus, le fait que l’élévation de la TSH était systématiquement associée à une réduction de la T4 sérique, suggérait que la T4, et non la T3, jouait un rôle direct dans la suppression de la stimulation anté-hypophysaire (Larsen et Silva, 1983).  Cet argument était notamment étayé par l’observation répétée dans plusieurs endémies goitreuses, d’une relation inverse hautement significative, entre les taux sériques de TSH et de T4, alors qu’une telle relation n’est pas retrouvée entre la TSH et la T3 (Bourdoux et Ermans, 1983).  Les observations de Larsen et Silva (1983) ont abouti à la formulation d’un modèle expérimental permettant de rendre compte de ces observations à première vue contradictoires.  Chez des rats euthyroïdiens, la capacité de saturation des récepteurs nucléaires de  la T3 est notablement plus élevée dans l’anté-hypophyse que dans le foie ou dans le rein.  D’autre part, la saturation apparente de ces liaisons par la T3 atteint 78 % dans l’anté-hypophyse et seulement 50 % dans les autres tissus. Enfin, si dans le foie, la T3 intracellulaire provient en majeure partie de la T3 circulante, au contraire dans l’antéhypophyse, 50 % de cette T3 trouve son origine dans la conversion de la T4 en T3 au sein même de la cellule.     

Ces constatations extrapolées aux conditions de carence iodée permettraient d’expliquer que dans cette situation, le maintien d’un taux sérique de T3 normal assure un niveau physiologique d’imprégnation en hormones thyroïdiennes dans la plupart des tissus, sauf au niveau de l’hypophyse où la T3 intracellulaire serait diminuée à cause de la réduction de son précurseur, c’est-à-dire la T4 sérique. Un tel mécanisme permettrait de rendre compte que chez des sujets carencés en iode cliniquement euthyroïdiens, l’hypophyse se trouve dans un état relatif d’hypothyroïdie, et maintiendrait de ce fait, par une sécrétion accrue de TSH, un état de stimulation intense de l’ensemble de la fonction thyroïdienne, malgré l’absence de tout déficit périphérique.  L’anté-hypophyse jouerait donc non seulement un rôle direct dans le contrôle homéostatique des hormones thyroïdiennes, mais assurerait une sorte de « régulation prévisionnelle » susceptible d’adapter l’activité de la glande aux conditions d’environnement, avant même que ces conditions d’environnement n’induisent un déficit métabolique à la périphérie.

Une autre observation relevée dans la plupart des endémies goitreuses restait difficilement explicable sur la base des concepts classiques de la physiopathologie thyroïdienne. On sait, en effet, que la prévalence du goitre augmente rapidement jusqu’à l’âge de quinze ans, puis décroit rapidement par la suite, du moins dans le sexe masculin.  Pendant cette période de la vie, les taux de T4 et de T4 libre restent remarquablement constants.  Par contre, les modifications de la SH sérique suivent fidèlement l’évolution de la prévalence du goitre (Bourdoux et Ermans, 1983).  Ces observation suggèrent donc une modification importante en fonction de l’âge, su seuil de réponse de la TSH aux concentrations sériques de la T4.  Dans une étude portant sur près de 500 sujets masculins vivant dans une endémie goitreuse sévère (Nord Zaïre), on a pu montrer que dans différentes tranches d’âge, la relation inverse entre la TSH et la T4 sérique est hautement significative.  De plus, ces corrélations sont significativement distinctes pour les sujets âgés de moins de quinze ans et dans une mesure moindre, chez ceux âgés de 16 à 25 ans par rapport aux tranches d’âge de 26 à 35 ans et plus (Bourdoux et Ermans, 1983).  La cause de cet accroissement de la réactivité de la riposte hypophysaire au cours de l’enfance est très probablement liée à l’augmentation de la vitesse d’utilisation périphérique des hormones thyroïdiennes observée au cours de cette période de la vie.

En conclusion, l’adaptation à la carence iodée est assurée par l’intermédiaire d’une stimulation intense et continue de la thyroïde par la TSH qui persiste en dépit du fait que l’efficience de ce mécanisme maintient l’ensemble de l’organisme dans un état d’euthyroïdie.  Cette régulation « prévisionnelle » est le résultat d’une caractéristique métabolique particulière de l’anté-hypophyse qui la rend davantage dépendante de la concentration sérique en T4 que de celle en T3.  Or, c’est précisément la concentration sérique de T4, c’est-à-dire de la prohormone, qui est le premier paramètre biologique à être altéré par la carence iodée.  Une série d’anomalies thyroïdiennes fréquemment rencontrées en clinique et indépendantes de la carence iodée, conduisent à des altérations périphériques presque identiques (Bastenie et al., 1980).  Ces altérations biologiques, souvent désignées par le terme d’ « hypothyroïdie compensée », sont très probablement expliquées par le même processus de régulation que celui décrit dans la déficience iodée.

En outre, dans la carence iodée, le système de régulation hypophysaire est modulé par un facteur encore non identifié qui augmente son seuil de riposte en fonction de l’âge.  Il est probable que l’intervention de ce facteur est liée à la vitesse de dégradation des hormones thyroïdiennes au niveau tissulaire.