Académie royale de Médecine de Belgique

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Prix et Crédits de recherche de la Fondation Bekales 2015 - Lauréate du Prix Violaine Havelange - Lauréat du Crédit Basile Stamatopoulos (Présentation + Résumés)

Résumé de Basile Stamatopoulos

 

 

 

 

Lauréat du Crédit :

Découverte de biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique par séquençage du génome

La Leucémie Lymphoïde Chronique (CLL) est la leucémie la plus fréquente dans le monde occidental et se caractérise par une grande hétérogénéité clinique. Malgré l’introduction constante de nouvelles stratégies thérapeutiques, cette maladie reste toujours incurable et la rechute constitue la cause majeure de décès. De plus, l’utilisation de thérapies coûteuses, agressives et/ou toxiques nous indique la nécessité urgente d’améliorer la réponse au traitement.
Le séquençage du génome entier ou « whole genome sequencing » (WGS) est une méthode de séquençage à haut débit qui permet de déterminer la séquence complète d’un génome en une seule manipulation. Depuis les années ’80, les techniques de séquençage ont bien évolué : le séquençage du premier génome humain a duré près de 15 ans. Aujourd’hui, avec les techniques actuelles, ce même séquençage est réalisé en 30 heures. Le WGS permettrait la découverte de nouvelles mutations, de nouveaux gènes de fusion et la détection de changement du nombre de copie génique. Par rapport au séquençage de l'exome (seulement les exons, environ 2% du génome), le WGS permet également de mettre en évidence de nouvelles mutations situées dans les introns et autres régions non codantes étant donné que 100% du génome est séquencé. Le séquençage à haut débit a déjà permis de découvrir différentes mutations récurrentes dans les cellules de LLC au niveau des régions codantes, mutations qui ont été reliées au pronostic de la maladie (Notch1 ou SF3B1). Ces techniques ont également permis d’étudier l’évolution et le nombre de sous-clones de LLC au sein d’un même patient. Cependant, les données génomiques n’ont, jusqu’à présent, pas encore été mises en relation avec la réponse au traitement.
Dans ce projet, nous nous proposons d’étudier les mutations somatiques du génome des patients atteints de LLC car elles pourraient être des marqueurs prédictifs de la réponse. Nous tenterons d’identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement par séquençage du génome (WGS), du transcriptome (RNAseq) et séquençage à haut débit ciblé (NGS).
En nous basant sur 50 génomes de LLC déjà séquencés au laboratoire du centre de diagnostic moléculaire de l’Université d’Oxford avec qui nous collaborons, nous souhaiterions (1) identifier de nouvelles mutations en nous focalisant sur les régions introniques. (2) ces mutations seront corrélées à la réponse au traitement et à la maladie résiduelle minimale (MRD). Dans ce but, un panel de gènes incluant les mutations exoniques et introniques sera généré et analysé par NGS. Finalement, (3) un séquençage du transcriptome sera réalisé afin de mettre en évidence le rôle fonctionnel des mutations trouvées.
Le but de ce projet serait de générer un outil permettant de prédire la réponse au traitement dans la LLC afin de pouvoir prédire d’une manière moléculaire et individuellement la réponse au traitement de chaque patient atteint de LLC et ainsi leur éviter des traitement inutiles.