Académie royale de Médecine de Belgique

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Jean-Baptiste Demoulin. Prix Nutricia sur la Recherche translationnelle ou clinique en pédiatrie 2016 - Présentation + Résumé

 

PRÉSENTATION DE M. LE Pr J.-B. DEMOULIN   

Lauréat du Prix NUTRICIA SUR LA RECHERCHE TRANSLATIONNELLE OU CLINIQUE EN PÉDIATRIE 2016 

par

                                                   G. CASIMIR, membre titulaire

Monsieur le Président,

Monsieur le Secrétaire perpétuel,

Chers Collègues,

Mesdames, Messieurs,

En tant que Rapporteur du Jury du Prix Nutricia destiné à récompenser un travail de haut niveau dans le domaine de la recherche pédiatrique translationnelle, il m’appartient avec mes collègues Willy Malaisse, Jean-Michel Foidart et Karel Allegaert de la « Koninklijke Academie voor Geneeskunde van België » de vous en annoncer son attribution au Docteur Jean-Baptiste Demoulin.

L’ARMB a reçu trois candidatures à ce Prix, toutes d’une exceptionnelle qualité.   

Le Docteur Jean-Baptiste Demoulin a déposé un travail intitulé : « La caractérisation de mutations du récepteur du PDGF ouvre de nouvelles possibilités thérapeutiques pour la myofibromatose infantile ».

Ses travaux ont permis d’établir le mécanisme par lequel certaines mutations du domaine extracellulaire du récepteur PDGFRB causent une activation sans ligand aboutissant à une forme familiale de myofibromatose infantile. Les résultats suggèrent également un traitement pour cette maladie rare, l’imatinib, qui est un inhibiteur de tyrosine-kinase qui est déjà approuvé pour certaines leucémies. Un premier cas clinique indique que ce traitement est prometteur.

D’un point de vue plus fondamental, ces résultats expliquent comment des mutations du domaine cytosolique de PDGFRB peuvent conduire à quatre pathologies différentes, en fonction de l’impact de ces mutations sur la signalisation du récepteur. Les mutations qui conduisent à un gain de fonction sont sensibles à l’imatinib, qui offre donc une possibilité thérapeutique.  A l’avenir, ces recherches fondamentales vont être poursuivies en introduisant les mutations dans des modèles murins. L’aspect translationnel et clinique du projet passe par une collaboration accrue et internationale avec les services de pédiatrie pour caractériser les nouvelles mutations qui seront décrites et, si possible, mettre en place un essai clinique dans cette voie.

Il s’agit d’une présentation synthétique, claire, concise et lumineuse d’un travail de médecine translationnelle évaluant les conséquences fonctionnelles de diverses mutations du récepteur du PDGF.

Excellentes collaborations internationales, exploitation de modèles transgéniques murins pour reproduire les phénotypes liés aux diverses mutations. Ce travail apporte un éclairage particulier sur la complexité des activités liées au récepteur du PDGF, aux conséquences fonctionnelles des mutations et à l’explication rationnelle mécaniciste des phénotypes distincts observés selon les sites mutés. Ces travaux débouchent en outre sur des applications thérapeutiques.

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 LA CARACTÉRISATION DE MUTATIONS DU RÉCEPTEUR DU PDGF OUVRE DE NOUVELLES POSSIBILITÉS THÉRAPEUTIQUES POUR LA MYOFIBROMATOSE INFANTILE

par

                                                M. le Pr Jean-Baptiste DEMOULIN (UCL)

La myofibromatose infantile est caractérisée par l’apparition de nodules fibreux généralement bénins. Des formes viscérales existent et sont associées à un mauvais pronostic. Une forme familiale héréditaire a également été décrite, en lien avec des mutations du gène PDGFRB, qui encode un récepteur du facteur de croissance PDGF (1). L’équipe de Jean-Baptiste Demoulin et ses collaborateurs ont démontré que ces mutations activent ce récepteur de façon permanente, favorisant la prolifération des fibroblastes (2). De plus, les récepteurs mutants sont extrêmement sensibles aux inhibiteurs de tyrosine kinases, et en particulier à l’imatinib, un médicament déjà utilisé en pédiatrie pour traiter certaines leucémies. Des mutations du même récepteur ont été caractérisées dans d’autres pathologies, comme la maladie de Fahr, le syndrome d’hypercroissance, le syndrome de Pentinnen et certains cancers (2-4). Pour certaines de ces pathologies, les travaux de l’équipe de l’institut de Duve ouvrent également des possibilités thérapeutiques.

En conclusion, ces travaux ont permis d’établir le mécanisme par lequel certaines mutations du récepteur PDGFRB favorisent le développement de la myofibromatose infantile. Ces résultats suggèrent également un traitement pour cette maladie rare : l’imatinib. Un premier cas clinique indique que ce traitement est prometteur.

Références :

1. Demoulin JB, Essaghir A., PDGF receptor signaling networks in normal and cancer cells, Cytokine Growth Factor Rev.;25:273-83, 2014.

2. Arts  FA, Chand D., Pecquet C., Velghe AI, Constantinescu S., Hallberg B., Demoulin JB,  PDGFRB mutants found in patients with familial infantile myofibromatosis or overgrowth syndrome are oncogenic and sensitive to imatinib, Oncogene;35:3239-48, 2016.

3. Arts FA, Velghe AI, Stevens M., Renauld JC, Essaghir A., Demoulin JB, Idiopathic basal ganglia calcification-associated PDGFRB mutations impair the receptor signaling, J. Cell Mol. Med.;  19:239-48, 2015.

4. Velghe AI, Van Cauwenberghe S., Polyansky AA, Chand D., Montano-Almendras CP, Charni S., Hallberg B., Essaghir A., Demoulin JB, PDGFRA alterations in cancer: characterization of a gain-of-function V536E transmembrane mutant as well as loss-of-function and passenger mutations, Oncogene; 33:2568-76, 2014.

 

 

 

 

 

 

 

MÉDAILLES DE L’ACADÉMIE DANS LE CADRE

DU PRIX NUTRICIA SUR LA RECHERCHE TRANSLATIONNELLE OU CLINIQUE EN PÉDIATRIE 2016 

M. le Dr Philippe LYSY (UCL).  

Mémoire : « ß-cell mass in type 1 diabetes : natural evolution and strategies for replenishment ».

PRÉSENTATION de M. LE Dr Ph. LYSY   

par

G. CASIMIR, membre titulaire  

Le docteur Philippe LYSY a déposé un travail intitulé :  « β-cell mass in type 1 diabetes: natural evolution and strategies for replenishment ».

Le travail du docteur LYSY et de son équipe depuis 2010 consiste en une approche de thérapie cellulaire du diabète.

La possibilité de remplacer des cellules β déficientes par de nouvelles cellules insulino-sécrétantes chez le patient diabétique est démontrée par le succès de la transplantation d’îlots pancréatiques. Le manque de donneurs cadavériques a stimulé la recherche de sources alternatives de cellules β dont le palmarès est dominé par les cellules souches pluripotentes humaines pouvant acquérir des caractéristiques quasiment identiques à celles des cellules β et rétablir l’équilibre glycémique de souris diabétiques. Le travail a évalué :

a) l’évolution de la masse cellulaire des cellules β après apparition du diabète type 1 chez l’enfant.-

b) la transplantation de nouvelles cellules de type - β-like

c) l’identification de stratégies de préservation des cellules- β avant ou dès le diagnostic de diabète de type-1.

Il est de grande qualité. Le docteur LYSY est manifestement leader d’une équipe qui comprend plusieurs chercheurs. Les résultats sont intéressants et publiés dans des revues de bon niveau. Les perspectives cliniques à long terme sont potentiellement très importantes. Des collaborations internationales sont actives.

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Mme le Dr Aline VUCKOVIC (ULB).

Mémoire : « Modulation prénatale du développement pulmonaire en  cas de hernie diaphragmatique congénitale : proposition de thérapies fœtales ciblant l’hypoplasie pulmonaire et l’hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né ».  

PRÉSENTATION de Mme LE Dr A. VUCKOVIC   

par

G. CASIMIR, membre titulaire  

Le docteur  Aline VUCKOVIC a déposé une thèse intitulée : « Modulation prénatale du développement pulmonaire en cas de hernie diaphragmatique congénitale : proposition de thérapies fœtales ciblant l’hypoplasie pulmonaire et l’hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né » qui aborde le thème essentiel des conséquences de la hernie diaphragmatique congénitale sur le développement pulmonaire et les remèdes potentiels à l’hypoplasie engendrée.

Dans une série de six articles de haut niveau dans des revues à haut facteur d’impact le Dr Vuckovic a successivement montré que l’occlusion trachéale, en tant que seule thérapie foetale actuellement appliquée au foetus humain, pourrait avoir des effets secondaires délétères sur le tissu interstitiel pulmonaire, tandis que la distension pulmonaire par perfluorooctylbromide et l’augmentation de l’angiogenèse par majoration de l’activité de la guanylate cyclase soluble pourraient être considérées comme des thérapies alternatives intéressantes. Il s’agit d’un excellent travail de recherche physiopathologique d’une pathologie périnatale importante. Le Dr Vuckovic est manifestement un leader dans le domaine et a publié la majorité de ses travaux en tant que premier auteur. Des collaborations nationales et internationales importantes ont été nouées. Malgré son jeune âge le Dr  Vuckovic fait preuve d’une grande maturité scientifique et d’une impressionnante qualification physiopathologique mais aussi moléculaire du développement pulmonaire anténatal.