Académie royale de Médecine de Belgique

|

Résumé Alphonse Billiau

(Séance du  25 avril 1998)

INTERFERON-γ, HET TH1/TH2-PARADIGMA EN AUTO-IMMUUNZIEKTEN     

par A. BILLIAU (KAVG), membre titulaire.

Autoimmunziekten ontstaan door een defect in de mechanismen die auto-reactieve lymfocytenklonen, welke ontsnapt zijn aan deletie, in bedwang houden.  Men groepeert deze mechanismen onder de naam nondeletionele tolerantie-mechanismen.  Algemeen wordt aangenomen dat cytokinen daarin een belangrijke rol spelen.  Een denkrichting die de rol van cytokinen tracht te stroomlijnen is het nu tien jaar oude TH1/TH2-concept. Volgens dit concept kan ieder immuunrespons, onder invloed van varërende omstandigheden, evolueren in de TH1-, de TH2- of een intermediaire richting.  De TH1-richting behelst productie door T-helper lymfocyten van overwegend TH1-cytokinen, waaronder vooral interleukine-2 (IL-2) en interferon-γ (IFN-γ).  De TH2-richting behelst productie door dezelfde of andere lymfocyten van overwegend TH2-cytokinen, waaronder vooral IL-4, IL-5 en IL-10.  Het eerste type respons is effectief in het elimineren van micro-organismen door fagocytose en intracellulaire, doding.  Het gaat gepaard met ontstekingsreacties va het uitgesteldeovergevoelig-heidstype.  TH2-responsen zijn eerder geschikt voor het elimineren van organismen die niet door fagocyten kunnen worden bestreden, onder meer nematoden.  Deze response gaan gepaard met ontstekingsreacties van het onmiddellijkeovergevoeligheidstype waarbij igE-antistoffen alsook eosinofiele en basofiele granulocyten betrokken zijn.

Het th1/th2 paradigma werd oof vooropgesteld als uitgangspunt voor het verklaren van de pathogenese van autoimmuunziekten.  Sommige atoimmuunziekten worden gezien als TH1-reacties.  Eeen voorbeeld is experimentele autoimmune encephalomyelitis (EAE), een ziekte die induccerbaar is bij muizen, ratten en sommige andere diersoorten, en die model staat voor multipele sclerose.  Een andere auto-immunziekte waarin TH1-aspecten kunnen onderkend worden is collageen-geïnduceerde artritis (CIA).  Volgens sommige onderzoekers zou een “deviatie” van het autoimmunrespons in de TH1-richting deze ziekten doen ontstaan of bestendigen, terwijl een deviatie maar TH2 de ziekte zou afremmen.

Wij hebben de bruikbaarheid van deze hypothese getest aan de twee genoemde modellen.  Daarbij hebben wij vooral aandacht bested aan de rol van het TH1-cytokine, IFN-γ.  Door gebruik te maken van neutraliserende antistoffen tegen IFN-γ.  Door gebruik te maken van neutraliserende antistoffen tegen IFN- γ evenals van IFN- γ-receptor-knock-out muizen, konden wij aantonen dat endogen IFN- γ, geproduceerd tijdens EAE of CIA, een remmend effect op de ziekte uitoefent.  Deze waarneming druist schijnbaar in tegen de grondgedachte van het TH1/TH2-concept dat IFN-γ, alos TH1-cytokine, het ziekteproces aanjaagt.  Ze is ook in tegenspraak met andere waarnemingen in ons laboratorium die erop wijzen dat IFN- γ een inflammatie in het algemeen bevordert.

De symptomen van EAE en CIA zijn in de tijd beperkt of vertonen een cyclisch patroon van remissie en herbal.  Dit patroon wordt door sommigen gezien als een afwisselend overhellen van TH1- naar TH2-dominantie in het autoimmuunrespons.  Om eerder genoemde tegenstrijdigheden te verklaren, stellen we als werkhypothese voor dat IFN-γ productie op de hoogtepunten van TH1-activiteit misschien wel bijdraagt tot de intensiteit van de ontstekingsreactie, maar dat ze tegelijkertijd het signaal geeft aan het cytokinenetwerk om terrug van TH1 naar TH2 over te schakelen. 

_________________