Académie royale de Médecine de Belgique

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Basile Stamatopoulos. Prix et Crédits de recherche de la Fondation Bekales 2017 - Vidéo + Présentation + Résumé

 

PRIX DE RECHERCHE DE LA FONDATION BEKALES 2017

PRÉSENTATION DE M. le Dr B. STAMATOPOULOS

LAURÉAT DU PRIX DE RECHERCHE DE LA FONDATION BEKALES 2017

par

                              Mme D. BRON, membre titulaire, et M. G. MOONEN, Président 

La Fondation Bekales soutient la recherche par l'attribution annuelle d'un prix et d’un crédit de recherche, alternativement dans les domaines de la cardiologie et de la leucémie.
Le prix d’un montant 10.000 € est attribué à un chercheur de 40 ans maximum lors du dépôt de la candidature, qui s'est particulièrement distingué par ses travaux. Le crédit de recherches (au maximum 25000 €) est  attribué à un ou des chercheurs (trois au maximum) qui se sont distingués par leurs contributions marquantes dans le domaine concerné. Les candidats poursuivent leurs activités en Belgique dans un hôpital, un laboratoire universitaire ou assimilé depuis au moins cinq ans.

Le jury est choisi par la Fondation; ses décisions sont sans appel. Le montant du prix et des crédits est essentiellement destiné à financer la poursuite des activités de recherche.

En 2017, le prix et le crédit étaient destinés à soutenir des chercheurs dans le domaine du cancer. Le jury était constitué  des professeurs Beguin, Ferrant et Parmentier. Les obligations de leurs charges ne leur permettent pas d’être présents ce matin et c’est pourquoi c’est au Président de l’Académie qu’incombe le privilège d’introduire les lauréats.  Le prix et le crédit seront dans un instant remis par la présidente de la fondation Bekales la professeure Bron et par son administrateur Monsieur Schaller que je remercie d’être présent et d’avoir fait le déplacement de Suisse. Ils parleront plus avant de la fondation Bekales dans un moment.

Le Lauréat du prix est le docteur Basile Stamatopoulos qui a soumis un travail publié dans Leukemia et  fait en collaboration avec l’Université d’Oxford. Cette recherche poursuit l’objectif d’améliorer la prédiction du pronostic des patients atteints de Leucémie Lymphoïde Chronique. Dans ce travail est démontrée  l’existence chez le même patient et dans plus de 25% des cas, de sous-clones portant des réarrangements d’immunoglobuline différents. La présence de ces populations différentes influence le pronostic du patient mais aussi soulève de nouvelles questions quant à l’origine de la leucémie à un stade précoce du développement par exemple celui de  la cellule souche. Ce travail démontre et c’est selon moi sa plus grande originalité, que, dans le LLC, la population des lymphocytes tumoraux n’est pas toujours une population monoclonale mais que plusieurs clones leucémiques peuvent coexister et influencer l’agressivité de la maladie et donc l’évolution du patient.

Basile Stamatopoulos est docteur en sciences et attaché au Laboratoire de Thérapie Cellulaire Clinique à l’ Université libre de Bruxelles  et à l’ULB Research Cancer Center.

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 Targeted deep sequencing reveals clinically relevant subclonal IgHV rearrangements in chronic lymphocytic leukemia

 par

M. le Dr Basile STAMATOPOULOS (ULB)

Introduction

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est la plus fréquente des leucémies qui touchent le monde occidental. Cette pathologie résulte de l’accumulation progressive de lymphocytes B CD5+. La LLC est toujours incurable jusqu’à présent avec les traitements classiques et bien que son évolution puisse être lente chez certains patients, les traitements actuels permettent généralement de contrôler la maladie pendant quelques temps mais le clone leucémique n’est jamais éradiqué.

Une des principales caractéristiques de cette pathologie réside dans l’hétérogénéité de son évolution qui peut être prédite par le statut mutationnel de la région variable des chaines lourdes des immunoglobulines (IgHV), véritable « carte d’identité » du clone leucémique. Celui-ci est déterminé par séquençage de la région variable des immunoglobulines et par alignement de cette séquence avec la lignée germinale la plus proche : les patients ayant plus de 2% de mutations sont considérés comme « hypermutés » (M) et ont un pronostic plus favorable tandis qu’un statut « non-hypermuté » (NM) est quant à lui associé à une LLC beaucoup plus agressive. Jusqu’à présent, les anciennes techniques de séquençage ne permettaient de distinguer qu’un seul clone leucémique par patient car le séquençage selon Sanger n’analyse que le clone majoritaire. Ainsi, si plusieurs clones sont présents, ils interfèrent les uns avec les autres et provoquent un résultat non-interprétable du séquençage dans 9 à 18% des cas. Le séquençage selon Sanger ne permet donc pas de tenir compte de plusieurs sous-clones et de leur impact pronostique.

En nous basant sur deux populations de patients atteints de LLC  (une population A de 270 patients au diagnostic et une population B de 226 patients inclus dans deux études cliniques au Royaume-Uni), nous avons investigué les IgHV par Next-Generation Sequencing (NGS) en utilisant la technologie Illumina. Cette technologie nous permet de séquencer en profondeur et avec une grande précision l’ensemble des différentes séquences IgHV qui seraient présentes chez un même patient et ainsi de détecter la présence de plusieurs clones.

Nous avons ainsi démontré la présence de plusieurs clones leucémiques au sein d’un même patient dans 25% des cas si l’on considère les séquences dites productives. Ceci représente une importante avancée suggérant que plusieurs clones leucémiques peuvent coexister au sein d’une maladie dite monoclonale.

Etant donné que plusieurs clones peuvent être mis en évidence, nous pouvons dès lors établir le statut mutationnel pour chaque clone. Nous avons ainsi pu créer cinq catégories de patients (contrairement au séquençage Sanger qui n’en comporte que 2): des patients avec plusieurs clones M, 1 seul clone M, un mixe de clone M-NM, 1 seul clone NM et plusieurs clones NM.

Ce nouvel outil pronostique permet de classer les patients en cinq groupes de pronostique différents en termes de survie sans traitement et de survie globale. De plus, alors que le séquençage Sanger présente un taux d’échec d’environ 10% dans notre population, nous sommes capables avec cette nouvelle technique de donner un résultat pour chaque patient sans exception.

En conclusion, nous avons démontré sur base du séquençage de près de 500 patients que la population leucémique au sein d’un même patient peut être hétérogène, oligoclonale et comprendre plusieurs clones de statut mutationnel différent ayant un impact direct sur le pronostic du patient. Cette nouvelle classification basée sur séquençage de dernière génération permet de raffiner la classification précédente basée sur deux  groupes (M ou NM) en cinq groupes (multiple M, 1M, mixe M-NM, 1NM, multiple NM). La découverte de plusieurs clones leucémiques coexistant est la première preuve indirecte que l’évènement déclencheur de la leucémie a lieu à un stade précoce du développement du lymphocyte B, avant même son réarrangement VDJ d’immunoglobuline, probablement au stade de cellule souche.