Académie royale de Médecine de Belgique

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Eloge académique de feu le Pr Jean-Marie Ghuysen

par J.-M. FRÈRE (ULg), invité.   

(Séance du 28 mai 2005)

Monsieur le Président,

Monsieur le Secrétaire perpétuel a.i.,

Chers Collègues,

Mesdames, Messieurs,

La bactériologie a récemment perdu l’un de ses plus éminents chercheurs.  Jean-Marie Ghuysen nous a brusquement quittés le 31 août 2004 suite à une septicémie.

Né à Blégny-Trembleur, un village de la région liégeoise, le 26 janvier 1925, Jean-Marie Ghuysen grandit dans la pharmacie paternelle.  Enfant, il fréquente l’école primaire de Blégny et plus tard, l’école secondaire Saint-Hadelin à Visé.

Avant l’âge de dix-huit ans, le jeune Jean-Marie n’a pratiquement aucun contact avec la science si ce n’est au travers des activités paternelles.  Il aimait à raconter que, lorsque son père, alors maire du village, décida aux débuts des années trente d’installer l’alimentation en eau courante pour remplacer le puits central, ils effectuèrent force balades à travers la campagne, recueillant des échantillons d’eau de source pour les analyser ensuite dans le petit laboratoire à l’arrière de la pharmacie.  Adolescent, Jean-Marie vit dans un monde littéraire (grec ancien, latin, philosophie, romans) mais il rêve aussi de s’engager dans la marine.  Son esprit aventureux l’amène, après ses études secondaires à se rendre à Anvers dans l’espoir de s’embarquer sur un bateau.  Son plan échoue, il est arrêté par la police (en temps de guerre) et ramené à la maison.  

Il n’a alors plus d’autre choix que de suivre les traces de son père et de devenir pharmacien.  Il découvre les sciences à l’Université de Liège et est immédiatement fasciné par la chimie et la physique  Sa passion pur la chimie est si grande qu’il décide d’étudier à la fois la pharmacie et la chimie.  Il obtient son diplôme de Pharmacien en 1947 et termine le programme de chimie en 1948 présentant un mémoire sur l’isolement et la purification du RNA.

Pendant l’occupation, Jean-Marie n’est pas officiellement inscrit à l’université afin d’échapper au travail volontaire en Allemagne.  Il rejoint un mouvement de résistance pour lequel il jouera un rôle de messager et fabriquera des bombes.  Ses diplômes sont authentifiés une fois la guerre terminée.

Il obtient alors une bourse d’étude, de 1948 à 1951, afin de poursuivre ses recherches sur le RNA avec le professeur Victor Desreux dans le département de chimie.  Il publie quatre articles qui forment le noyau de sa thèse de doctorat intitulée « L’étude de l’hétérogénéité du RNA » qu’il présente en octobre 1951 et pour laquelle il reçoit le prix Stas-Spring, le premier d’une grande série.

Il est alors approché par les laboratoires Labaz qui souhaitent créer une unité de biochimie et de microbiologie.  On lui offre le poste de directeur de laboratoire et en attendant que les installations soient achevées, il décide d’améliorer ses connaissances en microbiologie.  Avec le support de l’IRSIA et des laboratoires Labaz.

Jean-Marie travaille avec le professeur Maurice Welsch, directeur de l’unité de microbiologie générale et médicale de la Faculté de Médecine de l’Université de Liège.  On engage en même temps un jeune ingénieur chimiste qui sera son adjoint.  L’équipe étudie les enzymes bactériolytiques connus pour faire partie des composants de l’actinomycétine sécrétée par certains streptomyces.  Très vite, les deux chercheurs identifient et séparent plusieurs activités protéolytiques ainsi que divers enzymes bactériolytiques.  Deux fractions enzymatiques, FI et FII sont soumises à une études approfondie et présentent différentes activités peptidasiques sur les parois cellulaires bactériennes.  Les résultats rassemblés sur une période de six ans sont publiés dans douze articles et dans une thèse pour l’obtention du diplôme d’Agrégé de l’Enseignement supérieur en Sciences pharmaceutiques décerné en 1957.  Entre-temps, Jean-Marie reçoit le prix Louis Empain en 1955.

Une fois les aménagements aux laboratoires Labaz achevés, Jean-Marie commence ses recherche sur le glutamate décarboxylase du cerveau.  Cependant, après quelques mois, en janvier 1958, il démissionne et retourne à l’université.  Suite à quelques négociations, les autorités universitaires acceptent de ne pas impliquer Jean-Marie dans des travaux pratiques ou des cours mais de le laisser libre de poursuivre ses recherches à sa guise.  Avec l’aide de Maurice Welsch et du Recteur de l’Université, le professeur Marcel Dubuisson, il obtint rapidement une promotion et devient professeur associé en avril 1966.

De 1958 à 1969, il concentre ses recherches sur la détermination de la structure chimique des parois cellulaires bactériennes, utilisant les divers enzymes bactériolytiques qu’il a purifiés et caractérisés auparavant.  Durant cette période, il collabore avec Milton Salton (structure), Jack Strominger (biosynthèse) et Gerarld Shockman (enzymes lytiques) sont particulièrement fructueuses et constitueront la base principale de ses recherches au cours des vingt années suivantes, recherches qui représentent une contribution essentielle à la compréhension de la structure chimiqued de la paroi cellulaire bactérienne.  En 1966, lors d’une table ronde organisée pendant un Symposium de l’ « American Chemical Society », Jean-Marie propose avec des collègues dont Gerald Shockman, d’utiliser le mot « peptidoglycane » pour définir la macromolécule qui forme le squelette de la paroi cellulaire et qui est la cible des autolysines et d’autres enzymes lytiques. Ces résultats sont rassemblés dans un article important intitulé « Use of Bacteriolytic Enzymes in Determination of Wall Structure and their Role in Cell Metabolism », publié fin 1968 dans « Bacteriological Reviews ».  Le travail se développe grâce à Karl Schleifer et Otto Kandler qui , en 1972, utilisent les différents types de peptidoglycane comme critères taxonomiques pour la classification bactérienne.

En 1969, il est nommé professeur titulaire à Liège et forme un groupe de chercheurs locaux parmi lesquels Melina Leyh-Bouille, Jacques Coyette, Martine Distèche, Jean Dusart et Jean-Marie Frère.  L’activité inlassable et remarquée de Jean-Marie et de son équipe attire de l’étranger une foule de scientifiques microbiologistes, biochimistes, chimistes. Dès lors, il n’est pas étonnant qu’une atmosphère aussi tonique galvanise l’enthousiasme de tous les participants et ouvre la voie à de nombreuses réussites.  En même temps, l’orientation générale de la recherche passe de l’élucidation de la structure du peptidoglycane bactérien (un problème considéré comme résolu par Jean-Marie en 1971) à celle du mode d’action de la pénicilline dont on savait qu’elle interférait avec la biosynthèse du peptidoglycane.  Les  enzymes produits par les différentes souches d’actinomycètes que Jean-Marie avaient utilisées précédemment comme outils pour l’étude de la structure du peptidoglycane deviennent des protéines modèles pour l’analyse des interactions entre la ménicilline et ses cibles.  Des substrats modèles et des systèmes d’analyse sont développés afin de rendre possible l’étude de la réaction de transpeptidation du peptidoglycane en utilisant des enzymes purifiés de façon à examiner la cinétique des interactions.  Ces études s’étendront ultérieurement aux PLP (Protéines liant la pénicilline) issues d’Escherichia coli. et des entérocoques.  En 1976, l’équipe contribue à une avancée majeure dans le domaine en démontrant que la pénicilline acyle un résidu serine dans une des D-alanyl-D-alanine carboxy-transpeptidases de Streptomyces sensibles à la pénicilline, une réaction qui, comme on le découvrira plus tard, explique l’inactivation de toues les PLP par les antibiotiques à noyau β-lactame.  Bizarrement, cet article historique est rarement cité et à l’heure actuelle le résultat semble être évident.  La « sensibilité » d’une PLP vis-à-vis d’une pénicilline particulière est principalement dépendante de la vitesse de cette réaction d’acylation.                     

Afin de progresser, de nouvelles méthodes sont nécessaires et de nouvelles collaborations sont amorcées avec des cristallographes au Connecticut (Jim Knox et Judith Kelly) et à Liège (Otto Dideberg).  La première structure complète d’une D-alanyl-D-alanine carboxypeptidase est résolue à Liège en 1978.  Il s’agit d’un métallo-enzyme à zinc qui, par conséquent, n’est pas sensible à la pénicilline.  C'est la première structure tridimensionnelle d’une protéine à être résolue en Belgique.  A cette époque, Jean-Marie ressent aussi la nécessité d’approches théoriques et Georges Dive et Josette Lamotte rejoignent l’équipe et mettent sur pied un groupe spécialisé en modélisation moléculaire et chimie quantique.

L’équipe est maintenant pluridisciplinaire et couvre plusieurs domaines tels que la microbiologie, l’enzymologie, la cristallographie et la chimie théorique.  De nouveaux membres, Paulette Charlier, Bernard Joris et Colette Duez obtiennent un poste permanent. De grandes quantités de protéines sont indispensables et comme le travail se concentre principalement sur Streptomyces, Jean Dusart se rend dans le laboratoire de David Hopwood à Norwich afin de se spécialiser dans le clonage des gènes et dans les systèmes d’expression de Streptomyces afin de produire des protéines en grandes quantités.  Plusieurs gènes codant des D-alanyl-D-alanine carboxypeptidases et des β-lactamases sont clonés afin de répondre aux demandes des chimistes des protéines et des cristallographes.  Les caractéristiques structurales et fonctionnelles de plusieurs enzymes sont donc déterminées et l’équipe tente aussi d’établir des corrélations entre ces deux types de propriétés, un vieux rêve de Jean-Marie.  En 1990, à l’âge normal de la retraite, il crée le Centre d’ingénierie des protéines afin d’éviter la dispersion des équipements et des nombreux experts qui forment le groupe et le Recteur de l’Université, le professeur Arthur Bodson désigne Jean-Marie comme premier directeur du Centre, fonction qu’il conservera jusqu’à sa retraite à 70 ans.  Par la suite, il maintiendra une activité de conseiller scientifique. Parallèlement, de nouvelles collaborations se mettent en place, principalement avec Jozef Van Beeumen, un chimiste des protéines de l’Université de Gand et avec Léon Ghosez, un chimiste organicien de l’Université de Louvain.

Jean-Marie possédait une connaissance encyclopédique en microbiologie et en biochimie.  Il était généreux de son temps, toujours disponible pour discuter de leurs résultats ou de leurs problèmes scientifiques avec ses jeunes collaborateurs, ce qui conduisait fréquemment à l’éclosion de nouvelles idées productives.  Ses plus récentes publications se concentrent sur les raisons moléculaires du manque d’efficacité des pénicillines envers les mycobactéries (le paradoxe mycobactérien) et l’évolution des relations entre les enzymes liant la pénicilline.

Tout au long de sa vie, Jean-Marie a récolté un nombre impressionnant de récompenses prestigieuses : le Prix Joseph Maisin du FNRS, le Prix de l’Innovation Technologique de la Région wallonne (partagé avec quatre de ses collaborateurs), le Prix international de la Fondation Gairdner en Sciences médicales, le Prix Carlos J. Finlay de l’UNESCO en Microbiologie, le Prix Albert Einstein et le Prix Bristol-Myers Squibb. Il a été Président de nombreux symposia dans des conférences internationales et également un conférencier très recherché dans de nombreuses universités belges et étrangères et lors de nombreux meetings.  Il s’est vu décerner le diplôme de Docteur honoris causa des universités de Nancy, Debrecen et Montréal.      

Ses dernières années furent assombries par la mauvaise santé de son épouse.  Jusqu’à la fin, en août 2003, il lui consacra énormément de temps, d’attention et d’amour.

Jean-Marie laisse derrière lui un centre prospère, comprenant plus de septante scientifiques et techniciens, dirigé actuellement par Jean-Marie Frère.  Il a laissé une empreinte durable dans le domaine de la science belge et internationale et ses nombreuses publications (plus de trois cent cinquante) resteront longtemps dans la mémoire non seulement des scientifiques à travers le monde mais aussi dans la mémoire de ses trois enfants et de ses huit petits-enfants dont un est … pharmacien ! ».

Nous voudrions que sa famille, particulièrement ses enfants, Véronique, Colette, Vincent, sa sœur, Mademoiselle Ghuysen, ses beaux-enfants et petits-enfants trouvent ici l’assurance de notre sympathie et de notre affection.