Académie royale de Médecine de Belgique

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Texte Maurice Dérot, membre honoraire étranger

(Séance du 26 septembre 1981)

 PERSPECTIVES EN DIABÉTOLOGIE (D'HIER A DEMAIN)

 par le Pr Maurice DÉROT, membre honoraire étranger.

 Si l'on fait abstraction de ce que j'appellerai l'archéologie, la diabétologie a un siècle et demi. J'en ai connu cinquante ans, étant donné que c'est vers 1923 que j'ai eu à m'intéresser à elle, à un échelon très bas : la collaboration avec mes Maîtres pour la surveillance des premiers cas français traités par l'insuline.

Dans ce siècle et demi, trois faits essentiels sont à retenir : le travail de Bouchardat, la découverte par von Mehring et Minkowski des effets de la pancréatectomie totale chez l'animal, la découverte de l'insuline par Banting et Best.

C'est en 1839 que A. Bouchardat a établi la dépendance de la glycosurie vis-à-vis de l'ingestion d'hydrates de carbone. Cette découverte, complétée par celle de Claude Bernard (montrant que le taux de la glycosurie dépend du taux de la glycémie), est à la base de la diabétologie. Nous aurons l'occasion de le souligner dans suite.  Bouchardat a permis d'autre part de donner aux diabétiques un régime logique qui a été en fait le premier traitement actif de la maladie. Sa découverte a été à l'origine de ce von Norden a appelé la tolérance vis-à-vis des hydrates de carbone, épreuve peut-être aujourd'hui trop abandonnée, et qui a été pendant longtemps la seule façon de mesurer le trouble métabolique. Le régime permettait de traiter le diabète que l'on appelle maintenant type II.  Il était par contre insuffisant pour traiter le diabète de type I insulino-dépendant. Il en est résulté un certain nombre de tentatives bizarres, telles que les régimes hyper-gras de Karl Petren.  Cet abus de graisses a persisté longtemps, et au début de mes études, j'ai vu certains de mes Maîtres préconiser couramment des repas comportant 150 gr de beurre, 300 gr de viande et 4 à 6 œufs ... M. Bouchardat lui-même s'était plutôt intéressé au remplacement de l'amidon par le gluten. Inutile de rappeler combien nous avons été gênés en thérapeutique par l'importance donnée à ces pains enrichis en gluten que les malades ingéraient pratiquement sous contrôle.

Avons-nous obtenu tout ce que nous pouvions obtenir du régime ?  Je ne le pense pas. Il est indiscutable que des recherches sont encore à faire dans le sens qualitatif. Dans l'ordre lipidique, ces recherches existent et soulignons l'intérêt des recherches concernant les acides gras polyinsaturés.  En ce qui concerne les protides, on souhaiterait que nos régimes tiennent compte des proportions d'acides aminés cétoformateurs et glucoformateurs.  Nous ne souhaitons pas un régime d'aliments synthétiques, impossible à préconiser pour le traitement d'une maladie au long cours (ne serait-ce que suite à son manque de sapidité) mais un meilleur groupement qualitatif des aliments est certainement possible.

M.  Bouchardat, curieusement, s'était intéressé aussi à l'absorption des glucides, il avait vu l'intérêt de ce que l'on appelle les "fibres", c'est-à-dire la cellulose, les gémi-celluloses, le gar, le son.  Ces études ont été reprises tout récemment, et elles progressent avec une grande lenteur.  Une première difficulté est due au fait que les céréales ne sont plus soumises à la meule, mais à des procédés plus modernes qui ont profondément changé la qualité du son. Périodiquement on pense donner à la population des farines moins purifiées et apportant par conséquent une certaine quantité de "fibres".  Nous le répétons les travaux ne vont pas vite, peut-être parce qu'ils heurtent certaines habitues, et même certains intérêts.

La deuxième grande découverte, celle de von Mehring et Minkowski a eu plusieurs conséquences.

Dans l'immédiat, elle a établi définitivement le rôle capital du pancréas, et elle est à l'origine, à distance, de la découverte de l'insuline. Du point de vue expérimental, son application immédiate a été la réalisation chez l'animal d'un diabète obtenu soit par résection chirurgicale plus ou moins étendue, soit par action chimique (alloxane ou streptozotocine). Ces expériences ont permis certaines études physiologiques, mais les diabètes obtenus sont très différents du diabète humain. Ceci a incité les chercheurs à trouver d'autres modèles expérimentaux, et à étudier en particulier les diabètes spontanés de l'animal. Ces travaux ont été très fructueux.

Certes on savait depuis longtemps que la plupart des mammifères, qui nous sont familiers, pouvaient devenir diabétiques. Les recherches ont abouti à découvrir des diabètes génétiques frappant tous les éléments de certaines lignées de petits animaux. Certains cas semblent assez loin du diabète humain. Personnellement, j'avais été très intéressé par les travaux de Cohen, de Jérusalem, qui, en isolant dans plusieurs protées des sujets à prédispositions diabétiques, et en les croisant entre eux, avait obtenu une souche qui semblait se rapprocher beaucoup du diabète humain. J'avais d'ailleurs, en son temps, été à Jérusalem et avais espéré ramener à Paris cette lignée.

Mais parallèlement à ces expériences, les enquêtes étiologiques ont eu le très grand mérite d'attirer notre attention sur les éléments capitaux que sont les virus, le rôle du terrain, et en particulier des groupes tissulaires H.L.A., ainsi que sur le rôle des facteurs auto-immunitaires. Il est inutile d'insister sur le rôle qu'a joué la diabétologie belge en la matière. On souhaite que ces travaux soient poursuivis car c'est une des perspectives qu'il faut continuer d'explorer.

La troisième très grande découverte a été l'isolement de l'insuline. Paulesco, roumain de culture française, fait en la matière figure de précurseur mais ses recherches de 1915 ont été interrompues par des événements politiques. En fait, ce sont Banting et Best qui ont réalisé l'isolement de l'hormone, et cette découverte a révolutionné littéralement la thérapeutique du diabète et a été féconde en ce qui concerne l'étude de sa physiopathologie.

Depuis un demi-siècle les travaux concernent l'insuline ont en effet été considérables : on ne peut qu'admirer la moisson de faits nouveaux qu'ils nous ont apportés.  On a d'abord trouvé la formule de constitution, on a fait l'inventaire des insulines animales, toutes actives d'un animal à l'autre, malgré les différences existant dans leurs chaînes aminées. Des synthèses ont été réalisées d'insulines animales, et plus récemment de l'insuline humaine. Le dosage in vivo de l'insuline et des hormones peptiques a pu être réalisé grâce à la méthode radio-immunlogique.

Enfin, les étapes marquant la production de l'insuline par la cellule bêta, ont été précisées. Les précurseurs de l'insuline sont connus; le dosage du peptide C, maintenant jumelé au dosage de l'insuline elle-même, s'avère d'un grand intérêt. Plus récemment, grâce à des manipulations biologiques, certaines souches microbiennes se mettent à récréer une insuline humaine.  c'est un fait capital, car il ne semble pas que l'insuline extractive d'origine animale puisse indéfiniment satisfaire les besoins que l'humanité a de cette hormone.  Enfin on sait que tout récemment un grand laboratoire a annoncé qu'il mettra à notre disposition, en octobre, une insuline humaine. Je crois qu'il s'agit d'une insuline animale, en quelque sorte humanisée, par des procédés chimiques. C'est une grande date, du point de vue thérapeutique.

Mais la grande découverte que l'on souhaite depuis longtemps n'est toujours pas en vue. Peut-être est-elle une utopie. Nous ne connaissons toujours pas en vue. Peut-être est-elle une utopie. Nous ne connaissons toujours pas de produit ayant une action identique à l'insuline, et qui soit administrable par voie buccale; nous avons toujours besoin des injections.

Signalons enfin au passage un paradoxe inexpliqué, c'est la disproportion qu'il y a entre les doses d'insuline circulante nécessaires à un bon métabolisme quand il s'agit d'insuline sécrétée par l'organisme, et les quantités que nous sommes amenés à administrer quand nous voulons suppléer le déficit qui caractérise le diabète.

L'obligation d'avoir recours à des insulines administrées par voie parentérale a eu pour conséquence la mise au point de préparations de plus en plus purifiées, et de préparations ayant une action - retard. Ces dernières ont été longtemps employées. Peut-être les abandonne-t-on trop.

Pour pallier aux injections multiples, on a imaginé ce que l'on a appelé les pancréas artificiels c'est-à-dire des distributeurs automatiques d'insuline. A leur origine on espérait, et c'est toujours le but poursuivi, que des appareils miniaturisés pourraient être implantés. Des progrès ont été faits, ils sont encore insuffisants. A côté de la miniaturisation, se posera un autre problème : celui des implantations de réserves d'insuline suffisantes, et de leur remplacement.

Mais un des conséquences des études sur les distributeurs automatiques, a été d'attirer l'attention sur la nécessité d'adapter strictement les doses d'insuline aux différentes heures de la journée. Cette adaptation a permis de traiter, et de résoudre dans quelques cas, l'épineux problème des diabètes insuline-instables. De là sont nées les pompes à insuline qui permettent de moduler automatiquement la quantité à faire pénétrer dans l'organisme à chaque moment de la journée. Cette découverte est importante. Il est possible actuellement de mettre à la disposition des patients des pompes à réglage automatique, et même semi-automatique. La plupart du temps il s'agit de pompes de petit volume pouvant être portées en ceinture par le malade. Tout récemment, dit-on, des pompes très petites ont pu être implantées dans l'organisme, et leur réglage électrique pourrait être réalisé.

Les greffes également ont été très étudiées.  Les résultants sont dans l'ensemble intéressants, mais les difficultés que comportent toutes les implantations d'organes en ont jusqu'ici limité les applications.

A notre avis, le procédé qui pourrait être le plus adéquat est celui qui utiliserait des cellules de culture et qui les inclurait dans l'organisme (peut-être sous la protection d'une membrane perméable), à moins que ne soient confirmées les recherches concernant la bonne tolérance de l'organisme vis-à-vis de cellules de culture provenant de pancréas embryonnaire.

Ces recherches qui, comme on le voit, nécessitent une intime collaboration entre les médecins, les chimistes, les physiciens doivent être poursuivies certes, mais elles ne doivent pas détourner les jeunes chercheurs d'un autre aspect de la diabétologie. Le diabète insulinodépendant représente moins du dixième des cas. Les neuf autres dixièmes sont représentés par des cas non insuline-dépendants. J'avais proposé autrefois de les appeler diabète I. Les classifications nouvelles proposées par l'O.M.S. les désignent vous le vocable de diabète II. Ces diabètes qui surviennent en général chez des sujets âgés, souvent obèses, forment un ensemble très disparate. En effet au début on avait cru que le dosage d'insulinémie, couplé en particulier avec une épreuve d'H.G.P.O., on n'avait pas de grand intérêt immédiat. Il a tout de même eu le très grand mérite de faire apparaître qu'à côté du diabète insulinodépendant qui est effectivement insulinoprive, il existait des diabètes où l'insuline étant sécrétée en quantité suffisante, voire même en quantité excessive. Il est heureux qu'en conséquence l'on commence de nouveau à orienter les recherches vers la recherche des facteurs contra-insulaires. Il y a quelques années on s'est beaucoup occupé de la chose, on a abouti à un échec et les diabètes "endocriniens" se sont révélés rares. Peut-être faut-il reprendre nos enquêtes, car plusieurs hormones nouvelles ont été découvertes depuis lors.

Mais ce qui paraît essentiel, c'est de réétudier mieux l'action périphérique de l'insuline, c'est-à-dire reprendre les études d'autrefois sur son action vis-à-vis de la membrane cellulaire. De nouvelles recherches ont montré qu'il existait dans l'organisme des cellules-cibles à la surface desquelles se trouvent des récepteurs membraneuse. L'insuline reconnaît spécifiquement le récepteur membranaire avec lequel elle entre en liaison. La formation du complexe hormone-récepteur, met en jeu le système effecteur de l'action hormonale et suscite la formation "d'un second messager" dont la nature est mal connue, et dont les effets cellulaires sont variés, mais qui découlent tous de la première action. Il y a donc là deux phénomènes, le complexe hormone-récepteur spécifique mesurable par l'insuline marquée avec un isotope radioactif et la gamme très variée de réponses cellulaires qui sont encore à l'étude. Les récepteurs insuliniques se trouvent essentiellement dans le foie, le muscle strié, le tissu adipeux, les monocytes. Il s'agit là d'une découverte extrêmement importante. On peut concevoir des diabètes liés à une carence des récepteurs qu'il s'agisse de leur nombre ou de leur sensibilité. Peut-être est-ce pour demain l'explication de ces curieux cas de diabète avec hyperinsulinisme ? On s'est d'ailleurs demandé s'il n'était pas possible d'agir sur ce système des cellules-cibles et de leur récepteur.  Peut-être certains sulfamides hypoglycémiants ont-ils une action dans ce sens ? Ces recherches constituent une perspective qui s'ajoute aux trois faits que nous avons dégagés au début de cet exposé.