Académie royale de Médecine de Belgique

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Texte Alberto Zanchetti, correspondant étranger

(Séance du samedi 24 avril 1982)   

MÉCANISMES NERVEUX DANS L’HYPERTENSION ARTÉRIELLE     

par Alberto ZANCHETTI (Laboratoire de Cardiologie expérimentale de l’Université de Milan), correspondant étranger.   

Il n’y a pas de doute que le système nerveux sympathique joue un rôle de grande importance dans la régulation de la circulation ; mon propos est de discuter la participation du système sympathique dans le déclenchement et le maintien de ce dérèglement de la circulation que l’on appelle hypertension artérielle.

Du point de vue pathogénique, il convient de distinguer le rôle primaire que le sympathique peut avoir dans le déclenchement de certaines hypertensions, et le rôle secondaire qu’il peut jouer en intervenant dans le maintien d’une hypertension induite par d’autres facteurs.

Mécanismes nerveux et hypertension expérimentale

Dans certains modèles d’hypertensions expérimentales, l’élévation de pression est déclenchée par des facteurs nerveux (Zanchetti et Bartorelli 1977 ; Zanchetti 1978). C’est le cas par exemple de l’hypertension causée par le conditionnement opératoire : dans ce modèle, le singe, soumis à une procédure intensive de conditionnement opératoire lui permettant d’éviter une stimulation désagréable, développe après quelque temps une hypertension permanente. Un autre modèle bien connu est celui étudié par Henry : des souris élevées en cage isolément deviennent hypertendues lorsqu’elles sont introduites dans une colonie comportant beaucoup d’animaux.

D’autres modèles expérimentaux permettent aussi de démontrer que les facteurs neurogènes peuvent être très importants également pour le maintien d’hypertension déclenchées par d’autres mécanismes. C’est ainsi qu’en administrant de la 6-hydroxydopamine (6-OH-DA), substance qui se fixe sur les neurones adrénergiques et les détruit, on peut prévenir, réduire ou abolir l’hypertension dans différents modèles expérimentaux où l’élévation de pression n’est pas induite par des mécanismes nerveux. L’administration de 6-OH-DA directement dans la grande citerne cérébrale détruit les neurones adrénergiques centraux et prévient l’hypertension rénovasculaire aussi bien que l’hypertension par DOCA et sel. L’administration de 6-OH-DA par voie générale produit des lésions des neurones sympathiques postganglionnaires qui permettent d’abolir ou de prévenir l’hypertension par DOCA et sel, l’hypertension rénovasculaire tout comme les hypertensions neurogènes causées par la désafférentation baroceptive ou par des lésions du noyau du faisceau solitaire. Des observations récentes démontrent que certains types d’hypertensions, en particulier rénovasculaire ou due à la DOCA, peuvent être inhibées par la destruction d’une zone particulière de l’hypoathalamus, appelée zone AV3V, localisée dans la région antérieure du plancher du troisième ventricule.

Mécanismes nerveux et hypertension artérielle     

La distinction entre facteurs nerveux déclenchant l’hypertension et facteurs nerveux jouant un rôle dans le maintien de l’hypertension est très difficile dans l’étude clinique de l’hypertension essentielle, affection qui ne peut quasi jamais être étudiée dans sa phase initiale, mais seulement dans une phase avancée où il devient impossible ou très difficile de séparer les facteurs primaires des facteurs secondaires.

Nous pouvons cependant nous poser quelques questions relativement simples mais importantes en ce qui concerne le rôle du système sympathique dans l’hypertension artérielle. Tout d’abord, dans cette affection, le contrôle nerveux de la circulation est-il bien maintenu, et dans l’affirmative, quels sont les mécanismes qui permettent le maintien de ce contrôle nerveux en présence de chiffres de pression plus élevés ; enfin quelles sont les modifications que les différents médicaments antihypertenseurs produisent sur ce contrôle nerveux ?

Les deux premières questions sont intimement liées. Si l’on tient compte de la notion physiologique selon laquelle l’activité sympathique vasoconstrictrice est soumise au contrôle inhibiteur très sensible des réflexes baroceptifs sinocarotidiens et aortiques, toute augmentation de pression artérielle devrait entraîner une dépression ou même une abolition du tonus sympathique.  Ces considérations ont, depuis quelques années, amené certains auteurs à rechercher l’existence possible de modifications des réflexes barocepteurs dans l’hypertension.

Réflexes barorécepteurs dans l’hypertension artérielle  

En 1956 ont été décrites des modifications des réflexes barocepteurs dans l’hypertension rénovasculaire du chien, modifications qui ont été appelées « resetting », c’est-à-dire « réarrangement » des réflexes. Lorsque le « resetting » est étudié chez l’homme, il ne peut être défini que comme un réarrangement de la réponse réflexe globale, sans possibilité d’analyser une à une des altérations qui pourraient exister dans les différentes parties de l’axe réflexe. La seule distinction qu’il soit aisé de faire est la distinction entre les différents types de réponses réflexes : modification de la fréquence cardiaque ou modification de la tension artérielle.

L’étude de la fréquence cardiaque est la plus facile à réaliser et a été souvent utilisée (Bristow et coll. 1969). Les barocepteurs sont soit stimulés par l’augmentation de pression artérielle obtenue par l’injection d’un vasoconstricteur (par exemple la phényléphrine), soit inactivés par l’injection d’un vasodilatateur (par exemple la nitroglycérine) : on peut ainsi étudier les variations réflexes de la fréquence cardiaque qui est donnée par l’intervalle R-R de l’ECG.

La relation qui existe chez les sujets normaux entre la variation de la pression systolique et la durée de l’intervalle R-R est exprimée par une pente très raide, c’est-à-dire que l’élévation de pression produit une bradycardie très nette.  Si cette méthode simple est appliquée aux sujets hypertendus, on démontre au contraire une pente de régression extrêmement faible, les variations de la pression artérielle ne produisant que de très petites variations inverses de la fréquence cardiaque. Ces expériences ont conduit à la notion que les réflexes barocepteurs de l’hypertendu essentiel sont soumis au « resetting » (Bristow et coll. 1969).  Cette technique simple permet fort bien d’étudier l’influence des réflexes barocepteurs sur la fréquence et sur d’autres fonctions cardiaques, mais elle ne donne pas de renseignements sur le contrôle réflexe de la circulation périphérique et de la pression artérielle.

Beaucoup de données expérimentales indiquent qu’il n’y a pas nécessairement parallèlisme entre les contrôles baroceptifs de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle.  Il est évident que dans l’hypertension artérielle, c’est le contrôle baroceptif de la pression qui nous intéresse au premier chef, bien plus que celui de la fréquence cardiaque. Dans notre laboratoire, nous avons récemment développé la technique du collier pneumatique introduite par Ludbrook et coll. (1977), qui permet d’augmenter ou de diminuer la pression dans les tissus du cou entourant le sinus carotidien. De cette façon, on peut augmenter ou diminuer la pression transmurale au niveau du sinus carotidien, et réaliser le stimulus des barocepteurs.     

L’enregistrement direct de la pression artérielle pendant cette manipulation des barocepteurs permet d’évaluer la réponse pressive, comme celle de la fréquence cardiaque, aux variations vers le haut ou vers le bas de l’activité baroceptive.

Les réponses de la pression artérielle aux manipulations baroceptives d’individus normotendus, à celles d’hypertensions modérées et d’hypertensions plus sévères (Mancia et coll. 1978). On constate que la riposte pressive à l’inactivation baroceptive, qui est très marquée chez les normotendus, est réduite chez les hypertendus légers et plus faible encore chez hypertendus sévères.  Au contraire, la réponse hypotensive à la stimulation baroceptive qui n’est pas très importante chez les normotendus, est d’autant plus grande chez les hypertendus que l’hypertension est grave. Ces faits indiquent que le seuil de pression à partir duquel les barocepteurs sont stimulés s’élève chez les hypertendus, et qu’à l’état basal, il y a peu d’activation de barocepteurs chez ces sujets, malgré une pression artérielle élevée. De plus, l’inactivation transitoire des barocepteurs n’abolissant qu’un tonus sympathique faible, la réponse pressive observée est faible également. Inversement, une augmentation de pression transmurale carotidienne stimule efficacement les barocepteurs, ce qui, par voie réflexe, abaisse fortement la pression artérielle.

La signification physiologique de « resetting » baroceptif dans l’hypertension essentielle, qui consiste à maintenir une activité baroceptive réduite malgré l’hypertension, est donc de conserver le contrôle sympathique de la pression artérielle. Ce tonus sympathique peut dès lors être inhibé facilement par la stimulation baroceptive, ce qui assure à l’hypertendu une modulation normale de son activité sympathique pendant sa vie quotidienne, avec des réponses cardiovasculaires adaptées aux nécessités du flux sanguin dans les divers organes pendant le stress, l’exercice physique, etc… C’est aussi la raison pour laquelle les médicaments qui agissent sur le système nerveux sympathique arrivent à abaisser la pression de la plupart des hypertendus.

Variation de la pression artérielle chez l’hypertendu

Que la régulation nerveuse de la circulation soit à l’origine de variations très importantes de la pression artérielle chez l’hypertendu au cours de la journée, en réponse à divers stimuli presseurs ou dépresseurs du milieu environnant, a été clairement démontré depuis quelques années grâce à l’introduction de méthodes permettant l’enregistrement continu de la pression artérielle du sujet libre de ses mouvements (Mancia et Zanchetti, 1980). On observe très bien, grâce à ces enregistrements des variations tensionnelles pendant la journée, les élévations de pressions liées aux exercices et aux émotions, la présence de valeurs beaucoup plus basses au cours du nycthémère, surtout pendant la nuit.

L’enregistrement continu de la pression artérielle pendant 24 heures permet l’étude de la variabilité tensionnelle, la comparaison de la variabilité tensionnelle chez l’hypertendu et le normotendu, et la corrélation éventuelle entre variabilité tensionnelle et « resetting » des baroréflexes. L’emploi d’un ordinateur analysant toutes les valeurs de pression enregistrées et donnant les moyennes et les déviations standards pour chacune des 48 périodes consécutives de trente minutes ainsi que pour l’ensemble des 24 heures, sert de base à ces études. Si l’on utilise la déviation standard de 24 heures comme mesure de la variabilité tensionnelle, on constate qu’elle est plus élevée chez les hypertendus que chez les normotendus, et qu’elle est plus forte encore dans l’hypertension sévère que dans l’hypertension modérée. Si cependant on utilise comme index le coefficient de variabilité (c’est-à-dire la déviation standard en pourcent de la pression moyenne), on observe que la variabilité de la pression artérielle n’est plus différente entre normotendus et hypertendus.  Il existe une corrélation négative entre variabilité tensionnelle et sensibilité baroceptive, mais le coefficient de corrélation est faible, c’est-à-dire que la variabilité tensionnelle n’est due qu’en partie aux réflexes barocepteurs.  Il est probable qu’elle réponde aussi aux stimuli nerveux d’origine centrale en rapport avec le comportement du sujet.

Intégration des mécanismes nerveux et rénaux     

Il convient maintenant de dire un mot du rôle du rein, fondamental dans la régulation de la circulation. Guyton et coll. (1975) ont souligné de façon si magistrale la relation entre pression artérielle et natriurèse qu’elle ne peut plus être passée sous silence si l’on veut expliquer la régulation de la circulation. Dans son schéma, Guyton considère comme mécanisme fondamental de la régulation de la pression artérielle, la courbe démontrant un rapide accroissement de l’excrétion rénale d’eau et de sodium, lorsque s’élève la pression de perfusion du rein. A mon avis, cette corrélation entre pression artérielle  et excrétion de sodium peut être interprétée de deux façons différentes dans l’hypertension artérielle. Nous pouvons supposer, selon l’interprétation orthodoxe de Guyton, que l’altération initiale est une diminution de l’excrétion rénale de sodium entraînant une augmentation parallèle du volume plasmatique et, en conséquence, de la pression artérielle. Dans cette hypothèse, il faut admettre une phase d’expansion, même transitoire, du volume plasmatique, qui n’a cependant jamais été démontrée.

La seconde interprétation considère qu’une altération initiale extrarénale produit une élévation de pression par vasoconstriction périphérique et simultanément un déplacement vers la droite ou un aplatissement de la courbe pression-excrétion rénale de sodium. Ainsi le rein ne peut plus corriger l’augmentation de pression par une réduction volémique et cette seconde interprétation n’exige aucune phase d’augmentation du volume plasmatique dans le développement de l’hypertension. Ceci est vrai pour le phéochromocytome, où l’hypertension est considérable même si le volume plasmatique est nettement réduit.  Une situation semblable pourrait exister dans l’hypertension essentielle, même si les variations du volume plasmatique sont très différentes : réduction légère dans l’hypertension essentielle par comparaison à la forte réduction dans le phéochromocytome.

Le système sympathique est susceptible, par divers mécanismes, de modifier la fonction rénale excrétrice (Zanchetti, 1979) : 1) l’action bien connue de constriction de l’artère afférente du glomérule ; 2) l’important effet sur la sécrétion de rénine, que mon équipe a étudiée pendant ces dernières années ; 3) l’effet d’augmentation de la réabsorption du sodium dans le tube proximal, qui a été récemment décrite. Lorsque l’augmentation initiale de la pression artérielle est due à une augmentation d’activité du sympathique, cette activation sympathique pourra non seulement produire toutes les modifications hémodynamiques décrites dans l’hypertension marginale ou stable (augmentation des résistances périphériques, éventuelle augmentation du débit cardiaque et réduction du volume des vaisseaux de capacitance), mais elle entraînera aussi par ses effets rénaux une réduction de l’excrétion sodée et s’opposera ainsi à la correction de la hausse de pression.  Ainsi le « resetting » secondaire des réflexes barocepteurs, tout comme le développement de l’hypertrophie artériolaire, constitue une étape obligatoire dans les processus successifs que comporte l’histoire naturelle de l’hypertension artérielle.

Bien entendu, cet enchaînement n’est qu’une des séquences possibles d’événements qui peuvent conduire à une hypertension artérielle, en impliquant, selon un mode variable, le système sympathique, les reins, le cœur et les vaisseaux périphériques.  Si l’élément déterminant principal de l’hypertension essentielle est le facteur génétique, il convient de recherche à quel niveau et sur quelles fonctions ce facteur peut agir.  Si, comme on le pense, l’hérédité de la pression artérielle est polygénique, il n’est pas exclu que d’un sujet à l’autre puisse exister une certaine diversité des fonctions génétiquement altérées. Il reste cependant encore à démontrer de façon définitive que les facteurs héréditaires sont susceptibles d’influencer le niveau de l’activité sympathique et son contrôle réflexe (Zanchetti, 1979).