Académie royale de Médecine de Belgique

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Note préliminaire sur les observations recueillies au cours d'un essai de traitement de la méningite tuberculeuse par la streptomycine, par MM. R. Dubois et R. Linz

         Nous avons entrepris un essai de traitement de la méningite tuberculeuse par la streptomycine, mission nous ayant été donnée à ce sujet par le Ministre de la Santé Publique, à la suggestion du Professeur Gratia.

            La première administration du médicament à un malade atteint de méningite tuberculeuse a été pratiquée le 26 novembre 1946.

            L’expérience recueillie par les auteurs américains dans le traitement des formes les plus diverses de la tuberculose, comme le fruit de nos observations personnelles à ce jour, nous obligent à considérer que nous ne pourrons apporter des conclusions définitives à ce travail qu’après un recul beaucoup plus considérable que celui dont nous disposons à présent.

            Nous nous réservons donc de communiquer de façon détaillée toutes nos observations cliniques et scientifiques d’ici plusieurs mois ; à ce moment, ce travail complet sera présenté tant en notre nom qu’en celui de nos collaborateurs qui se sont astreints avec nous à cette étude et aussi au nom de nos collègues anatomo-pathologistes qui s’occupent d’inventorier les documents anatomiques rassemblés à cette occasion.

            Il est donc possible que certaines des conclusions que nous essayons de présenter pour l’instant, se trouvent modifiées à ce moment. Cependant, nous avons cru nécessaire de déposer dès à présent ce court mémoire, à la fois pour satisfaire au désir du Ministère de la Santé Publique et pour mettre le résultat de nos premiers efforts à la disposition des confrères qui seront amenés à traiter désormais des cas semblables dans notre pays.

            Du 26 novembre 1946 à ce jour (20 avril 1947), 37 malades nous ont été envoyés.

            De ces 37 cas, 35 étaient atteints de méningite tuberculeuse, les autres étaient atteints de granulie pure sans méningite. En outre, parmi les 35 cas de méningite, 9 malades étaient atteints en même temps de granulie franche.

            Pour tous ces cas, nous avons pris, en accord avec le Prof. Gratia, le plus grand soin de confirmer d’une façon absolue le diagnostic posé tant par l’examen clinique, les radiographies, les réactions tuberculiniques et les analyses habituelles du liquide céphalo-rachidien que par la mise en évidence des bacilles de Koch dans ce liquide, à la fois par examen direct, culture et inoculation au cobaye.

            L’âge des 37 malades dont nous allons parler s’étage entre 3 mois et 29 ans.

            Sur ces 37 cas, 5 n’ont pu être pris en traitement, soit qu’ils soient entrés dans le service à un stade ultime de leur affection (4 cas), soit qu’ils soient venus entre nos mains à une période où notre approvisionnement en streptomycine était en grand retard (1 cas). Ces 5 malades ont suivi l’évolution habituelle de la maladie et sont morts dans les délais classiques.

            Parmi les 32 cas restants, 30 étaient atteints de méningite tuberculeuse. Tous ces malades ont reçu un traitement par la streptomycine.

            Sur ces 30 patients, 24 ont été soumis au traitement mixte, c’est-à-dire qu’ils ont reçu journellement la streptomycine à la fois par voie rachidienne ou sous-occipitale et par voie intra-musculaire.

            La dose que nous avons utilisée a été, pour la voie rachidienne 50 à 100 mgr. par injection, suivant l’âge du malade ; les injections intra-musculaire ont été données toutes les trois heures ou toutes les quatre heures, jour et nuit. La quantité de streptomycine administrée par cette voie a été généralement, et dans tous les cas pour tous les malades les plus anciens de notre série, de 50 mgr. par kilo de poids du corps et par jour.

            Nous nous sommes basés pour établir ces doses, à la fois sur les indications que nous avait remises le Professeur Gratia, de la part du Professeur Waksman, sur les données de la littérature américaine de 1946 concernant le traitement de la tuberculose pulmonaire en général et de quelques cas de granulie et de méningite en particulier, enfin sur les doses utilisées en U.S.A. pour le traitement de la méningite à bacille de Pfeiffer, traitement au sujet duquel nous possédions dès 1946 des documents très précis.

            La durée du traitement a été habituellement une période de 45 jours de cure ininterrompue. Puis venait une phase de repos plus ou moins prolongée suivant les circonstances cliniques, à laquelle faisait suite éventuellement une reprise de traitement de durée variable.

            Parmi les 24 malades ainsi soignés, 12 sont entrés à l’hôpital il y a plus de 80 jours (83 à 140 jours).

            Parmi ces 12 patients, 6 sont arrivés à une période très avancée de leur affection ; 4 d’entre eux étaient, à leur admission, totalement inconscients et les 2 autres étaient en état d’obnubilation très accentuée. Dans les 6 cas, le début de l’affection remontait à plus de 15 jours.

            Deux de ces malades survivent actuellement après des délais respectivement de 103 et 140 jours ; ils se comportent comme s’ils devaient guérir de leur injection nerveuse, mais gardent des séquelles de la plus haute gravité. Trois autres cas ont eu une survie prolongée mais sont morts de leur affection après des délais allant de 56 à 100 jours. Le 4e est mort au 42e jour de son traitement, d’une infection méningée pneumococcique accidentelle.

            Aucun de ces 6 malades n’a présenté à aucun moment un signe d’amélioration de son état nerveux : les 4 enfants inconscients à leur admission n’ont jamais repris connaissance par la suite ; les deux autres ont sombré après peu de jours dans une inconsciente totale et définitive.

            Parmi ces mêmes 12 patients qui sont entre nos mains depuis plus de 80 jours, 6 ont été pris en traitement à une période relativement débutante de leur affection (4 à 12 jours après l’apparition des premiers symptômes), et en pleine conscience, quoique certains fussent déjà très abattus. Pour ces 6 cas, la durée actuelle de notre observation va de 80 à 131 jours.

            Tous sont pour le moment tout à fait conscients ; 4 d’entre eux ne gardent actuellement aucune séquelle ; les 2 autres sont sourds.

            L’état général de ces 6 malades, leur état nerveux, l’allure de la température, les radiographies en cas de granulie, tout se comporte comme si ces malades étaient réellement en voie de guérison, bien que chez aucun d’entre eux, les analyses habituelles du liquide céphalo-rachidien ne donnent encore une image normale.

            L’influence de la streptomycine sur le cours de la méningite tuberculeuse est donc frappante, mais les résultats que l’on obtient sont fort différents suivant que l’on s’adresse à des malades relativement au début de leur affection et qui évoluent dès lors comme s’ils pouvaient guérir, ou à des malades en état d’évolution avancée, qui meurent après une survie assez prolongée ou qui n’échappent à la mort que frappés de lourdes tares nerveuses.

            Devant ces premiers résultats, nous avons décidé de ne soumettre au traitement mixte que des malades ne présentant pas les signes nerveux graves des stades avancés de leur affection.

            Ainsi s’est donc constituée une deuxième série de 12 cas, dont la plupart ont été pris assez tôt et en pleine conscience, et dont quelques cas seulement ont été acceptés à une période plus ancienne de la maladie, en état d’obnubilation marquée, mais en aucun cas en état d’inconscience.

            Ces 12 malades sont actuellement en traitement depuis moins de 50 jours. Il ne nous est donc pas possible d’utiliser ces 12 cas pour donner maintenant des renseignements précis. Cependant, nous pouvons dire que tout se déroule chez eux, jusqu’à présent, d’une façon qui confirme ce qui avait été observé chez les malades plus anciens ; les 12 patients sont à ce jour conscients.

            Chez l’ensemble de nos malades, les cultures du liquide céphalo-rachidien, positives pour le B.K. avant le traitement, se sont trouvées par la suite toutes régulièrement négatives, sauf pour 2 de nos cas mortels où une culture a été à nouveau positive respectivement après 9 et 15 jours.

            Les dosages de la streptomycine dans le liquide céphalo-rachidien, prélevé 24 heures après l’injection rachidienne du jour précédent, ont donné des concentrations qui oscillent entre 8 et 96 ɣ par cc. Dans le sérum sanguin récolté 3 heures après l’injection intra-musculaire, les chiffres observés s’étagent entre 8 et 64 ɣ par cc.

            L’ensemble des résultats obtenus par la méthode de traitement mixte nous paraissant encourageant, nous nous sommes demandé si nous ne pouvions les voir se confirmer en utilisant des quantités moindres de streptomycine, ce qui permettrait d’appliquer le traitement à un plus grand nombre de malades, malgré un approvisionnement limité, et peut-être de rendre en même temps la cure moins pénible à supporter pour le patient.

            Six malades atteints de méningite tuberculeuse ont donc reçu un traitement par streptomycine administré uniquement par voie intra-rachidienne : 3 d’entre eux ont reçu une seule injection rachidienne par jour et 3 autres deux injections journalières. Comme nous avions, en commençant, des doutes sur l’efficacité de ces procédés, nous avons désigné pour cet essai, uniquement des malades qui se trouvaient à un stade avancé de leur affection, dans de telles conditions nerveuses lors de leur admission que nous pouvions prévoir avec certitude, notre expérience acquise aidant, que même avec le traitement mixte ces malades n’avaient pas de chances de guérir sans garder les plus profondes séquelles. Nous ne pouvons donc comparer les résultats obtenus dans cette expérience qu’avec ceux de la série précédente qui concernent des malades pris en traitement eux aussi à un stade avancé de leur affection.

            Les six malades sont morts ; la durée de leur séjour dans le service a été de 4 à 19 jours ; à aucun moment, chez aucun d’entre eux, n’a été constaté le moindre signe d’amélioration dans quelque domaine que ce soit. Par contre, nous rappelons que chez les six malades pris en traitement à un stade avancé de la méningite, par le traitement mixte, 2 ont survécu et que les autres sont morts après une survie de 65 à 100 jours.

            La différence entre les résultats des deux méthodes est donc frappante. Au surplus, il est à remarquer que 3 des enfants soignés uniquement par voie rachidienne sont morts de broncho-pneumonie intercurrente, alors qu’aucun cas semblable n’a été observé à ce jour dans l’autre groupe de 24 malades ; en outre, l’autopsie a révélé l’existence chez deux des patients de cette dernière série d’un essaimage militaire discret, que la clinique ne permettait pas de diagnostiquer.

            Pour toutes ces raisons, nous estimons que le traitement des méningites tuberculeuses par voie purement rachidienne ne doit pas être entrepris.

            Nous avons essayé de vérifier le bien-fondé de nos observations cliniques dans cette série de cas, par le dosage de la streptomycine dans le liquide céphalo-rachidien. Chez les enfants qui ne recevraient qu’une injection intra-rachidienne par 24 heures, on ne retrouverait le lendemain de l’injection que des traces de streptomycine dans le liquide. Chez les autres malades qui recevaient deux injections intra-rachidiennes par jour, nous avons par contre observé des concentrations allant de 32 à 256 ɣ par cc, après 8 heures, et après 16 heures de 16 à 48 ɣ par cc. Malgré que ces chiffres soient comparables ou même supérieurs à ceux que nous avons observés communément dans le liquide céphalo-rachidien par le traitement mixte, l’observation des faits cliniques n’a pas permis de remarquer ni la moindre amélioration, ni une survie appréciable chez les trois malades qui ont reçu le traitement intra-rachidien seul, à raison de deux injections par jour.

            A l’occasion des études faites chez ces malades qui ne recevaient la streptomycine que par voie rachidienne, nous avons pu observer que le médicament se retrouvait dans le sang, dans les heures suivant l’injection rachidienne, à des concentrations de 8 à 32 ɣ par cc.

            Une autre façon d’envisager le problème de réduction de la quantité totale de streptomycine nécessaire pour guérir un malade atteint de méningite tuberculeuse, serait de tenter de raccourcir la durée du traitement. Cependant, les observations américaines qui nous sont parvenus à ce jour, et qui sont malheureusement en petit nombre, parlent presque toutes de traitements prolongés durant des périodes nettement plus étendues que ce que nous avons fait jusqu’à présent et, à plusieurs reprises, il y est fait allusion à des rechutes de l’affection traitée ; d’autre part, en général, et surtout dans la méningite pure, sans granulie, nous avons remarqué qu’au 60e jour d’observation, les signes cliniques inspirent nettement l’idée d’une infection persistante avec fièvre souvent élevée ; en outre, à deux reprises, nous avons interrompu le traitement mixte, une fois après les 45 jours habituels, sans idée de le recommencer, et une fois après 24 jours, l’enfant ayant été repris par les parents ; il s’agissait, il est vrai, de deux cas pris tardivement en traitement et restés toujours totalement inconscients, mais, quoi qu’il en soit, ils sont morts respectivement 23 et 30 jours après l’arrêt de la thérapeutique ; enfin, les documents anatomiques que nous avons rassemblés permettent dès à présent d’observer qu’après des délais de 42 à 100 jours, les lésions proprement tuberculeuse du système nerveux sont encore considérables, du moins dans les cas à évolution défavorable. Pour toutes ces raisons, nous ne pouvons pour l’instant que formuler des réserves quant à l’espoir que l’on pourrait concevoir d’écourter sans risques sérieux la durée du traitement mixte.

            Une troisième façon d’envisager le même problème consiste à essayer de réduire très sensiblement la dose que nous avons utilisée par voie intra-musculaire. Il semble que l’on puisse s’engager dans cette direction en tenant compte des taux généralement assez élevés que nous avons observés par nos dosages, dans le sang et dans le liquide céphalo-rachidien, avec le traitement utilisé jusqu’à ce jour. Il semble d’ailleurs que ce soit également l’orientation présente des travailleurs américains, mais nous manquons de documents à ce sujet. Quoi qu’il en soit, il ne nous est pas possible d’apporter, à l’heure actuelle, des observations personnelles pertinentes dans ce sens. Ajoutons qu’une telle manière de procéder réduirait sans doute en même temps sérieusement les risques d’intoxication et, notamment, peut-être, l’incidence de la surdité parmi les séquelles.

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            Il est à remarquer encore que les malades porteurs à la fois d’une granulie franche et d’une méningite, se comportent à la fois comme s’ils devaient guérir de leur granulie et en même temps de leur méningite : cliniquement et radiologiquement, on observe dans l’état de ces patients une amélioration considérable persistant dans deux cas respectivement après 80 et 100 jours.

            Des deux malades atteints de granulie pure, l’un est d’observation récente ; l’autre es surveillé depuis 76 jours et se comporte comme les autres granulies dont nous venons de parler, en paraissant évoluer favorablement à ce jour.

            Chez cette patiente atteinte de granulie pure, nous avons observé à plusieurs reprises que la streptomycine présente en permanence dans le sang à un taux élevé ne se retrouvait pas dans le liquide céphalo-rachidien. Nous avons alors étudié le même phénomène chez des malades atteints de méningite en période déjà avancée de leur traitement et nous n’avons pas non plus, dans ces cas, retrouvé la streptomycine dans le liquide céphalo-rachidien.

            Ceci est à rapprocher du fait mentionné à propos des cas exposés plus haut, à savoir qu’inversement, chez des malades qui ne recevaient le médicament que par voie rachidienne, nous l’avons retrouvé à des taux appréciables dans le sang.

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            Signalons enfin que tout nous porte à penser que chez les malades qui sombrent dans l’inconscience et continuent à vivre dans cet état, l’hydrocéphalie intervient dans les mécanismes pathogéniques de la déchéance nerveuse.

            Séance du 31 mai 1947.