Académie royale de Médecine de Belgique

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Texte Théophile Godfraind, membre titulaire

(Séance du 21 décembre 1985)  

WITTERING 1985  

par Théophile GODFRAIND (Laboratoire de Pharmacodynamie générale et de Pharmacologie de l’Université catholique de Louvain-en-Woluwe), membre titulaire.  

En 1785, William Withering publiait un ouvrage intitulé : « An account of the Foxglove, and some of its medical users : with pratical remarks on dropsy and other diseases.  Deux siècles plus tard, de nombreuses manifestations scientifiques ont célébré cet anniversaire, elles ont été consacrées non seulement à la commémoration de cet ouvrage, mais également à des mises au point sur le mécanisme d’action de la digitale et son intérêt clinique face aux nouvelles thérapeutiques de l’insuffisance cardiaque.  Les exemplaires originaux de l’ouvrage de Withering sur la digitale ont été imprimés à Birmingham par M. Swinney pour le compte de G.G.J. and J. Robinson, Paternoster-Row à Londres.  Cet éditeur publia d’autres ouvrages de Withering, notamment « An account of the Scarlet Fever and Sore Throat or, Scarlatina Anginosa” (1778), “Outlines of Mineralogy” et “Botanical Arrangement”.  Il n’existe plus que quelques rares exemplaires de l’ouvrage consacré à la digitale.  Il est donc heureux que le mécénat de la firme Boehringer Mannheim ait permis l’édition d’un fac-simile de l’œuvre originale à l’occasion du symposium commémoratif organisé à Munich en octobre 1985 par E. Erdmann.  J’ai pu me procurer un exemplaire de cet édition que j’ai l’honneur de déposer sur la table du Bureau de l’Académie.

L’histoire de la digitale se confond avec l’évolution de la pensée médicale qui a abouti à la Médecine que nous connaissons aujourd’hui.  L’ouvrage de Withering doit son intérêt non seulement à cet aspect historique, mais également au fait qu’il constitue un des premiers exemples d’une approche rationnelle et systématique de l’évaluation de l’effet thérapeutique d’un médicament.  Pourtant le livre n’a pas connu en son temps l’importance que nous lui accordons aujourd’hui, peut-être parce que la notion de posologie clairement établie par Withering échappait à beaucoup de médecins.  En outre, il en a été de la digitale comme de beaucoup de médications, elle a connu des fortunes diverses dues à des indications inadéquates, à des réussites douteuses et à l’usage de doses excessives.  Bien qu’il en ait bien décrit l’usage dans l’hydropisie, Withering n’a jamais tenté d’en rechercher ni même d’en imaginer le mécanisme d’action.  L’ouvrage de Withering qui a connu le plus grand succès de son temps est un ouvrage de botanique « A Botanical Arrangement of all the Vegetables naturally growing in Great Britain ».  La première édition qui parut en 1776 constituait en fait une traduction de l’œuvre de Linné, mais les éditions ultérieures furent remaniées par Withering qui témoigna ainsi de sa grande compétence botanique.  Ce fut le cas de l’édition de 1796 qui fut publiée en quatre volumes sous le titre de « An Arrangement of British Plants ».  Ce livre est le classique de la Botanique britannique, il a connu 14 éditions, la dernière a paru en 1877.  Cet ouvrage a fait la réputation de Withering, ce médecin qui était un maître de la botanique.  La vogue des ouvrages de Botanique au XVIIIe et au XIXe siècle n’était pas que britannique, ainsi que l’illustre le « Kruidenboek » de notre compatriote Dodonée.

Avant d’être botaniste, Withering fut minéralogiste ; en 1773, il publia dans les Philosophical Transactions, « Experiments upon the Different Kinds of Marl fond in Staffordshire ».  La caillasse de marne qui est un mélange d’argile et de carbonate de calcium était utilisé comme fertilisant.  Douze différentes caillasses ont été étudiées, leur analyse chimique a permis de les classer en fonction de leur contenu en calcium.

En 1772, « An analysis of two mineral substances, the Rowly Ragstone and the Toadstone » est également publié dans les « Philosophical Transactions » sous le patronage de Priestley à qui Withering écrivait : « ces résultats font partie d’un ensemble que j’ambitionne de réaliser à propos de l’analyse chimique des substances qui sont abondantes sur la terre ».

Plus tard au cours d’une maladie, Withering a traduit l’ouvrage de Tobern Bergman « Sciagraphia Regni Mineralis » qu’il publia sous l’intitulé « Outlines of Mineralogy » ; Bergman prétendait que la « terra ponderosa aerata » (BaCO3) n’existait pas dans la nature.  Dans la collection de minéraux de Matthew Boulton, Withering découvrit l’existence de la « terra ponderosa aerata »  Il rédigea un manuscrit intitulé « Experiments and observations on the terra ponderosa » qui fut à la Royal Society et publié dans les « Philosophical Transactions ».  Dans cette publication, Withering établissait comment utiliser la ponderosa salita (BAC12) pour éliminer de l’acide marin (HC1) iles impuretés constituées par l’acide vitrolique (H2SO4).  Le carbonate de barium fut dénommé « witherite » par Abraham Werner, un géologiste allemand.  Ainsi Withering fut reconnu comme minéralogiste.

William Withering     

Qui était donc cet homme, médecin, botaniste, minéralogiste ?      

William Withering naquit le 17 mars 1741 à Wellington dans le Shropshire, il était fils d’un apothicaire.  En 1762, William commença ses études à l’Ecole de Médecine d’Edinburgh.  La Faculté d’Edinburgh était la plus réputée des îles britanniques.  Elle avait lié de nombreux liens avec les universités du continent, notamment Paris et Leyden.  Ainsi ce qui devint plus tard la chaire de Physiologie était appelée « The Institutes of Medicine », suivant en cela le cursum établi par  Boerhave à Leyden.  En 1762, Robert Whytt était le titulaire de cette chaire.  Il avait publié en 1751 un traité intitulé « Essay on the Vital and Involuntary Motions of Animals » qui a amené le concept de réaction réflexe.  Parmi les autres Professeurs, on trouvait l’anatomiste Alexandre Monro, le chimiste Joseph Black qui découvrit le CO2, John Hope, professeur de Botanique médicale qui enseigna le premier en Grande-Bretagne la classification de Linné.  Il y avait aussi William Cullen, le Professeur de Médecine, pour lequel William Withering avait une profonde admiration.  Il écrivit de lui : « Par son comportement aimable, il nous poussait à la recherche du savoir.  Sa modestie est telle que lorsqu’il propose une innovation, il nous incite à l’examiner de manière critique et à ne l’accepter qu’avec lenteur en témoignant de scepticisme académique ».

Withering fut un étudiant très actif, il fut accepté comme membre de la Medical Society.  Il fut proclamé M.C. en 1766 après avoir défendu un mémoire intitulé « de Angina Gangraenosa ».

C’est après qu’il fit un « tour de France » au cours duquel il écrivait à ses parents : « Dans l’avenir je me réjouirai du plaisir de vivre en Angleterre plus que je ne l’aurais fait si je ne l’avais quittée ; ceux qui n’ont pas senti et n’ont pas vu les effets du pourvoir arbitraire, ne pourront jamais goûter pleinement les saveurs de la liberté… ».  Cet amour de la liberté fit de lui un ardent défenseur de la Révolution française.

A son retour, il s’établit médecin à Stafford, une petite ville proche de Wellington.  Il fut ensuite nommé médecin à l’hôpital général de la ville.  De cette époque date son intérêt pour la botanique.  Il fallait une motivation particulière pour qu’il s’applique à nouveau à cette discipline, lui qui avait refusé la médaille d’or attribuée pour la botanique à Edinburg parce que comme le rapporte Withering Jr (cité par Noble), « un incitant de ce type produit souvent une émulation dans les jeunes esprits ; cependant, dois-je l’avouer, il n’aura jamais assez de charme pour effacer le désagrément que me cause l’étude de la botanique ».  Et oui, le charme produit sur lui n’était pas encore celui de la digitale, mais plus qu’une médaille d’or, une charmante jeune fille, un de ses premières patientes, qui dessinait les esquisses de ses spécimens botaniques, parvient à produire chez William Withering cette incitation qu’il n’avait pas trouvée à Edinburgh. Helena Cooke avait l’esprit vif et selon William lui-même, sa séduction était due à sa harpe, à sa voix, à son trait de plume et à tout ce qu’elle accomplissait. Le mariage de William et d’Helena eut lieu en 1772.

En 1775, le décès de William Small qui était le médecin de la famille Boulton et qui constituait un des piliers de la Lunar Society, produisit un choc considérable parmi les autres membres.  C’est ce qui amena Erasmus Darwin à écrire à Withering.  « Je reviens d’une scène bien triste, le décès d’un ami qui était cher à mon cœur, le Dr Small de Birmingham, lui qui n’avait d’égal pour la force de son raisonnement, la subtilité dans la compréhension des découvertes des autres hommes et l’intégrité du cœur.  C’est une perte inconcevable pour M. Boulton… Il me paraît que si vous pouviez choisir l situation qui s’ouvre à vous, votre sens philosophique nous amènerait une réaction amicale de M. Boulton qui ferait pour vous ce qu’il fit pour le Dr Small… Si vous pensez à cette proposition,  vous pourriez vois M. Boulton à Soho pour avoir plus de renseignement.  Je laisserai chez moi une lettre pour lui à ce propos si je ne puis vous rencontrer ».

Erasmus Darwin était médecin à Lichtfield près de Birmingham où pratiquait également Hector Brook, l’oncle auquel Withering rendait visite quand il était étudiant.  Le sens philosophique pourrait résulter du fait des publications dans les « Philosophical Transactions ».

Withering reprit en 1775 le cabinet de William Small qu’il partagea avec John Ash.  Il devint le médecin de Boulton et devint membre de la Lunar Society.  Il se constitua une pratique médicale très importante et en 1779, devint membre du staff du General Hospital de Birmingham.

The Lunar Society, la Société des Lunatiques

Il y a plus de deux cents ans, chaque lundi soir quand la lune était pleine, on pouvait voir quelques messieurs quitter une maison de Birmingham pour s’en retourner chez eux en conduisant leur attelage.  Birmingham était alors une petite ville de 30.000 habitants.  L’attachement de ces hommes à la lune n’était ni symbolique ni superstitieux, mais tout simplement pratique : l’astre éclairait la route au retour.  Ces hommes se réunissaient pour dîner et pour discourir.  Leurs discussions ont exercé une influence considérable sur le statut social et technique de la société européenne et de la société américaine.  La pensée de ces hommes est la base de la Révolution industrielle.  C’est en 1765 que se constitua ce qui fut appelé la Lunar Society.  Il y avait d’abord Matthew Boulton, inventeur et entrepreneur, puis Erasmus Darwin, le grand-père de Charles Darwin, médecin éminent dont l’étoile pâlit devant William Withering, enfin William Small, médecin, dont le Cabinet fut repris par Withering.  Autour d’eux, James Watt, l’inventeur de la machine à vapeur, le chimiste Joseph Priestley, le céramiste Josuiah Wedgwood, le sociologue Thomas Day.  Les réunions ne voyaient guère plus qu’une douzaine de participants.  Le nombre total des membres de la Lunar Society ne dépassa pas quatorze.  Ils furent tous, sauf un, nommés Fellow de la Royal Society.  Comme l’a décrit notre éminent Collègue Denis Noble, FRS et Correspondant étranger de notre Compagnie, même le fameux Trinity College de Cambridge n’a connu une telle proportion de FRS dans ses rangs.

La digitale    

La digitale a été, dès le douzième siècle, décrite sous le nom de foxglove dans des manuscrits récemment redécouverts par notre Collègue Aronson à Oxford.  La première description détaillée de la plante sous le nom de « Digitalis » fut donnée par Léonard Fuchs, médecin et botaniste à Tubingen dans son ouvrage « Historia Stirpium » publié en 1542.  La digitale avait déjà plusieurs usages : traitement de céphalées, de spasmes divers, laxatif et émétique.  Au début du XVIIIe siècle, on l’utilisait aussi en application locale pour le traitement des plaies et du goitre.

Dans l’introduction de son ouvrage, Withering raconte qu’il eut connaissance en 1775 d’un traitement de l’hydropisie par un remède connu d’une femme du Shropshire.  Ce remède, qui produisait des vomissements et de la diarrhée, comprenait une vingtaine de plantes parmi lesquelles Withering n’eut aucune peine à reconnaître la digitale.  Il ajoute que son prédécesseur, le Dr Small avait inauguré une série de consultations pour les pauvres à raison d’une heure par jour à l’hôpital.  Il y avait environ deux à trois mille consultations par an, ce qui permit à Withering de trouver une série de cas dans lesquels il pouvait expérimenter l’effet de la digitale dont il découvrit la puissante action  diurétique qu’il put dissocier de son action émétique.

Dans son livre, Withering rapporte 162 cas qu’il a pu traiter de 1775 à 1784.  Leur description est faite avec une exactitude telle qu’elle en permet l’analyse graphique selon les méthodes en usage de nos jours ainsi que cela a été récemment réalisé par J. Aronson qui a montré que si le pourcentage de cas pour lesquels la digitale fut efficace ne varia guère au cours des dix années rapportées dans « An Account », Withering put maîtriser la posologie de manière telle que la toxicité a décru avec l’usage.  Ceci exprime le caractère de Withering, extrêmement méticuleux, critique, remarquable clinicien, mais très sensible à propos de sa réputation.

The Account parut en juillet 1785, mais il ne constitue pas le premier rapport sur l’effet de la digitale dans l’hydropsie, qui fut présenté à la communauté médicale anglaise du XVIIIème siècle.  En effet, en janvier 1785, Erasmus Darwin envoya une lettre au Royal College of Physicians de Londres, elle fut publiée dans les Medical Transactions de 1785 avec la mention « read March 16 ».  Elle rapportait la description de cas traités par la digitale notamment d’un cas rapporté par Erasmus Darwin dans un ouvrage publiée en 1780 en hommage à son fils Charles tragiquement décédé.  Bien qu’un de ces cas soit le cas IV (1776) rapporté dans the Account et qui fut traité de concert par Darwin et Withering, Darwin ne fait aucune référence à Withering.  Ceci causa une cassure dans la « Lunar Society ».  A cette époque Erasmus Darwin était le plus prestigieux des médecins britanniques.  Rien n’explique les raisons qui ont poussé Erasmus Darwin à ignorer Withering ; était-ce le fait que la digitale était utilisée à cette époque par de nombreux praticiens qui ne furent en rien influencés par ce dernier ?  En tout cas, une animosité féroce régna entre les deux hommes au sein même et en dehors de la « Lunar Society ».  Withering connut une autre querelle, avec Jonathan Stokes qui participa à la deuxième édition du « Botanical Arrangement », elle porta non seulement sur des questions de priorité scientifique, mais aussi sur les problèmes financiers.  Il est difficile de juger de la priorité scientifique de Withering surtout dans le domaine de la digitale.  A propos de la querelle entre Darwin et Withering, je me contenterai de citer Denis Noble : « Conceivably Darwin felt that, by right, the discovery should have been his ; that he had, as it were, more intellectual right to it.  But the chancy mistress of scientific discovery does not always bestow her charms on those who feel that they are the most deserving”.

En 1785 également, Withering fut élu “Fellow de la Royal Society”.  Les membres de la “Lunar Society” furent de fervents partisans de la Révolution française, ce qui leur causa de graves ennuis.  En 1791, au cours d’une émeute à Birmingham qui suivit la prise de la Bastille, des maisons furent attaquées, notamment celles de Priestley et de Withering.  En 1792, Withering résilia son poste au “Birmingham General Hospital” et abandonna sa pratique médicale pour se consacrer aux nouvelles éditions du “Botanical Arragement” et “Account on Scarlet fever”.

Withering mourut en 1799 à l’âge de 58 ans et un de ses amis dit de lui « The flower of English physicians is indeed Withering ».  Comme je l’ai rappelé plus haut, c’est son œuvre botanique qui valut à Withering de survivre dans la mémoire de ses compatriotes ; en effet, vingt ans après sa mort, on ne trouve plus de trace de son œuvre médicale, la digitale était redevenue une vulgaire panacée.

La digitale, de la révolution industrielle à la révolution biologique  

Greeff et Schadewaldt ont récemment résumé les étapes de l’histoire de la digitale de ses origines à 1933.  Ils rappellent les principales étapes qui suivirent la publication du livre de Withering et qui furent notamment marquées par la purification et l’identification des hétérosides cardiotoniques, principes actifs des digitales et des strophantus.  Il y manque deux grands noms de cliniciens, Bouillaud et Mackensie.  Le premier appela la digitale « l’opium du cœur » et le second en définit les indications dans la fibrilaltion auriculaire, la seule pour laquelle aucune controverse n’existe aujourd’hui.

La digitale aujourd’hui   

Dans cette lecture, j’ai dû me limiter au résumé des débuts de la digitale en Médecine.  Il n’est pas possible d’exposer en quelques lignes la situation contemporaine.  Qu’il me soit cependant permis de citer les points essentiels.

En Clinique, le traitement digitalique a été facilité par l’introduction des méthodes de dosages radioimmunologiques dont le pionnier est T. Smith de Boston qui a également développé le traitement de l’intoxication par les anticorps spécifiques.  Les indications de la digitale sont l’objet de controverse dans les insuffisances cardiaques en rythme sinusal.  Il est évident que les insuffisances aiguës qui nécessitent des soins intensifs ne peuvent se traiter qu’avec des vasodilatateurs.  Toutefois, les insuffisances transitoires bénéficient sans aucun doute de son usage.  Dans les traitements chroniques de l’insuffisance cardiaque, certains préfèrent les diurétiques à la digitale.  Withering leur aurait peut-être donné raison.

En Pharmacologie expérimentale, des controverses ont également cours.  La grande controverse porte sur la question de savoir si l’effet thérapeutique de la digitale résulte uniquement de l’élévation du sodium intracellulaire ou si un autre mécanisme peut être évoqué.  Qu’il me soit permis de rendre hommage à ceux qui ont défriché les effets moléculaires de la digitale : Schatzmann (1953) qui a le premier décrit son action sur les mouvements du sodium, Skou qui a décrit l’enzyme qu’elle inhibe, Repke qui a proposé qu’elle en constitue le récepteur pharmacologique.  Glynn et Post qui ont décrypté les mécanismes de la réaction ATPasique sensible aux digitaliques, Matsui et Schwartz qui ont décrit les modalités de la liaison au récepteur qui vient d’être tout récemment séquencé.  Beaucoup d’autres ont permis le développement de nos connaissances actuelles, pour la plupart, ils ont contribué à l’ouvrage « Cardiac glycosides » publié sous la direction de K. Greeff.

La controverse sur la digitale qui a récemment été relatée par D. Noble et par nous-même pourrait se clarifier par la découverte de l’existence de deux sous-types de récepteurs digitaliques et par celle de facteurs endogènes régulateurs physiologiques ou modulateurs pathologiques de la pompe à sodium.  Nous avons proposé l’existence de la « cardiodigine », digitalique endogène de structure encore inconnue ; par ailleurs, nous venons de démontrer que les lignanes des mammifères dont la structure a été caractérisée mais dont la fonction est inconnue, ont des propriétés de digitaliques endogènes.