Académie royale de Médecine de Belgique

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Vidéo et éloge de feu le Pr Jean-Pierre Naets, membre honoraire

(Séance du 23 mars 2013)

Éloge académique de feu le Professeur Jean-Pierre NAETS, membre honoraire,  

par le Pr Pierre FONDU.  

Le Professeur Jean- Pierre Naets est décédé le 10 septembre 2012 à l’Hôpital Erasme. Nous gardons de lui le souvenir d’un chercheur brillant, d’un clinicien remarquable, d’un Professeur apprécié pour la clarté de son enseignement, mais aussi d’un homme nanti d’une intelligence aiguë, d’une culture générale très vaste, et d’un grand sens de l’humour.  Notre propos est de retracer quelques points forts de son cursus académique, principalement consacré, pendant 35 ans, à l’anémie rénale.

Jean-Pierre Naets termine ses études de médecine à l’ULB et passe d’abord trois ans au Congo, où il fait les observations cliniques qui lui valent ses premières publications. De retour en Belgique, il s’oriente vers la médecine interne et est bientôt attaché au Laboratoire de Médecine expérimentale de l’Hôpital Universitaire Brugmann, ou il effectuera toutes ses recherches, hormis un bref séjour à l’Université de Californie à la fin de la décennie 1950. A l’époque, on savait que l’anémie rénale relevait à la fois d’une hémolyse modérée et d’une compensation érythropoiétique insuffisante, dont les mécanismes n’étaient pas connus. J.-P. Naets était par ailleurs intéressé par des progrès expérimentaux récents, confirmant l’hypothèse de la régulation humorale de l’érythropoièse, et montrant que, chez le rat, le facteur humoral impliqué dans cette régulation, baptisé érythropoiétine, est produit dans les reins.

J.-P. Naets décide alors d’étudier les effets de la néphrectomie bilatérale chez le chien maintenu en vie par dialyse. L’opération entraine un effondrement de l’érythropoièse, quantifiée par le comptage des érythroblastes médullaire et par la mesure de la captation érythrocytaire du fer 59. Une saignée ultérieure ne suffit pas à réactiver l’érythropoièse.  J.-P. Naets complète ces observations en incluant un troisième groupe de chiens, chez lesquels la fonction excrétrice des reins est supprimée par ligature des uretères : chez ces animaux, l’érythropoièse ne s’effondre pas (1,2).

Les expériences entreprises chez le chien sont poursuivies par des dosages de l’érythropoiétine. A cette fin, J.-P. Naets ne disposera, pendant toute sa carrière que de méthodes biologiques, fastidieuses et insensibles. Il montre ainsi que l’érythropoiétine n’est pas dosable dans le plasma canin normal, mais  le devient après une saignée. Toutefois, si une néphrectomie bilatérale est ensuite réalisée, l’hormone redevient indosable. En outre, il montre que l’hormone peut être mise en évidence dans les broyats de reins de chiens anémiés par saignée, quoiqu’à des taux faibles, suggérant qu’elle est secrétée au fur et à mesure de sa synthèse. De plus, il peut obtenir une préparation grossière d’érythropoiétine élaborée au-départ des urines d’un patient souffrant d’une anémie sévère. L’injection au chien de cette préparation stimule son érythropoièse; bien plus, si on l’administre au chien qui vient d’être néphrectomisé, on n’assiste pas à l’effondrement de l’érythropoièse habituellement observé après  cette opération. Enfin,  l’hypothèse d’un inhibiteur physiologique de l’hormone, qui serait inactivé par le rein normal, peut être exclue. (3-7).

La régulation de la production d’érythropoiétine retient ensuite l’attention de J.-P. Naets.  Lorsque des rats sont exposés à une chambre d’altitude simulée, l’érythropoiétine devient dosable dans le plasma. Les taux de l’hormone sont toutefois plus faibles si les rats ont préalablement été soumis à une hypophysectomie ou à un jeûne prolongé. Ces observations confirment le modèle selon lequel l’érythropoétine est secrétée lorsque les apports d’oxygène aux tissus périphériques sont inférieurs aux besoins en oxygène (8).

A l’époque où l’on ne disposait, ni de méthodes suffisamment sensibles de dosages de l’érythropoiétine, ni de source d’érythropoiétine exogène purifiée, l’étude du métabolisme de l’hormone était une prouesse, nécessitant une grande inventivité expérimentale et une très longue patience. J.-P. Naets l’a néanmoins entreprise, collaborant en cela avec le Dr Marie Wittek. Ces travaux ont permis d’évaluer la demi-vie plasmatique  de l’hormone, de montrer que son catabolisme était en partie rénal, et que sa consommation est indépendante de la richesse de l’érythropoièse. MM. Naets et Wittek ont en outre décrypté le mécanisme d’action des androgènes, l’un des rares médicaments possédant à cette époque une certaine efficacité dans l’anémie rénale : les hormones mâles potentialisent l’action de l’érythropoiétine sur la moelle (9-11).

L’extrapolation à l’homme des données acquises chez l’animal doit se faire avec prudence, car il existe des variations d’espèce à espèce; c’est ainsi que chez le lapin, contrairement à ce qui se passe chez le chien, l’érythropoiétine n’est pas produite exclusivement dans les reins. Dans un premier temps, MM. Naets, Brauman et Kraytman réalisent des investigations isotopiques dans l’insuffisance rénale. Le marquage des hématies au chrome 51 révèle une hémolyse modérée dans tous les cas. La ferrocinèse montre une diminution de la captation  érythrocytaire du fer 59, modérée dans l’urémie chronique, plus profonde dans l’anurie aiguë. La grande variabilité des résultats intrigue J.-P. Naets, qui dispose de certains documents anatomo-pathologiques et souligne que la captation du fer 59 est la plus élevée chez les patients présentant un appareil juxta-glomérulaire bien développé (12). L’identification formelle du site de synthèse de l’érythropoiétine ne sera cependant établie que beaucoup plus tard, lorsque l’hybridisation in situ permettra de la localiser dans les tubules proximaux.

La suite consiste à étudier les taux d’érythropoiétine au cours de diverses anémies. Les résultats obtenus par Naets et Heuse indiquent des taux élevés de l’hormone dans presque tous les cas d’anémie non rénale, alors que dans l’anémie rénale, l’hormone n’est que très rarement décelée, et à des taux très faibles (13,14). Encore une fois, la variabilité des résultats est considérable. Dans ce cadre, Naets et Wittek rapportent une observation intéressante, montrant que l’hormone est décelable chez un patient anéphrique ayant présenté une hémorragie aiguë (15). Cette observation est d’un grand intérêt doctrinal, puisqu’elle indique qu’il existe chez l’homme des sites accessoires de production de l’érythropoiétine. La stimulation de ces sites accessoires (notamment hépatique) peut rendre compte du fait que la dépression de l’érythropoièse est moins profonde dans l’uréme chronique que dans l’anurie aiguë.

L’une des dernières études poursuivies par J.-P. Naets compare les besoins transfusionnels chez les patients insuffisants rénaux dont les reins ont été, soit enlevés, soit laissés en place. L’équipe néphrologique de l’Hôpital Universitaire Brugmann montre ainsi que les besoins transfusionnels sont deux fois plus élevés dans le premier cas, ce qui peut s’expliquer par le fait que des reins, même fortement perturbés, gardent au moins partiellement leur fonction endocrine. On peut en tirer la conclusion que la néphrectomie ne doit être envisagée que s’il existe des raisons impérieuses de le faire (16).

Les recherches de Jean-Pierre Naets lui ont valu l’octroi de multiples disinctions et lui permettent d’occuper une place du plus haut rang dans l’histoire de l’hématologie. Agrégé de l’enseignement supérieur, Professeur d’hématologie à l’ULB jusqu’à son admission à la retraite en 1987, Jean-Pierre Naets était membre de l’Académie royale de Médecine mais aussi de plusieurs sociétés savantes étrangères. Cet homme sensible et pudique, que les alea de l’existence n’ont pas toujours épargné, a eu la profonde satisfaction  de voir se concrétiser les espoirs qu’il avait formulés depuis longtemps. Satisfaction scientifique  tout d’abord, puisque l’érythropoiétine a été purifiée en 1977, et qu’en 1986, son gène a été introduit dans des cellules de culture d’ovaires de hamster chinois, ouvrant ainsi la porte à la production industrielle de l’hormone. Satisfaction toute personnelle ensuite, si l’on sait que Jean-Pierre Naets a dû subir, avec succès, une néphrectomie bilatérale et une greffe de rein. Comme des milliers d’autres patients, il a ainsi bénéficié du traitement qu’il avait largement contribué à rendre possible, au prix d’une faculté de jugement exceptionnelle, d’une patience sans limite, et d’une générosité en tous points exemplaire.

Principales références :

1. Naets J.-P., Erythropoiesis in nephrectomized dogs, Experientia,XIV/2 :74 ,1958.

2. Naets J.-P., Erythropoiesis in nephrectomized dogs, Nature,181 :1134-1135 ;1958.

3. Naets J.-P., Disappearance of the erythropoietic factor from plasma of anaemic   dogs after nephrectomy, Nature, 184 :371-372 ,1959.

4. Naets J.-P., Erythropoietic activity in plasma and urine of dogs after bleeding, Proc.Soc.Experim.Biol.Med., 102 :387-389 ,1959.

5. Naets J.-P., The role of the kidney in the production of the  eythropoietic factor, Blood, 16 :1770-1776 ,1960.

6. Naets J.-P., The role of the kidney in erythropoiesis,  J.Clin.Invest,39 :102-110 ,1960.

7. Naets J.-P., Effect of anaemic anoxia on erythropoiesis of nephrectomized dog. Nature ;195 :190-191,1962.

8. Naets J.-P., Relation between erythropoietin plasma level   and oxygen reqirements. Proc.Soc.Experim.Biol.Med. ,112 :832-836,1969.

9. Naets J.-P., Wittek M. :Effect of erythroid hyperplasia on utilization of erythropoietin :.Nature ,206 :726-727,1965.                                                                              

10. Naets J.-P.,Wittek  M ., Role of the kidney in the catabolism of erythropoietin. J.Lab.Clin.Med.,84 :99-105 ,1974.

11. Naets J.-P., Wittek M., Mechanism of action of androgens on erythropoiesis.  Am.J.Physiol.,210 :315-320.

12. Naets J.-P., Brauman H.,Kraytman M., Etude de l’érythropoièse au cours de l’insuffisance rénale et chronique, Acta Haematol.,24 :171-185,1960.

13. Naets J.-P.,Heuse A.F., Measurement of erythropoietic stimulating factor in anemic patients with or without renal lesions, L.Lab.Clin.Med.,60 :365-373 ,1962.

14. Naets J.-P., Erythropoietin, The kidney,11 :363-400,1969.

15. Naets J.-P., Wittek M., Presence of erythropoietin in the plasma of one anephric patient,  Blood,31 :249-254,1968.

16. Laurent C., Wittek M.,Vereerstraeten P.,Toussaint C .,Naets J.-P., Red cell life span ;splenic sequestration and transfusion requirements in chronic renal failure treated by hemodialysis, Effect of bilateral nephrectomy.Clin.Nephrol.,2 :35-48,1974.