Académie royale de Médecine de Belgique

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Résumé Didier Lambert, membre associé


CANNABIS, CANNABINOÏDES ET ENDOCANNABINOÏDES : DU REMÈDE TRAIDITIONNEL AUX NOUVELLES PISTES THÉRAPEUTIQUES

par Didier LAMBERT (UCLouvain), membre associé.    

Remède traditionnel dans plusieurs civilisations anciennes, le cannabis revient, après son bannissement, dans la sphère thérapeutique de plusieurs pays de l’Union européenne et d’Amérique du Nord.  Pour les préparations issues de la plante, différents usages thérapeutiques sont revendiqués par les patients : traitement de la douleur chronique et de différents désordres neurologiques (épilepsies, scléroses, dépressions) ; lutte contre la dépression, stimulation de l’appétit (cachexie) ; réduction des nausées et des  vomissements...  Les limites de leur utilisation en thérapeutique sont, dans une large mesure, identiques aux problèmes de toxicité et de santé publique observés chez les consommateurs de marijuana et de haschich à des fins récréatives.

Deux phytocannabinoïdes, le ∧9-tetrahydrocannabinol et le cannabidiol, sont aujourd’hui, seuls ou en associations, proposés en extraits standardisés ou en spécialités pharmaceutiques dans certaines pathologies : douleurs inflammatoires, douleurs chroniques, cachexie, spasticité associé à la sclérose en plaques, épilepsies réfractaires.

Les recherches que nous menons au laboratoire de chimie thérapeutique s’adressent aux acteurs moléculaires du système endocanabinoïde à savoir les ligands endogènes, les récepteurs et enzymes de biosynthèse et de dégradation.  Au début des années nonante, la découverte des récepteurs cannabinoïdes CB1 & CB2, deux récepteurs membranaires couplés aux protéines G, ont permis d’identifier plusieurs ligands endogènes des récepteurs cannabinoïdes. Ce sont des esters ou amides d’acides gras mono ou polyinsaturés ; les deux endocannabinoïdes les plus étudiés sont l’anandamide et le 2-arachidonoylglycérol. Dans la foulée, les voies de biosynthèse et de dégradation enzymatique ont été mises à jour, offrant de nouvelles cibles thérapeutiques. Par ailleurs, et de façon complexe, les endocannabinoïdes interagissent avec d’autres cibles moléculaires : des récepteurs canaux comme les TRPV1 ou les récepteurs nucléaires PPAR∝ et γ. Parmi les enzymes de dégradation des endocannabinoïdes, la Fatty Acid Amide Hydrolase et la Monoacylglycérol Lipase, sont deux cibles moléculaires ayant retenu l’intérêt des entreprises pharmaceutiques.  Par l’élucidation de la structure tridimensionnelle, après cristallisation et diffraction aux rayons X de la Monoacylglycérol Lipase, nous avons ouvert la voie au développement d’inhibiteurs sélectifs par « Structure-Based Drug  Design ». L’ABX-1431 est un exemple d’inhibiteur poursuivant son développement clinique dans les neuropathies et neuralgies de la sclérose en plaques.  En conclusion, la complexité du système endocannabinoïde constitue à la fois une difficulté majeure et une opportunité à la conception de nouveaux médicaments agissant sur ce système dans de nombreuses pathologies.