Académie royale de Médecine de Belgique

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Eloge de feu le Pr Pierre Fredericq, membre titulaire

(Séance du 22 février 1986)    

Éloge académique du Professeur Pierre FREDERICQ, membre titulaire  

par Jacques BEUMER, membre titulaire.   

C’est sans nul doute parce qu’une longue amitié me liait à Pierre Fredericq et que les mêmes sujets nous passionnaient, que le Bureau de l’Académie m’a confié la tâche officielle et douloureuse d’évoquer l’œuvre de notre collègue et de le lui rendre hommage.

Cette œuvre, qui laissera une marque durable dans un chapitre de la Biologie contemporaine, Pierre Fredericq l’a entamée tôt.  Né à Angleur en 1913, c’est en 1937 déjà, à 24 ans, qu’il signe une première publication sur les bactériophages avec son maître André Gratia, dont il fréquentait le laboratoire depuis 1935.

Diplômé docteur en Médecine avec grande distinction par l’Université de Liège en 1938, il obtient le premier prix au concours des bourses de voyage du Gouvernement en 1940, pour un travail intitulé : « Action coagulante et fibrinolytique de divers microbes ».

Mais la guerre va interrompre ces débuts.  Mobilisé en 1939 au troisième régiment d’artillerie, Fredericq participe à la campagne de 1940.  Fait prisonnier en mai, il sera libéré en décembre 1940.

Nommé assistant à l’institut de Bactériologie de l’Université de Liège et au service provincial de Bactériologie en 1941, il reprend ses recherches sur les coagulases bactériennes, montrant que celles-ci sont des enzymes protéolytiques et révélant leur présence dans les cultures de différentes espèces microbiennes : Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens et Actino-myces.  Ces données sur les coagulases bactériennes seront exposées et discutées dans un travail d’ensemble sur « la coagulation du sang par divers enzymes protéolytiques », pour lequel notre Académie lui décerne en 1946 le prix Alvarenga.

En 1925, Gratia avait découvert un antagonisme très spécifique entre deux souches d’E. coli, dû à la production d’une substance antibiotique diffusible, à laquelle il avait donné le nom de principe V. Fredericq se voit confier la tâche de rechercher la production de ce principe par d’autres souches d’entérobactéries.  Cette étude d’un phénomène, à première vue mineur, allait provoquer une cascade de découvertes qui trouvent aujourd’hui un étonnant développement.

Dès 1946, avec Gratia, Fredericq montre la diversité des souches antibiotiques d’E. coli et l’étendue variable de leur champ d’action.  Des actions antagonistes réciproques du même gendre sont retrouvées chez d’autres entérobactéries.  Elles résultent de la production de nombreuses substances antibiotiques différentes, auxquelles est donné le nom de « colicines », terme qui apparaît ainsi pour la première fois. Ces colicines sont spécifiques, de nature protéique, diffusant dans la gélose, plus ou moins thermolabiles, sensibles aux protéases et capables d’inhiber la croissance d’autres souches apparentées.  La production de ces colicines est indépendante des propriétés biochimiques et antigéniques des souches.  C’est un caractère héréditaire très stable, que l’on peut utiliser comme marqueur pour le typage des souches dans les enquêtes épidémiologiques.

La bourse du gouvernement qui avait été décernée à Pierre Fredericq en 1940, n’avait pu être utilisée à cause de la guerre. Elle lui permit d’effectuer, en 1946-)1947 un séjour aux Etats-Unis, à l’ «Iowa state college » à Ames, comme « graduate fellow » de la « belgian american educational foundation ».

De retour au pays, Fredericq dresse le bilan de ses premières découvertes et en fait le sujet de sa thèse d’agrégation, défendue brillamment en 1948, sous le titre : « Actions antibiotiques réciproques chez les entérobactériacées ».

La découverte de mutants résistant aux colicines posait le problème des bases physiques de cette résistance et par là de la sensibilité.  Par analogie avec le même problème chez les bactériophages, Fredericq suppose et démontre que la sensibilité d’une souche bactérienne est déterminée par la présence de récepteurs spécifiques de chacune des colicines auxquelles elle est sensible.  Ces récepteurs sont des récepteurs de fixation, qui doivent donc être accessibles : ils peuvent être masqués par la présence de capsules ou, expérimentalement, par l’addition de sérum antibactérien ou d’extraits de bactéries sensibles, comme nous l’avons montré avec Paul Bordet.  Après fixation sur ces récepteurs spécifiques, les colicines doivent atteindre leurs cibles biochimiques également spécifiques, ce qui nécessite des systèmes de transport dont la spécificité est encore différente.  Des mutations peuvent intéresser l’un ou l’autre de ces facteurs de sensibilité et rendre la bactérie résistante.

Tirant profit de la naissance de la génétique bactérienne, Fredericq procède à l’analyse génétique des mutants résistants, réalisant ainsi la première contribution au marquage du chromosome bactérien par des mutations de résistance à des antibiotiques et ouvrant la voie aux recherches plus récentes de plusieurs équipes de chercheurs, qui ont utilisé ces mutations pour marquer et individualiser les protéines de la membrane externe d’E. coli.      

Si dans de nombreux cas, comme Paul Bordet et nous-même l’avons montré, les récepteurs des bactériophages et des colicines sont distincts chez une même bactérie, la résistance aux bactériophages n’entraînant pas celle aux colicines et vice-versa, les récepteurs de certaines colicines sont utilisés par des bactériophages, de telle sorte qu’une mutation peut entraîner une résistance croisée à une colicine et un phage donnés.  C’est ainsi que Fredericq montre que colicine K et phage T6, colicines du groupe E et phage BF23, colicine M et phage T1 (ou ø 80) utilisent respectivement les mêmes substances réceptrices. Peu après celles-ci se sont révélées d’un grand intérêt : par exemple la protéine réceptrice du phage BF23 et des colicines E participe au transport actif de la cyanocobalamine.

En 1952 Fredericq expose ses travaux sur les colicines au premier colloque de Royaumont consacré aux bactériophages, devant un auditoire où se côtoient des pionniers de la Biologie moléculaire, parmi lesquels plusieurs devaient conquérir le prix Nobel.  Dans les discussions libres et enthousiastes, les promenades dans les jardins de la vieille abbaye, les soirées animées, les parties de ping-pong qui ne l’étaient pas moins, des amitiés se nouent, des perspectives s’ouvrent, des projets s’ébauchent.

A Liège, Pierre Fredericq, chef de travaux, puis agrégé de faculté, est appelé à la direction du service provincial de Bactériologie, charge qu’il assumera jusqu’en 1978.

Dans son laboratoire, il poursuit son œuvre, en approfondissant la comparaison entre bactériophages et colicines.  C’est qu’en effet la communauté de récepteurs entre certains phages et colicines ne doit pas masquer la différence essentielle entre les deux : le phage est un virus bactérien qui se multiplie dans la bactérie, la colicine est une protéine produite par la bactérie, mais incapable de se multiplier.  Fredericq va contribuer à établir définitivement cette différence essentielle.

Dans les années qui suivent, il va patiemment démontrer le mécanisme du déterminisme génétique de la production de colicine par les bactéries, qui en ont la capacité et auxquelles il donne le nom, qu’elles conserveront, les bactéries colicinogènes.  Cette propriété colicinogène est héréditaire chez les bactéries et ce sera le grand mérite de Fredericq d’avoir défini le mécanisme de cette hérédité.

Les bactéries colicinogènes suggèrent à l’esprit les bactéries lysogènes, qui libèrent des particules de bactériophages, comme les bactéries colicinogènes produisent des colicines.  Lwoff, Jacob et Wollman avaient montré que dans ces bactéries lysogènes, le génome des phages dits « tempérés » pouvait s’intégrer au chromosome bactérien, s’y maintenir à l’état réprimé et reprendre ultérieurement son autonomie, spontanément ou par induction, reproduisant une particule de phage complète, qui est libérée par lyse de la bactérie.

Fredericq montre que dans deux cas de bactéries lysogènes croisées entre elles, ce génome ou « prophage » se comporte comme un marqueur chromosomique bactrien et que vraisemblablement il est lié au génome bactérien en des loci déterminés.  Ce fait fut étendu peu après à d’autres prophages par Jacob et Wollman, qui ont utilisé les sites d’intégration prophagique pour dresser une carte du chromosome bactérien, qui correspond à la structure circulaire de DNA.

Fredericq établit ensuite que les propriétés colicinogènes sont codées par des plasmides, unités génétiques indépendants du chromosome, de complexité variable, constituées de molécules de DNA circulaires, fermées par covalence et dans lesquelles les gènes de structure d’une ou plusieurs colicines différentes peuvent être associés à des gènes gouvernant d’autres propriétés.

Peu de temps auparavant avait été découvert le facteur F de polarité sexuelle chez les bactéries.  Fredericq précise qu’à la différence de ce facteur F qui, comme le prophage existe sous deux formes, autonome et/ou intégrée, le facteur colicinogène, codant pour la production de colicine, n’existe que sous sa forme autonome.  Sous cette forme il est capable de gouverner plusieurs fonctions communes aux différents plasmides découverts par après, dont le facteur R de résistance aux antibiotiques.  Le facteur colicinogène peut secondairement recombiner avec d’autres éléments génétiques ajoutés, d’origine chromosomique ou plasmidique, et participer ainsi à leur transfert par conjugaison à d’autres bactéries.  C’est ainsi que, comme d’autres auteurs à la même époque, il démontre le mécanisme de la contagion du phénomène de résistance multiple aux antibiotiques.

Revenant à la différence entre phage et colicine, Fredericq établit que si chez la bactérie lysogène, le génome du phage, après induction spontanée ou provoquée, quitte la bactérie, empaqueté dans la particule de phage, par contre, le facteur colicinogène gouverne la production de colicine par la bactérie, mais reste intracellulaire sous forme de plasmide.

En 1951, Fredericq découvrit un phénomène, dont le mécanisme devait avoir un impact considérable sur la biotechnologie actuelle : la restriction du phage T1 par des souches d’E. coli de spécificité d’hôte différente.  La multiplication de ce phage peut être considérablement moins importante chez certaines souches d’E. coli que chez d’autres.  En 1952 Luria et nous-même, décrivîmes ce même phénomène pour d’autres bactériophages, tels que T2 et P1.  Ces phages en changeant d’hôtes se reproduisent beaucoup moins que sur leur hôte habituel, mais, fait remarquable, leur progéniture était modifiée et se reproduisait désormais mieux dans le nouvel hôte que dans l’ancien.  La découverte de ce phénomène de restriction-modification conduisit à l’isolement des endonucléases de restriction, outils de base dans l’étude du DNA et de la recombinaison in vitro, puisque ces enzymes possèdent la propriété de couper la molécule de DNA en des points déterminés.  On sait tout le parti que la biotechnologie tire actuellement de ces enzymes de restriction.

La biotechnologie bénéficie aussi de l’apport du premier facteur colicinogène découvert par Fredericq, le plasmide col E1, qui est doté de deux propriétés précieuses.  Il ne possède, en effet, qu’un seul site de restriction pour plusieurs endonucléases, ce qui permet l’insertion de segments variés de DNA dans un plasmide intact et, de plus, sa réplication dans la bactérie, contrairement à celle du chromosome bactérien, n’est pas bloquée par le chloramphénicol, d’où la possibilité d’amplification jusqu’à plusieurs milliers de copies par cellule.

Tels sont les sommets lumineux d’une œuvre profondément originale et féconde, dont les apports en Biologie fondamentale ont des prolongements majeurs dans les techniques actuelles de la biotechnologie.  Ce qui frappe, c’est l’ampleur et l’importance significative des résultats obtenus, comparées à l’économie des moyens mis en œuvre.  Les techniques instrumentales utilisées par Pierre Fredericq étaient les plus simples de la Microbiologie classique ; les découvertes qu’elles ont produites doivent tout à l’interprétation, la déduction  et l’imagination.  Il ne faut donc pas s’étonner de la réputation internationale de notre collègue, illustrée par le nombre d’invitations à des congrès, colloques ou ateliers divers, en tant que rapporteur ou modérateur.  A de multiples reprises des publications internationales lui ont demandé des revues d’ensemble de ses travaux.

Notre Compagnie l’avait élu Correspondant en 1951 et membre titulaire en 1970.  Il fit à notre tribune plusieurs communications dans lesquelles il exposait, à sa manière modeste, claire et précise, les progrès de ses travaux.

Notre Académie lui décerna sa médaille de vermeil en 1956 et le Prix Pfizer en 1961.  L’Académie nationale de Médecine de France lui avait attribué le prix Saintour en 1950.  La médaille Purkynje lui avait été décernée par l’ « Associatio medicorum bohemoslovacorum ».

Parallèlement à ses recherches, Pierre Fredericq avait poursuivi une carrière d’enseignant : l’Université de Liège l’avait nommé chargé de cours en 1955 et professeur ordinaire en 1959.  Il avait été élevé à l’honorariat en 1983.

Pierre Fredericq était modeste et discret.  La passion de la recherche, qui le possédait tout entier, ne se révélait que dans ses exposés, non par des éclats, mais par des intonations qui sous la simplicité, presque la bonhomie du discours, révélaient l’intensité du feu intérieur animant cette pensée toujours en quête.  La simplicité avec laquelle il décrivait sa démarche dans ses recherches, l’aurait volontiers fait considérer comme un habile artisan, passé maître dans son métier, si l’originalité des concepts qu’il déduisait de ses découvertes n’avait révélé la profondeur et l’acuité de sa pensée.

En dehors du laboratoire, Pierre Fredericq se retrempait dans la nature qu’il aimait passionnément, en digne petit-fils de Léon Fredericq.  A Marcourt, à Outrelouxhe, il jardinait avec joie, travaillant la terre et cultivant son potager comme un professionnel.  Dans les courses en Fagne ou les promenades en forêt, c’était un compagnon infatigable et éclairé.

Il avait trouvé en sa femme, nièce feu notre confrère Georges Leplat, une compagne idéale, partageant ses goûts et le soutenant dans une vie vouée aux exigences du travail et de la recherche.

C’est à elle, c’est aux enfants de Pierre Fredericq, à son frère Eugène Fredericq, à ses sœurs, que nous adressons aujourd’hui nos pensées de profonde sympathie et l’assurance que le souvenir de notre collègue et ami disparu vivra parmi nous.

Je remercie vivement Jean-Pierre Gratia, qui a généreusement mis à ma disposition les matériaux qu’il destine à une revue d’ensemble de l’œuvre de Pierre Fredericq.