Académie royale de Médecine de Belgique

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Texte Pr Corneliu E. Giurgea

(Séance du samedi 16 juillet 1983)  

LES PERSPECTIVES ACTUELLES DE LA PSYCHOPHARMACOLOGIE

par le Professeur Corneliu E. GIURGEA, invité.

                A la mémoire du Professeur Pierre Rijlant, homme de cœur et d’esprit humaniste.

Introduction :

Au début de l’année 1953, à l’hôpital Ste-Anne, à Paris, la psychopharmacologie moderne faisait déjà ses premiers pas, elle avait un an.  Trente ans après, la psychopharmacologie se pose une série de problèmes de maturité afin de dégager des perspectives nouvelles.  C’est cela que j’ai l’honneur d’évoquer brièvement aujourd’hui.

Le terme « psychopharmacologie » fut imaginé en 1920 par David Macht aux Etats-Unis.  Pour le faire, il ne disposait pratiquement que des barbituriques, de quelques dérivés bromés, de l’alcool et de la morphine. C’est encore un exemple du fait – déjà admis par Darwin et par Claude Bernard – que la pensée créatrice, par une vision prospective, devance les faits et facilite leur découverte.

Bien sûr, il y avait dans notre monde occidental un certain bagage psychopharmacologique élémentaire, mais que j’appellerais plutôt pré-historique.

L’Iliade et l’Odyssée abondent en histoires « psychopharmacologiques » : les potions de Circé pour transformer les marins d’Ulysse en cochons ou de nouveau en hommes, ou bien le « pharmakon » de la belle Hélène, précurseur mythique de nos anxiolytiques, les philtres  d’amour du Moyen Age, etc… etc…

La psychopharmacologie moderne a commencé avec Laborit, et surtout avec Delay et Deniker, qui ont traité – pendant l’année 1952 – des schizophrènes avec la chlorpromazine, le célèbre Largactil.  Depuis lors, il a été synthétisé un très grand nombre de produits dont la cible est le SNC, en particulier le cerveau et qu’on appelle psychotropes (« CNC-acting drugs » pour les anglophones).  On peut, bien entendu, faire à ce propos de nombreuses critiques d’ordre général : trop de produits pour la même indication, excès et abus, etc…, jusqu’au mot même de psychopharmacologie.  Il contient en effet, sémantiquement, une certaine ambiguïté, dans le sens qu’il rappelle trop le dualisme cartésien : l’âme (psyché) et le corps.  Admettons, toutefois, que le contenu que Delay et Deniker, des psychiatres, lui dont donné est pragmatique et qu’il part d’une réalité clinique claire et non ambiguë. Les psychotropes, prévoient Delay et Deniker, ne peuvent provoquer, en clinique, que trois types d’effets : a) réduire l’activité mentale, les psycholeptiques ; b) l’augmenter, les psycho-analeptiques ; ou c) la perturber, les psychodysleptiques.  On admet ensuite, bien sûr, des subdivisions, comme par exemple parmi les psycholeptiques, il y a ceux qui facilitent la fonction hypnique – les hypnotiques – ceux qui contrôlent l’agitation et autres signes productifs des psychoses – les neuroleptiques (appelés ainsi parce qu’ils provoquent le syndrome neurologique (extrapyramidal) – et enfin ceux qui réduisent l’anxiété – les tranquillisants.  Ce qui est remarquable, et probablement parce qu’elle partait d’une réalité clinique, c’est que avec des synonymes anglais (« major tranquillisers » pour les neuroleptiques, « minor tranquillisers » pour les tranquillisants, etc…) – cette classification ait résisté plus d’un quart de siècle.

Soulignons encore l’existence d’un certain humaniste intrinsèque à la psychopharmacologie moderne.  En effet, pour l’ « homme de la rue », est malade et a donc droit à tous les égards de rigueur, celui qu’on soigne et particulièrement  celui qui reçoit des médicaments.

De ce point de vue, l’introduction des psychotropes en médecine a radicalement changé la situation dans le domaine des psychoses.  En effet, le nombre des patients hospitalisés aux USA après l’introduction de la chlorpromazine a brusquement chuté. Les statistiques ont également montré que la morbidité psychiatrique n’avait pas changé, mais qu’il y a eu une « shift » en faveur des traitements ambulatoires, rendus possibles justement à cause du médicament.

Cette conséquence spectaculaire de l’introduction d’un médicament n’est pas un événement banal.  En effet, du moins pour l’Angleterre, et pour presqu’un siècle, la découverte du bacille de Koch, de la cuti-réaction à la tuberculine et même le début de la chimiothérapie, n’ont plus changé, sensiblement, la tendance descendante de la mortalité due à la tuberculose pulmonaire, tendance déjà installée grâce aux mesures socio-économiques qui avaient été prises préalablement.

La psychopharmacologie prolonge ainsi l’humanisme de l’œuvre de Pinel qui, au seuil du 20ème siècle, a « dédié » les fous, a commencé à les considérer comme des malades parfois récupérables, et non plus comme des possédés ou des damnés.

Quelles sont actuellement les principales perspectives de la psychopharmacologie, arrivée à sa maturité ? Quels types de progrès sont-ils raisonnablement attendus ? Avant d’esquisser – car il n’est pas possible d’approfondir quelques aspects particuliers, je voudrais mentionner un seul aspect d’ordre général, celui de la sérendipité.

La sérendipité

La découverte du premier médicament d’une nouvelle classe de psychotropes, le « primus inter pares », a été jusqu’à présent presque toujours le fruit de la « sérendipité », du hasard de l’observation clinique.

Laborit, avec le Largactil, cherchait à réduire le choc opératoire ; Kuhn, auquel on avait confié l’essai de l’imipramine présenté – d’après les études animales – comme un léger neuroleptique, avait observé chez ses malades et, à sa surprise, qu’il avait en réalité un antidépresseur entre les mains, le premier des « tricycliques ».  Récemment encore, la miansérine, un antidépresseur atypique – fut testée en clinique comme anti-asthamatique et c’est un clinicien d’Irlande qui a attiré l’attention de la firme Organon sur les vertus antidépressives de cette molécule en demandant qu’on lui envoie encore des échantillons de la « good-humour pill » qui n’améliorait pas l’asthme mais rendait ses malades de bonne humeur.

Le hasard fait bien les choses et continuera à le faire, mais qu’est-ce que cela exprime, en dehors d’un coup de chapeau au sens clinique des bons médecins, sinon une insuffisance relative de ce qu’on a appelé la pharmacologie prévisionnelle ? Il faudra, et l’effort dans cette direction est constant, – c’est la perspective actuelle fondamentale de la psychopharmacologie – que celle-ci dépasse le stade de « portrait-robot » chez l’animal (imipramine-« like » ou benzodiazépine-« like ») et s’élève à un niveau déterministe supérieur, basé sur une connaissance plus approfondie de la physiopathologie des maladies mentales et des modes d’action des psychotropes.

Perspectives actuelles

Prenons maintenant, et sans prétendre à une revue exhaustive, quelques exemples pour illustrer certains aspects particuliers des principales perspectives psychopharmacologiques actuelles.

Domaine des antipsychotiques

Pendant environ trente ans, basé principalement sur les phénothiazines, comme la chlorpromazine et les butyrophénones, comme l’halopéridol, le dogme régnant voulait qu’un antipsychotique devait être un neuroleptique.  Il devait induire la catatonie chez l’animal, traduisant, comme on l’avait découvert ensuite, l’antagonisme des récepteurs post-synaptiques dopaminergiques (DA) et impliquant ainsi, inexorablement, un certain risque d’effets secondaires extrapyramidaux, voire même la redoutée dyskinésie tardive.

Actuellement, les travaux de Nillson et Carlsson (1982) et ceux de Arnt et al. (1983) ont montré qu’une autre voie était possible, celle de la stimulation des récepteurs DA pré-synaptiques, les auto-récecpteurs (α2, ou autocepteurs), qui exercent un contrôle négatif, qui inhibent la libération de la DA dans la fente synaptique.

L’apomorphine à faible dose, ainsi que d’autres substances originales qu’ils étudient, seraient des antipsychotiques doués de ce mécanisme, moins brutal et plus sélectif – épargnant plus le système extrapyramidal – que le blocage DA post-synaptique.  Ces produits ne provoquent pas de catatonie et ouvrent la voie à des antipsychotiques dépourvus du spectre du parkinsonisme médicamenteux.

Tranchant encore plus nettement avec la tradition, Cantor (Cantor et al., 1980) considère une approche cholinergique à la schizophrénie, du moins à celle de l’enfant et de l’adolescent.  Un déficit cholinergique pré-synaptique serait en effet à la base physiopathologique de l’affection.  Par ailleurs, on considère récemment (voir dans Marott et Merril, 1982) que le même déficit se trouverait impliqué dans le syndrome de Down, le mongolisme.

Domaine des anxiolytiques

Les benzodiazépines (BDZ) occupent depuis de nombreuses années la place de premier médicament au niveau mondial, en tant que consommation.  Cela exprime certainement le fait qu’elles correspondent à un besoin thérapeutique, lié probablement aux stress, aux situations conflictuelles de notre civilisation.  Peut-être même de toute civilisation importante, car rien ne dit que si le Librium avait été disponible lors des grands moments de l’Empire Romain, il n’y aurait pas eu une consommation semblable à celle de nos jours.

Tout n’est cependant pas pour le mieux dans ce merveilleux monde des tranquillisants.  Il y a surtout la question fondamentale : quelle anxiété le médecin doit-il combattre ?  Certes pas l’anxiété normale, celle qui est à la base de nos motivations profondes, l’inquiétude qui nous fait lutter, aimer, créer.  Le courage, pendait Mark Twain, ce n’est pas de ne pas avoir peur, mais de la maîtriser.

Il s’agit donc, médicalement parlant, non pas de « moutoniser » les gens, mais de maîtriser l’anxiété pathologique, celle qui paralyse le sujet, qui empêche la prise des décisions adaptatives, celle qui est à la base des états névrotiques avec leur cortège de symptôme psychosomatiques, celle qui, dans l’ensemble, handicape le patient.  S’il s’agit de ce type d’anxiété qu’il faut combattre, alors apparaissent au moins deux faiblesses des BDZ :

Primo, les BDZ ne maîtrisent pas assez la tempête neurovégétative, neuro-endocrinienne qui accompagne l’anxiété pathologique ; leur effet reste surtout comportemental.

Secundo, toutes les BDZ dites 1,4 – d’après la distance entre les deux N2 de la molécule – (Diazepam, Temazepam, Lorazepam, etc…) provoquent certains troubles de la mémoire chez l’homme et, dans plusieurs modèles expérimentaux, chez l’animal également.  Il semble que les BDZ 1,5 comme le Clobazam que nous avons-nous-mêmes étudié dans un modèle original, soit dépourvu de cet inconvénient (Giurgea et al., 1982).

L’anxiolytique du proche avenir sera probablement non-dysmnésiant – il facilitera même, peut-être, les fonctions cognitives – il sera aussi moins ou non sédatif, alors qu’il facilitera une meilleure récupération neurovégétative lors des stress.

Domaine des antidépresseurs

La recherche d’antidépresseurs sélectifs dans leur mode d’action est une des tendances actuelles dans ce domaine. La Zimélidine, par exemple inhibe la recapture synaptique de la sérotonine et laisse pratiquement non touché le système noradrénergique.

Cela fut prouvé également in vivo chez le rat, par Dresse et ses collaborateurs (Scuvee-Moreau et Dresse, 1982 ; Quinaux et al., 1982) qui ont utilisé l’activité électrique du locus corulaeus comme témoin de l’activité noradrénergique et celle du raphé médian pour le système sérotoninergique.  Rappelons à ce sujet le concept de Kielholz (1973) sur la « dépression masquée » : un nombre important de patients déclarés « psychosomatiques » sont en réalité des dépressifs et font, par ailleurs, mieux réagir aux antidépresseurs qu’aux anxiolytiques, ce qui constitue la preuve thérapeutique du concept des dysthymies comme un continuum nosologique.  On peut s’y attendre – vu le rôle que la sérotomine joue dans l’anxiété et l’agressivité – que les nouveaux antidépresseurs ouvrent la voie à des agents plus actifs que les classiques, justement dans les cas de dépression masquée.

La pharmacologie de l’activité cognitive (noétique)

Ce domaine est actuellement en pleine expansion et nous n’en évoquerons, sans qu’on puisse s’y arrêter, que deux aspects seulement. Par ailleurs, ces aspects font l’objet de tant de monographies, articles et conférences récentes que tout biologiste et médecin en est bien au courant, mais on ne peut conclure sur les perspectives actuelles de la psychopharmacologie sans au moins les mentionner.

Primo, l’importance de l’ « industrie pharmaceutique » du cerveau.  Les endorphines et les neuropeptides jouent des rôles variés et importants dans l’ensemble de notre vie cognitive et rationnelle comme, par exemple : a) l’analgésie induite par le stress, forme relativement grossière mais parfois essentielle du point de vue adaptatif lors des situations exceptionnelles (Bodnar et al., 1980) ; b) la régulation de la mémoire et de l’apprentissage, ce qui permet de faire face, dans une certaine mesure, au vieillissement cérébral et aux troubles thymiques, comme cela a été démontré chez l’animal par le groupe de De Wied et – pour la vasopressine – chez l’homme par J.J. Legros et coll. (1978) ; Timsit-Berthier et coll. (1980) ; la physiopathologie et la pharmacothérapie des états psychotiques (De Wied et al., 1978 ; Verhoeven et al., 1979).

Secundo, le concept actuel sur l’importance du déficit cholinergique central dans la maladie d’Alzheimer, notamment la diminution de l’activité de la choline-acétyl-transférase (CAT), le principal marqueur pré-synaptique cholinergique (voir dans Corkin et al., 1982).

Rappelons, toutefois, que l’intérêt actuel pour le système cholinergique central, cette « troisième existence de l’Ach » à laquelle nous assistons maintenant, dépasse largement le domaine de la psychogériatrie.  Nous avons déjà évoqué les théories cholinergiques actuelles dans la schizophrénie de l’enfant et dans le mongolisme.  En psychophysiologie, on sait depuis plus d’une décennie (voir dans Deutsch, 1973) que le système cholinergique central joue un rôle essentiel dans la mémoire et l’apprentissage.  On sait aussi qu’une connectivité interhémisphérique insuffisante serait à la base de la dyslexie (Dimond and Browers, 1966 ; Wilsher, 1979) ; or les neurotransmissions commissurales, et en particulier celle callosale, sont presque exclusivement cholinergiques.

C’est, par ailleurs, dans ce contexte neurochimique qu’on commence actuellement à comprendre un important mode d’action de la classe des nootropes que nous avons étudiée et proposée il y a déjà plus de dix ans (voir dans Giurgea, 1981).

Ainsi, il a été démontré par Bartus et al., (1981) chez des rats vieux, dans le modèle de l’évitement passif et par nous-mêmes (Giurgea et al., 1981) chez des rats jeunes, dans un modèle d’échappement conditionné, qu’il y a une interaction potentialisatrice entre la choline et le piracetam.

Conclusions :

Comment peut-on conclure sur un sujet aussi large et diversifié que la psychopharmacologie et ses perspectives actuelles sans tomber dans des évidences comme, par exemple, trouver des médicaments plus actifs et mieux tolérés ?

Peut-être, tout d’abord, par renvoyer ceux que cela intéresse à l’ouvrage de Lehmann (1977) « Drugs of the Future », particulièrement concis et remarquablement réaliste.  Rêver un peu ensuite, pourquoi pas ?

La médecine n’est peut-être pas une science exacte, mais reste quand même désobligeant le fait que – pour prendre un seul exemple – il y a toujours 30-35 % des patients dépressifs qui ne répondent pas au traitement avec un antidépresseur.  Le fait ne met pas en cause uniquement la valeur du médicament respectif. Il pose également un problème nosologique, celui de l’existence probable des sous-types de maladies mentales, comme par ailleurs celui des sous-types de récepteurs.

Dès lors, une des perspectives actuelles de la psychopharmacologie est de contribuer au progrès de la psychiatrie biologique par un raffinement nosologique, afin que, et bien sûr sans prétendre à une efficacité sans faille, on puisse mieux choisir, pour paraphraser : « the right drug for the right patient ».

Une autre perspective, d’ordre général, et que je me permets de suggérer, est celle de développer une psychopharmacologie gliale.  Il est en effet étonnant que les glies, qui représentant – en poids – environ 5/6 du cerveau (Taylor, 1979), qui modulent l’environnement ionique neuronal, qui sont particulièrement réactives – comme l’astrocyte, par exemple (Gerebtzoff et coll., 1974) – à toutes les agressions du cerveau (hypoxie, ischémie, traumatisme, épilepsie, etc…), qui possèdent un bagage enzymatique propre et différent des neurones, et j’en passe, qu’elles n’aient pas fait l’objet d’études psychopharmacologiques différentielles, systématiques et soutenues.

Finalement, tout en approfondissant la connaissance des modes d’actions des psychotropes, depuis le niveau anatomo-physiologique jusqu’à celui cellulaire et même sub-cellulaire, il faudra bien se garder de tomber dans le piège facile d’un réductionnisme primaire.  En effet, l’homme, tout en étant un amas d’atomes, en est bien plus, il est surtout un ensemble intégré et en interaction avec son milieu environnant.  Il répond donc non seulement aux lois des unités, mais encore plus à celles de l’ensemble.

Par notre cerveau, comme l’a imaginé Doty (1975), sont passés des atomes d’oxygène qui ont bien pu passer par le cerveau du Christ, de Boudha, Confucius, Attila ou Charlemagne, mais cela ne conditionne en rien notre conscience dans le sens neurophysiologique et, par ailleurs, en aucun sens.  Nous avons besoin d’O2 pour maintenir un niveau de vigilance, mais l’histoire de ces atomes est sans conséquence aucune pour nous.  Ce qui compte, ce sont les mécanismes intégratifs du cerveau, les signaux du milieu environnant, et la mémoire des événements passés au niveau de ces interactions.

Ainsi, et tout en acceptant que la démarche expérimentale est et doit être réductionniste, sinon elle est paralysée, la pensée doit se refuser de l’être.