Académie royale de Médecine de Belgique

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Texte Joseph J. Hoet, correspondant

 

(Séance du 24 septembre 1988)  

FACTEURS INÉDITS MODIFIDANT LA DYNAMIQUE PROLIFÉRATIVE DE LA CELLULE BÊTA DU PANCRÉAS ENDOCRINE

par Joseph J. HOET, correspondant, et B. REUSENS-BILLEN, L. DECLERCQ et C. REMACLE (Unité de Biologie animale de la Faculté des Sciences et Département de Médecine interne – Université de Louvain-en-Woluwe), collaborateurs.

L’analyse de la prévalence et de l’incidence des divers types de diabète sucré démontre que cette maladie est ubiquitaire et qu’elle peut atteindre plus de 170 millions de sujets à travers le monde.  Bien que leurs causes soient hétérogènes, celles-ci pourraient être relativement spécifiques pour une région ou une population déterminée. La prédisposition génétique ainsi que des facteurs d’environnement tels que des agents infectieux ou toxiques sont des éléments qui peuvent induire la maladie.  Celle-ci résulte essentiellement d’un fonctionnement inadéquat de la cellule bêta.  Elle est hétérogène dans sa forme clinique mais aussi dans l’apparition de lésions anatomopathologiques au niveau de la cellule bêta.  Divers types de diabète sont associés à une réduction de la masse totale des cellules bêta.  Les éléments endogènes ou exogènes qui provoquent cette disparition de la cellule bêta doivent être connus afin d’envisager la prévention réelle de la maladie.

Incidence, prévalence et marqueurs potentiels  

Pour le type de diabète dit du type 1, insulino-dépendant, survenant surtout chez les jeunes, une analyse de la littérature révèle que l’incidence peut varier de plus de trente fois en fonction des populations, celle-ci étant la plus élevée en Suède et en Finlande (30 pour 100.000 sujets).  Ell est la plus basse au Japon (0,8) et intermédiaire en France et aux USA, respectivement 3,7 et 11 pour 100.000 sujets.  L’étude épidémiologique tend à montrer qu’il s’agit d’une maladie dont l’origine pourrait être génétique mais amplifiée par des agents viraux.

Pour le diabète type 1, la présence d’antigènes d’histocompatibilité tels que le DR3 et DR4 et une région DQ  sur le chromosome 6 paraît être déterminant chez les caucasiens.  Le risque de devenir diabétique chez ces sujets est accru en présence d’anticorps dirigés vers les membranes des cellules de l’îlot (islet cell surface antibodies-ICSA) et surtout d’anticorps anti-insuline compromettant le plus la sécrétion résiduelle d’insuline endogène.  Les études cliniques chez les diabétiques du type 1 traités à la cyclosporine montrent que les anticorps anti membranaires n’ont pas de rôle majeur dans la pathogenèse de la maladie.

Une lésion histologique spécifique mise en évidence par notre collègue, le professeur W. Gepts, a été décrite sous le terme d’insulite.  Cette dernière se caractérise par une infiltration lymphocytaire au niveau de l’îlot de Langerhas où le nombre des cellules bêta régresse.  Mais, chez certains, des signes de régénération apparaissent, ne suffisant pas toutefois à maintenir une masse cellulaire adéquate.  Lorsque les cellules bêta ont disparu, l’infiltration lymphocytaire cesse.  Au cours de ce processus, les lymphocytes ainsi que les macrophages sont responsables de la production de cytokines et d’interleukine 1 qui seraient cytotoxiques pour la cellule bêta.  L’interleukine et les anticorps anti-insuline inhiberaient également l’insulino-sécrétion.  Chez ces sujets diabétiques, les réactions immunitaires seraient d’origine humorale ou cellulaire.  Une étude de J. Rahier a confirmé la disparition complète et définitive de la population des cellules bêta, provoquant l’insulino-dépendance absolue chez les sujets atteints de diabète de type 1.

La prévalence du type 2 non insulino-dépendant, survenant surtout à  l’âge adulte, contraste avec celle du diabète type 1.  Le type 2 est présent dans toutes les ethnies de toutes les régions du monde, mais à des degrés divers.  Il y a une prédominance familiale.  La population du monde occidental, avec une prévalence se situant aux environs de cinq pour cent, paraît la moins affectée.  Des chiffres plus précis sont connus pour l’île de Malte où 14 % de la population présentent un diabète ou une intolérance au glucose.

D’autres ethnies telles que les indiens de la tribu Pima aux Etats-Unis d’Amérique ou la population de l’île Nauru sont atteints respectivement de plus de 50 ou 35 %.

Au cours de l’étude précitée de J. Rahier, la masse des cellules bêta est rapportée pour des patients atteints de diabète insulino-prive de type 2.  Pour trois de ces patients, celle-ci était en dessous de la moyenne.  Une réanalyse de l’histologie nous apprenait que les îlots de Langerhans présentaient une dégénérescence hyaline décrite également comme dépôt amyloïde après coloration au rouge Congo.  Il s’agit d’une structure fibrillaire ayant acquis une configuration spécifique.  En collaboration avec des collègues japonais du « Tokyo Women’s Medical College », nous avons pu retrouver cette même lésion dans le pancréas de sujets diabétiques d’origine asiatique.

Cette lésion spécifique pour le diabète type 2 se trouve donc au niveau du pancréas de sujets diabétiques en provenance de diverses ethnies.  Ceci contraste avec l’image histologique de l’insulite qui se retrouve principalement chez des sujets caucasiens atteints de diabète type 1.

La comparaison des lésions histologiques des deux types de diabète démontre que le diabète de type 2 peut être induit par des agressions ubiquitaires.  Celles-ci provoquent des réactions spécifiques au niveau de la cellule bêta, nonobstant les génomes du sujet.

L’importance de la présence des dépôts amyloïdes est démontrée également par l’étude de Schmidt et coll. qui rapportent que des diabétiques du type 2, âgés de 20 à 40 ans, avaient en moyenne 30 fois plus de dépôts amyloïdes dans leur pancréas que les sujets normaux du même âge.  Il faut en conclure que les dépôts amyloïdes sont spécifiques chez des diabétiques atteints du diabète type 2.

La même lésion survient au niveau de la cellule bêta chez les chats et les singes devenant spontanément diabétiques.  Le dépôt amyloïde est localisé à proximité des capillaires et pénètre uniquement dans la cellule bêta tant chez l’homme que chez le chat et le singe.  La masse restante des cellules bêta est toujours réduite.  Les dépôts amyloïdes peuvent altérer jusqu’à plus de 70 % des cellules bêta.

Sa composition est différente de l’amyloïde retrouvée dans l’amyloïdose généralisée.  Par l’étude immunohistochimique, la présence de la chaîne B d’insuline et de tubuline a été identifiée.  Par l’analyse de la séquence des acides aminés, une protéine spécifique, le « calcitonine gene related protein », a été démontrée tant dans la cellule bêta des diabétiques type 2 que dans l’insulinome chez l’homme.  La même molécule a été retrouvée dans le dépôt amyloïde du chat diabétique.  La présence de débris cellulaires et de tubuline suggère qu’il s’agit d’une altération du cytosquelette.  Les îlots de Langerhans avec dépôts d’amyloïdes dans le diabète type 12 ne présentent apparemment pas de signes de régénérescence. La lésion au niveau du cytosquelette peut être rendue responsable de cette absence de régénération.

Les dépôts amyloïdes sont caractéristiques et ne sont pas la conséquence de l’état hyperglycémique puisqu’ils sont absents chez les sujets diabétiques du type 1, chez l’hémochromatosique et chez certains diabétiques de type 2.

Il est intéressant de comparer cette lésion du cytosquelette telle qu’elle apparaît lors des dépôts amyloïdes du pancréas avec celle observée dans le système nerveux central de sujets atteints de maladies telles que le Cruetzfeld-Jakob ou l’atrophie latérale amyotrophique.  Ces maladies sont transmises par des virus lents comme l’est également la tremblante chez le mouton (scrapie).

Cette analogie basée sur la lésion du cytosquelette suggère qu’une infection par virus lents provoque la destruction du cytosquelette de la cellule bêta de certains mammifères et la formation de dépôts d’amyloïde.

Les observations de Oldstone démontrent qu’il est possible d’induire un diabète expérimental par l’inoculation d’un virus, dans provoquer de lyse au niveau de la cellule bêta. 

Les travaux de Leiter et Kuff ont également montré la présence de particules virales dans les cellules bêta d’animaux diabétiques.

Récemment, Srinivasappa et coll., dont Gadjusek et Notkins, ont communiqué que la tremblante du mouton, inoculée au chien, provoque un diabète qui apparaît progressivement chez tous les animaux après trois mois.

En résumé, nous pouvons déduire des analyses anatomopathologiques du pancréas endocrine chez les diabétiques du type 1 et 2 qu’il y a une masse réduite de cellules bêta témoignant d’une multiplication inadéquate en fonction des besoins.

Chez les sujets diabétiques de type 2 dont le pancréas endocrine est le siège de dépôts amyloïdes, l’atteinte du cytosquelette ne permet pas la multiplication escomptée.

Chez les sujets atteints du diabète de type 1, les réactions immunitaires telles que la formation d‘anticorps anti-insuline sont associées à une destruction cellulaire progressive.  

Ces constatations montrent l’importance de l’étude des facteurs inédits qui règlent ou qui modifient la division de la cellule bêta afin d’adapter la masse cellulaire, c’est-à-dire le nombre de cellules bêta, aux besoins métaboliques ou aux conditions physiologiques telles que la croissance, la grossesse ou l’obésité.

Ces constatations nous ont incités à étudier la capacité de multiplication de la cellule bêta du rat dans diverses conditions expérimentales en employant la technique de l’incorporation de thymidine marquée dans les noyaux de la cellule bêta in vivo et in vitro.  La cellule bêta fœtale ou néonatale a été choisie pour notre étude.  Notre approche expérimentale se situe à deux niveaux.

Nous avons étudié l’influence de l’environnement, et entre autres celui du métabolisme maternel, sur la capacité proliférative de la cellule bêta fœtale. Les résultats de nos expériences permettent de préciser que le diabète modéré ou sévère ainsi que des régimes de carences protidiques ou caloriques donnés à la mère pendant la gestation modifient la capacité de prolifération de la cellule bêta fœtale.

Il est intéressant de rapprocher ces résultats de ceux observés chez des enfants de mères diabétiques.  Nous avions déjà démontré que l’hyperinsulinisme fœtal est en rapport avec l’hyperplasie de l’îlot de Langerhans et la macrosomie néonatale.  Suite à une étude effectuées chez l’anencéphale, nous avions également établi l’importance de l’hormone de croissance, ou des facteurs de croissance, dans l’élaboration de l’hyperplasie des îlots et de l’hyperinsulinisme fœtal.  L’étude d’Ormori vient de confirmer ces observations en établissant la corrélation entre l’insulinémie et le poids du nouveau-né ainsi qu’en démontrant la corrélation entre l’insulinémie et le taux plasmatique du C-peptide et de ce dernier avec l’IGF, dans le sang du cordon.  L’ensemble des données actuelles établit le rôle potentiel des facteurs de croissance dans l’hyperplasie de la cellule bêta.  Des études publiées et en cours montrent le rôle de l’insuline et de l’IGF, ainsi que de l’IGF2 sur la prolifération des cellules bêta in vitro

Au cours d’une étude inédite, nous avons analysé également l’effet des anticorps anti-insuline de porc induits chez le cobaye, sur la prolifération des cellules bêta de fœtus de rat.

Effet d’anticorps anti-insuline sur la capacité de prolifération de divers types cellulaires en culture.

Serum (s)                               Contrôle   S.Anti-insuline          Différence            

Cellules insulaires (cell.B)               8,7             5,6                     - 36 %

Pré-adipocytes                           15,3              9,8                    - 36 %          

Cellules mésenchymateuses         33,6           22,0                     - 35 %

Les résultats prouvent que la prolifération de la cellule bêta est inhibée par l’adjonction du sérum anti-insuline dans le milieu d’incubation.  Cette inhibition de prolifération est dépendante de la dose d’anticorps employés.  Dans ces conditions, nous avons démontré que toute l’insuline libérée dans le milieu est liée par l’anticorps.

Toutefois, cet effet inhibiteur des anticorps anti-insuline peut également se vérifier sur la prolifération des pré-adipocytes ou des cellules mésenchymateuses.  Certains anticorps anti-insuline pourraient avoir cet effet sur chaque cellule porteuse de récepteur à l’insuline.  Le récepteur à l’insuline est également précipité lors de l’adjonction de l’antisérum anti-insuline in vitro d’après Kahm.     

Ces dernières expériences montrent que des facteurs humoraux tels que des anticorps anti-insuline peuvent influencer la dynamique proliférative, entre autres de la cellule insulinosécrétrice.     

Conclusions :

L’hétérogénéité des lésions histologiques dans divers types de diabète est établie.  Certains îlots comme le diabète type 2 ont des dépôts d’amyloïde suggérant une atteinte spécifique du cytosquelette qui pourrait être attribuée à un virus lent.  Ici, il n’y a pas de signes de régénérescence de la cellule bêta.

Dans le diabète type 1, des réactions immunitaires ont lieu dans la formation d’anticorps anti-insuline.  Nos études montrent que ceux-ci modifient la capacité de prolifération de la cellule bêta et pourraient empêcher la régénération indispensable au maintien de la cellule bêta.

Nos études prouvent également que l’environnement métabolique de la mère requiert une adaptation de la capacité de prolifération de la cellule bêta fœtale.  Celle-ci peut être accrue ou réduite en fonction des conditions métaboliques induites chez la mère.  Chez le fœtus et chez l’adulte, la cellule bêta est sensible à de nombreux facteurs stimulant ou réduisant sa multiplication, mais sa capacité de prolifération doit être maintenue afin de prévenir l’état diabétique.

Pour nombre de diabétiques, la cellule bêta est la cible d’agressions diverses et le propos « to multiply or not to multiply, that is the question » paraît synthétiser l’étude présentée.