Académie royale de Médecine de Belgique

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Texte Jean Dausset, membre honoraire étranger

(Séance du samedi 24 avril 1982)   

LA DÉFINITION BIOLOGIQUE DU MOI    

par Jean DAUSSET (Collège de France, Paris), membre honoraire étranger.   

Depuis la découverte par Landsteiner en 1900 des groupes sanguins ABO, on sait qu’il existe des différences biologiques qui séparent les hommes en « groupes » selon qu’ils possèdent ou non une des variantes ou allèle d’un même gène.

L’extrême complexité du système HLA (Histocompatibility Leukocyte, premier système A) définit les groupes leucocytaires. On pense actuellement qu’il se compose de quatre et peut-être cinq gènes (ou loci) se trouvant très proches les uns des autres sur le petit bras du chormosome 6. Ces gènes peuvent être classés en deux catégories suivant les molécules pour lesquelles ils codent :

- les loci A, B et C Codent, pour les structures de la classe I, des molécules qui se trouvent à la surface de la quasi-totalité des cellules de notre organisme et qui sont donc ubiquitaires ;

- les loci D et DR (qui n’en forment peut-être qu’un) codent, pour les structurs de la classe II, des molécules localisées à la surface des cellules immuno-compétentes (lymphocytes B, T activés et monocytes et certaines cellules somatiques)

A ces deux catégories de gènes, il faut en ajouter une troisième (qui ne fait pas officiellement partie du système HLA). Ces gènes (C2, C4S, C4F et Bf) codent pour des composants du complément, une série de molécules intervenant dans la chaîne de réactions qui conduit à la destruction d’une cible où s’est fixé un anticorps. Ce sont les produits de la classe III.

Tous ces gènes sont eux-mêmes extrêmement polymorphes. Au lieu des trois possibilités du système ABO, on compte quinze variantes au locus HLA-A, trente-sept au locus B, huit au locus C, douze au locus HLA-D et dix au locus D. De même C2, C4S, C4f et Bf sont eux-mêmes polymorphes.

Partant des notions actuellement connues, on peut calculer que, rien que pour la diversité des gènes du complexe HLA, y compris ceux des facteurs du complément, il y a 84.106 phénotypes possibles et 1.109 génotypes possibles.

Si maintenant, on songe aux autres systèmes génétiques (groupes de globules rouges, iso-enzymes) qui possèdent aussi des variantes – et en fait une proportion assez grade du génome humain est probablement polymorphe – on voit qu’il n’y a jamais eu et qu’il n’y aura jamais sur la terre (en dehors des vrais jumeaux) deux hommes génétiquement semblables. Le nombre de combinaisons, en effet, dépasse celui des hommes ayant jamais existé et même celui des atomes de toutes les galaxies connues de l’univers (10.90).

Ce qui est vrai pour le complexe HLA, l’est également pour d’autres gènes qui influencent, sans doute, aussi la transplantation : des systèmes mineurs d’histocompatibilité dont on suppose, chez l’homme l’existence par analogie avec la souris, chez laquelle, au moins trente systèmes sont déjà démontrés.

On touche ainsi du doigt l’infinie diversité de chaque être, son caractère véritablement unique qui lui fait bien mériter le beau nom d’individu.

Et pourtant ne sommes-nous pas confrontés avec l’évidence unicité de l’espèce humaine, malgré cette extrême diversité, car peut-être l’homme est-il l’une des espèces la plus uniforme dans sa structure, sa composition et des comportements.

Comment peut-on concilier ces deux notions apparemment diamétralement opposées ?

Evoquer le hasard est une solution de paresse intellectuelle même si elle correspond, sans doute, dans certains cas à la réalité. Est-il besoin de rappeler qu’apparemment un tiers seulement de nos quelques 106 gènes semble fonctionnel ? Les deux tiers sont des redondances des précédents, redondances exactes ou ayant subi quelques modifications par mutations. On en vient donc à penser que la nature a pourvu chaque être de multiples possibilités qui peuvent à tout moment se révéler utiles, s’il est mis en présence d’une nouvelle situation extérieure, par exemple climatique ou infectieuse. Ainsi la survie de l’espèce est-elle sinon garantie, tout au moins franchement favorisée grâce à ces gènes dormants, inactifs, mais prêts à assurer la relève des gènes fonctionnels devenus subitement non adaptés.

Le polymorphisme des gènes HLA est tel qu’il est difficile de penser qu’il soit neutre.  Nous nous efforcerons dans les lignes qui vont suivre de leur trouver une finalité bien que celle-ci soit encore très hypothétique.

Trois fonctions sont clairement établies :

Fonction de cible des produits des gènes de la classe I ;

Fonction de déclenchement des armes immunitaires des produits de la classe II ;

Fonction d’activation des composants terminaux du complément, en vue d’entraîner la lyse des cibles par les anticorps correspondants.        

Les structures ubiquitaires HLA-A, B et C peuvent être considérées comme des cibles et ceci dans trois cas.

Le premier correspond à une altération même minime de ces molécules par mutation, une erreur fortuite de transcription du message génétique fera qu’elles seront immédiatement considérées comme étrangères et par conséquent éliminées.  On conçoit donc que la formule de ces molécules au polymorphisme si grand, puisse représenter la véritable carte d’identité de l’individu. Une molécule mutée devient une auto-cible.

Le deuxième cas, sans doute plus artificiel, est créé par la transplantation d’organe. L’organe greffé porte des molécules différentes dites incompatibles, modifiées au cours des siècles d’évolution et par conséquent reconnues comme étrangères.  On les appelle des allo-cibles.

Enfin, le troisième cas serait observé selon des théories récentes non encore totalement vérifiées, lorsque ces molécules ubiquitaires, en antenne à la surface de toutes les cellules, seraient modifiées, altérées par des virus ou par des agents chimiques, non pathogènes. Un complexe serait alors formé entre le virus et les molécules HLA (ou l’une des molécules HLA). Ce complexe serait immédiatement reconnu comme étranger et éliminé, mais il ne peut l’être que si la cellule immunisée et la cellule porteuse d’une structure HLA modifiée appartiennent au même organisme, c’est-à-dire portent des mêmes structures HLA complémentaires (structures HLA actuellement connues et leurs éventuels récepteurs). Mais dans certains cas, l’interaction virus-structure HLA ne se fait probablement pas correctement : la cible n’est pas formée, la cellule infectée n’est donc pas éliminée.

On voit que dans ces trois cas, les molécules HLA subissent de légères altérations (par mutation, par évolution au cours des âges ou par interaction avec un virus).  Elles peuvent donc être considérées comme des molécules hautement et facilement modifiables de façon à permettre à l’organisme d’éliminer les cellules qui les portent.  Elles apparaissent ainsi comme les gardiens de l’intégrité de l’individu.

Les structures non ubiquitaires (HLA-D/DR), portées par les différentes sous-populations de cellules immuno-compétentes (chaque type cellulaire porte, probablement comme chez la souris, une structure HLA différente de celle des autres, quoique codée par le même complexe HLA), semblent bien jouer un rôle essentiel aux différentes étapes de la réponse immunitaire.  Elles permettent aux monocytes/macrophages, lymphocytes T activateurs ou suppresseurs, lymphocytes B, aux cellules effectrices de la réponse humorale (plasmocytes) et aux cellules effectives de la réponse cellulaire (lymphocyte T cytotoxiques), de communiquer entre eux par contact direct ou par des facteurs solubles.

Dans chaque « message » entre ces cellules, sont inscrites à la fois la spécificité de l’antigène contre lequel l’action du système immunitaire est déclenché et la spécificité du moi.  En effet, ce langage ne sera pas compris si les deux cellules, émettrice et réceptrice, n’appartiennent pas au même organisme.

Comme on le voit aussi bien pour les produits de la classe I que pour ceux de la classe II, il y a nécessité d’identité entre les cellules qui coopèrent. Sans cette identité au niveau des produits du complexe HLA, la fonction n’est pas accomplie. Quelquefois, les messages ne sont pas transmis par manque d’interaction adéquate entre le corps étranger et la structure HLA portée par les sous-populations de lymphocytes. Ceci entraîne l’absence de réponse immunitaire.

En fait, on ignore encore si c’est la stricte identité des structures HLA à la surface des deux cellules coopérantes qui est la raison de la reconnaissance du soi, ou si, plus probablement il existe une clef et une serrure, autrement dit un phénomène de complémentarité entre deux molécules. Pour le moment, il faut bien souligner que nous ne connaissons qu’un de ces deux éléments.

Ceci n’enlève rien au phénomène qui est que la reconnaissance du soi se fait essentiellement grâce aux produits du complexe HLA dont ce pourrait être la finalité.

En conclusion, le complexe HLA est au centre de la défense, non seulement de l’individu mais de l’espèce elle-même.  Grâce à l’extrême variété des formules individuelles, chaque homme a une chance différente de survie. Chaque individu possède à la surface de ses cellules des structures glycoprotéiques qui permettent une auto-reconnaissance permanente entraînant la cohésion, l’intégrité de chacun. La destruction par des cellules tueuses n’est possible que si la cible porte bien une marque individuelle commune à la cellule cible et à la cellule effectrice. De même, le message qui doit aboutir à l’élimination d’un antigène étranger ne sera transmis de cellules à cellules que s’il existe entre elles, une marque individuelle commune, en somme un mot de passe.

On reste confondu devant ces mécanismes subtils, que nous ne faisons d’ailleurs encore qu’entrevoir, car ils sont, sans doute, encore plus généraux que nous le pensons ; mécanismes qui permettent à des cellules aussi spécialisées que des cellules nerveuses ou hépatiques, par exemple, de coopérer pour le fonctionnement harmonieux des millions de cellules des êtres pluri-cellulaires.