Académie royale de Médecine de Belgique

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Vidéo et résumé de Didier Cataldo

 

(Ont prit part à la discussion : M. J.-L. Seillier (invité), les Prs Fr. Meunier, J.-M. Foidart, M. Lamy, et G. Moonen). 

 

RÔLE DES MÉTALLOPROTÉASES DANS LA PATHOLOGIE DE L’ASTHME

par Didier CATALDO (ULg), membre associé.       

L’asthme est une pathologie inflammatoire bronchique qui se manifeste sur le plan clinique par des épisodes de toux, de sifflements et d’oppressions thoraciques. Sur le plan de la physiopathologie, il existe une bronchoconstriction variable qui évolue en fonction des contacts avec les aéroallergènes ou des facteurs déclenchant (infections, irritants, polluants,…). Au cours de la vie des patients asthmatiques, la fonction respiratoire décline de façon accélérée en raison de modifications de la matrice extracellulaire des parois bronchiques secondaire à l’inflammation chronique. Les métalloprotéases sont des enzymes qui contiennent un atome de zinc au sein de leur site  actif dont les substrats extrêmement diversifiés. Cette classe d’enzymes a été mise en évidence suite aux travaux originaux de Gross et Lapière (PNAS, 1962). Au cours des années, de nombreuses enzymes ont été décrites et réparties en différents sous-groupes formant la famille des metzincines. Parmi ces protéases, nous avons étudié les « métalloprotéases matricielles » et les adamalysines (ou ADAM et ADAMTS) qui sont des enzymes sécrétées ou membranaires capables de cliver à la fois des composants de la matrice extracellulaire et des facteurs solubles ou portés par la membrane plasmique conduisant à une modulation de leur activité biologique.

Nous avons pu mettre en évidence une augmentation des taux de MMP9 et d’ADAM8, 9 et 12 dans les expectorations induites des patients asthmatiques. En utilisant des modèles murins d’asthme, nous avons pu déterminer au moyen de microarrays que certaines de ces enzymes sont surexprimées lorsqu’un asthme est développé. En utilisant des souris génétiquement déplétées pour différentes enzymes, nous avons pu montrer que la déplétion de la MMP9 et l’ADAM8 prévient l’installation de l’asthme alors que la déplétion de la MMP8 et 19 et de l’ADAMTS12 aggrave au contraire les caractéristiques mesurables de l’asthme. Nous avons pu démontrer que l’inhibition pharmacologique ciblée de la MMP9 ou de l’ADAM8 au moyen de molécules chimiques ou d’anticorps bloquants est capable de diminuer l’asthme expérimentalement induit.

Ces travaux se poursuivent afin de pouvoir déterminer le rôle des différentes enzymes dans la pathogénie de l’asthme et des perspectives thérapeutiques existent mais requièrent une stratégie d’inhibition très ciblée et spécifique.