Académie royale de Médecine de Belgique

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Résumé de Emile Van Schaftingen (Séance du 20 octobre 2007)

UNE ERREUR INNÉE DE LA « RÉPARATION MÉTABOLIQUE » : L’ACIDURIE L-2-HYDROXYGLUTARIQUE

par E. VAN SCHAFTINGEN (U.C.L.), Correspondant.

L’acidurie L-2-hydroxyglutarique est une maladie neurométabolique se caractérisant par la présence de L-2-hydroxyglutarate dans les urines, le sang et le liquide céphalorachidien. Nous avons récemment montré que cette maladie est due au déficit d’une enzyme mitochondriale jusqu’alors méconnue, la L-2-hydroxyglutarate déshydrogenase. Celle-ci oxyde le L-2-hydroxyglutarate en alpha-cétoglutarate, un intermédiaire du cycle de Krebs. Vu la haute activité métabolique du cycle de Krebs et l’existence de plusieurs réactions permettant de réalimenter ce cycle en métabolites, il est vraisemblable que la physiopathologie de cette affection fasse intervenir principalement une toxicité du L-2-hydroxyglutarate plutôt qu’un déficit en alpha-cétoglutarate. Les mécanismes de cette toxicité sont cependant encore inconnus.

Nous nous sommes également efforcés de comprendre comment le L-2-hydroxyglutarate est formé in vivo. Les expériences que nous avons faites indiquent que c’est une enzyme du cycle de Krebs, la L-malate déshydrogénase, qui est responsable de la formation de cet hydroxy-acide. La L-malate déshydrogénase, qui sert à réduire l’oxaloacétate en L-malate, n’est pas totalement spécifique pour son substrat ‘normal’ : elle agit aussi — près de dix millions de fois moins bien cependant — sur l’alpha-cétoglutarate, qu’elle convertit en L-2-hydroxyglutarate. Vu l’abondance de la L-malate déshydrogénase dans nos cellules, cette faible activité est suffisante pour permettre la formation des quelques grammes de L-2-hydroxyglutarate que l’on trouve quotidiennement dans les urines de patients souffrant d’acidurie L-2-hydroxyglutarique.

Une des leçons importantes de cette observation est que, contrairement à ce que nous supposons généralement, les enzymes du métabolisme intermédiaire ne sont pas totalement spécifiques : elles peuvent former, très lentement, d’autres molécules que les intermédiaires classiques des voies métaboliques. Dans certains cas, ces molécules peuvent avoir des effets toxiques et il est désirable de les éliminer. C’est cette fonction de ‘réparation métabolique’ que remplit la L-2-hydroxyglutarate déshydrogénase, une enzyme dont le rôle était resté mystérieux jusqu’il y a peu. La réparation métabolique est donc, à côté de la réparation de l’ADN et de celle des protéines, un processus important dont des défauts peuvent mener à  une pathologie. 

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