Académie royale de Médecine de Belgique

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Eloge du Pr Alexander Haddow, membre honoraire étranger

(Séance du 25 avril 1981)

ÉLOGE ACADÉMIQUE DU PROFESSEUR ALEXANDER HADDOW, MEMBRE HONORAIRE ETRANGER

par Pierre DUSTIN, Correspondant.

Au début de l'année 1976 s'éteignait près de Londres, diabétique, aveugle, amputé d'une jambe, mais s'intéressant jusqu'à la fin aux problèmes de la cancérologie, le Professeur Alexander Haddow, Fellow de la Royal Society, Membre Correspondant étranger de notre Compagnie depuis 1958, un des grands noms de la recherche sur le cancer.  Sa carrière a été retracée de façon magistrale par son élève, le Professeur F. Bergel qui a pu notamment disposer du manuscrit d'une autobiographie que le Professeur Haddow n'avait pu terniner, et auquel j'emprunterai de nombreuses informations sur le début de la carrière de Haddow. Le nom de celui-ci restera, comme celui du Professeur Farber que j'ai eu l'occasion d'évoquer jadis à cette tribune, attaché aux débuts de la chimiothérapie anticancéreuse, ainsi qu'au mode d'action des agents cancérigènes chimiques.

Alexander Haddow (Alex, comme l'appelaient tous ses collaborateurs) était né en 1907 en Ecosse dans un milieu modeste. Son père, fils de mineur, avait vu périr plusieurs de ses frères dans des accidents de travail. Ce n'est sans doute pas par hasard que Haddow  conscient des maladies qui frappaient les travailleurs des schistes  bitumeux et de l'industrie des huiles minérales dont lui avait parlé son père, s'intéressa très tôt à l'action cancérigène des goudrons. Son père était en politique très conservateur et tenait un petit commerce; il avait épousé une jeune femme de l'extrême nord de l'Ecosse, d'un tempérament beaucoup plus libéral. Le ménage, qui eut deux enfants, s'installa près du Firth of Forth, et le jeune Alex s'intéressa, enfant, à la flore de son pays natal, et prit goût à la Botanique pendant ses études. La Médecine l'attira semble-t-il par l'impression que lui avait faite son médecin traitant, lorsqu'il souffrit d'abord d'une scarlatine et plus tard d'une appendicite, aiguë qui lui fit connaître le fonctionnement, impressionnant pour un enfant, d'un hôpital. Il eut la douleur de perdre, peu après la Grande Guerre, son frère cadet, tué accidentellement, et peu de mois plus tard, sa mère. Il prit sans hésiter, et avec l'appui de son père, la décision d'apprendre la Médecine à l'Université d'Edinburgh. Pendant ses études, il continua à s'intéresser à la Botanique, tout en cultivant le dessin et apprenant le violon. Il exercera ses talents de peintre pendant toute sa vie jusqu'à l'obscurité finale de ses dernières années.

Déjà pendant ses études, le phénomène de la mitose, et les problèmes de la croissance cellulaire, l'avaient frappé, et est tout à fait remarquable qu'en dernière année de Médecine, en 1929, il ait écrit un assez long texte reprenant les notions de cette époque sur les néoplasmes. Cette revue nous est connue car à la fin de sa vie, dans un article publié alors qu'il était déjà touché par la cécité, il le reprit en le commentant brièvement. Ce texte montre une maturité de pensée remarquable chez un jeune médecin de 22 ans.

Diplômé de l'Université d'Edinburgh, il sera attaché pendant quelques années au laboratoire de Bactérologie du Professeur Mackie. Il s'y intéresse assez peu à la Microbiologie, bien qu'il ait été frappé par le phénomène, des transformations microbiennes, dont il semble avoir soupçonné, avant la découverte capitale d'Avery, l'intérêt pour l'étude de la transformation néoplasmique. Mais nous le voyons écrire en 1933 une revue sur les néoplasmes des Poissons, et deux travaux sur le sarcome de Rous, ainsi qu'une importante revue, dans l' "American Journal of Cancer" (1934) sur le foie en rapport avec la croissance normale et maligne.

Il avait épousé, en 1932, une jeune femme médecin, Lucia Black, qui lui donnera un fils. Vers la même époque, il avait pratiqué la Médecine dans une ville industrielle du Nord de l'Angleterre, ce qui donna un aperçu frappant des souffrances des malades et des problèmes sociaux, et qui expliquera un appui, après la Guerre, au "National Health Service". Dans un essai autobiographique publié en 1974, il rappelle l'impression d'une visite qu'il avait faite à un pauvre femme dans un taudis misérable, et qui, sans aucune aide, soignait depuis vingt ans son mari paralysé par une thrombose cérébrale.

Peu après, le jeune Haddow, cherchant une possibilité de recherche dans le domaine du cancer, rencontre le Professeur Ernest Kennaway qui venait, avec Hieger et Cook, d'isoler les premiers hydrocarbures cancérigènes purifiés. C'est en 1936 que Haddow quitte l'Ecosse pour Londres, et commence, au "Chester Beatty Research Institute", attaché au "Royal Cancer Hospital", et qui allait occuper peu après de nouveaux locaux, sa carrière prestigieuse de cancérologue expérimental.

C'est dans les mêmes locaux qu'en 1946 il succède au Professeur Kennaway, et commence une carrière brillante mais trop brève, car frappé par la maladie il doit se retirer en 1969, tout en continuant, à travers tout, son activité de chercheur et de conférencier. Sous l'impulsion d'Alexander Haddow, le laboratoire de Fulham Road devait connaître une expansion considérable. Les Haddow habitaient une rue très voisine, et l'on raconte qu'il n'était pas rare de voir au milieu de la nuit le Directeur du laboratoire traverser Fulham Road pour vérifier le résultat d'une expérience. Cette période d'expansion correspond à un ensemble de découvertes importantes, et il est temps que je me tourne maintenant vers l'oeuvre scientifique de notre Correspondant étranger.

Une note publiée dans le revue "Nature" en 1935, avant l'arrivée de Haddow à Londres, se rapporte à l'action d'hydrocarbures cancérigènes sur la croissance d'un sarcome de rat. Cet ensemble de recherches, poursuivies pendant plusieurs années avec divers collaborateurs, a bénéficié de l'activité des chimistes associés au Professeur Cook, qui avaient synthétisé un grand nombre de molécules nouvelles du groupe des hydrocarbures, certains cancérigènes, d'autres sans effet. Haddow a montré dans ces travaux une relation claire entre le pouvoir cancérigène et l'inhibition de la croissance : seules les molécules actives freinaient la croissance de tumeurs greffées, le plus souvent chez le rat. Ce phénomène, qui mérite de porter le nom de Haddow, fut considéré d'abord avec scepticisme, car on pouvait imaginer que les agents actifs se bornaient à produire une intoxication générale de l'organisme, qui retentissait indirectement sur la croissance des tumeurs. Mais l'utilisation de nombreuses molécules, très voisines par leur formule, mais ne différant que par leur capacité de produire des cancers, devaient bien confirmer le fait à première vue paradoxal, d'une relation étroite entre l'inhibition de la croissance et le cancer.

Les conséquences de cette observation, poursuivie avec ténacité pendant plusieurs années, devaient apparaître encore plus clairement lorsque le "phénomène de Haddow" fut confirmé pour des substances cancérigènes très différentes au point de vue chimique. Leur étude devait conduire Haddow à s'intéresser de plus en plus à la chimiothérapie du cancer et à isoler, avec la collaboration de l'équipe qui l'entourait, des agents inhibiteurs de plus en plus actifs. Un des premiers fut l'uréthane ou carbonate d'éthyle. Cet agent, capable de produire des adénomes pulmonaires chez l'animal, se révéla d'une part un poison de la mitose, agissant sur la période S du cycle mitotique, et de l'autre un médicament utilisable pour le traitement des leucémies myéloïdes chroniques, seul ou en association avec la radiothérapie. Ces recherches furent poursuivies à Londres, et en collaboration avec l'équipe d'Edith Paterlon, à Manchester. Si l'uréthane ne connut qu'un succès passager comme agent thérapeutique, une confirmation brillante des thèses de Haddow fut apportée par l'étude, commencée pendant la guerre et dans des buts militaires, des dérivés de l'ypérite. Les chloro-éthylamines devaient en effet se révéler être à la fois des agents cancérigènes, mutagènes, et inhibiteurs de la croissance. Leur action rappelait ainsi celle des radiations ionisantes, et le terme d'agents "radiomimétiques" - terme utilisé dès 1933 par Albert Dustin dans ses études des "poisons caryoclasiques" fut repris par le groupe britannique. Plusieurs médicaments utilisés en chimiothérapie anticancéreuse, tel le chlorambucil, le melphalan et la cyclophosphamide devaient dériver directement de ces travaux.

De plus, le mode d'action de ces agents était progressivement compris, et l'hypothèse d'une modification de la molécule d'acide désoxyribonucléique par des liaisons de pontage était établie. Dans le domaine de ces agents alkylants, deux autres groupes furent étudiés par l'équipe du Chester Beatty Research Institute : les époxydes et les esters sulfuriques. Ces derniers devaient conduire à l'utilisation du myléran (busulfan) ou diméthanesulfonoxybutane dans le traitement des leucémies myéloïdes, où il se montra un des agents les plus efficaces.

En dehors de l'activité de recherches du Chester Beatty Institute, le Professeur Haddow a rédigé plusieurs revues importantes sur les problèmes de la cancérisation chimique, notamment pour le gros Traité édité par Homburger en 1953 et en 1959; su la transformation maligne (au cours d'un Symposium Ciba), et sur l'action cancérigène d'un complexe fer-dextrane utilisé en thérapeutique humaine. Il fut également le fondateur du périodique "Biochemical Pharmacology" avec Sir R. Peter, P. Alexander et notre Collègue Z.M. Bac.  Plusieurs chercheurs, dans son laboratoire, se sont intéressés aux problèmes de l'immunité en relation avec le cancer, en particulier le Professeur P. Alexander. Un des résultats les plus remarquables fut la démonstration par J.F.A.P. Miller des effets immunologiques de la thymectomie chez le jeune animal, travail publié dans le "Lancet" en 1961, et qui devait être le point de départ des connaissances modernes sur l'immunité cellulaire et la fonction du thymus. Comme on le voit, le Professeur Haddow était un Directeur qui laissait une grande latitude aux chercheurs de son équipe, et leur permettrait des orientations parfois très différentes de ses préoccupations propres.

L'homme qu'était Alexander Haddow était bien autre que celui que certains nommaient "The successful Scotsman", descendu à Londres pour y conquérir la renommée. si le succès lui a souri dans bien des domaines, comme en témoignent les multiples distinctions dont il a été honoré, les nombreux congrès internationaux de Cancérologie auxquels il a participé ou qu'il a contribué à organiser, sa nomination comme "Fellow de la Royal Society", dont il était à juste titre fier, sa nomination comme Correspondant de notre Compagnie dès 1958, peu après que l'Université de Pérouse lui eut décerné le titre de Docteur "Honoris causa", sa vie est beaucoup plus complexe qu'elle ne peut paraître ainsi résumée.

Artiste, il l'était toujours resté : j'ai mentionné son activité comme peintre, mais il jouait du piano, avait aussi une elle voix et adorait l'opéra. Dans les heures douloureuses, sa capacité d'adaptation fut étonnante. Touché dans sa jeunesse par la perte de son frère et peu après de sa mère, suivie six ans plus tard par son père, il perdit sa première femme peu avant que la maladie ne l'oblige à renoncer - trop tôt - à son poste de Directeur de laboratoire. Il eut la chance de trouver en sa seconde femme un être dévoué et aidant, qui devait guidées pas et écrire ses travaux sous la dictée jusqu'à la fin.

Il est difficile d'imaginer ce que put être pour un homme attaché à l'étude microscopique des tumeurs la diminution de sa vue. Sa force de caractère est marquée par le fait que le jour où il se rendit compte qu'il ne voyait plus, il se fit habiller - avec l'élégance un peu recherchée qu'il affectionnait - pour aller donner sans aucune aide écrite une brillante conférence. Plus tard, il écrivit - c'est sa dernière oeuvre publiée - un petit texte sur "Un avantage possible d'être aveugle", soulignant que l'intensité des autres perceptions en était magnifiée. Il résista, sans perdre son dynamisme, à une amputation de jambe, et ses amis le décrivent presque joyeux à quelques jours de sa fin.

Tel était l'homme qui joua un rôle décisif dans l'évolution de la recherche cancérologique en Grande-Bretagne, et auquel on doit la découverte d'un principe fondamental de la croissance cancéreuse et celle de plusieurs médicaments anticancéreux efficaces.

Vous me permettrait de terminer cette évocation par quelques notes plus personnelles, car Alexander Haddow fut à un moment décisif de ma carrière un Maître pour lequel je garde un profond respect. Boursier du British Council peu après la dernière guerre, je débarquai dans un Londres plein de ruines pour trouver au Chester Beatty Institute, alors encore dirigé par le Professeur kennaway, malheureusement immobilisé par une fracture compliquant une maladie de Parkinson remarquablement contrôlée, une équipe dynamique et le Professeur Haddow. J'y rencontrais encore des grands noms de la cancérologie expérimentale, tels les Professeurs Cook et Hieger, et une équipe pluridisciplinaire.  Morphologie, expérimentation, Biochimie, Chimie organique étaient harmonieusement combinées, et dans ce milieu qui pour moi était une révélation, on me confia l'étude cytologique de l'uréthane, dont je pus démontrer l'action antimiotique s'exerçant sur la phase S du cycle cellulaire. A ce moment, le Professeur Haddow était à la recherche d'un pathologiste, mais insistait beaucoup sur le fait qu'il ne voulait pas qu'il soit à l'ancienne mode ("old-fashioned").  Il entendait par là, et tout l'avenir devait lui donner raison, qu'il ne fallait pas cultiver la morphologie indépendamment des autres disciplines de la Biologie (n'oublions pas qu'à ce moment, en 1946, on ne faisait que soupçonner le rôle que les acides nucléiques pouvaient jouer, et qu'il n'était pas encore question de code génétique);

Le goût de Haddow pour la musique se reflétait par la présence d'un piano dans l'Institut, et nous fûmes à ce moment enthousiasmés par les débuts à l'opéra d'un jeune musicien anglais que l'on comparait déjà à Purcell : Benjamin Britten créait "Peter Grimes".

Pendant les années qui suivirent mon retour en Belgique, j'eus à maintes reprises l'occasion d'assister à la croissance presque exponentielle du laboratoire dirigé par Haddow. Certains presque exponentielle du laboratoire dirigé par Haddow. Certains s'en inquiétaient, mais avec le recul du temps, et les résultats obtenus, on ne peut que donner raison à ceux qui avaient  voulu montrer que l'Europe pouvait rivaliser avec les Etats-Unis. De plus en plus, Haddow fut accablé par des besognes administratives - qu'il n'aimait pas - et par des occupations multiples : British Empire Cancer Campaign; British Cancer Council; groupement scientifique consultatif de la BBC et en 1962, présidence de l'Union internationale contre le Cancer. Il fut aussi un des animateurs de la "Pugwash Conference", mouvement pour le désarmement et l'utilisation pacifique de la Science.

Nous le revîmes à un de ses derniers passages à Bruxelles, les yeux cachés par des lunettes noires, guidé par le bras de sa femme. Sa vivacité d'esprit n'avait pas changé et l'on admirait cet homme d'action qui ne désespérait pas, dans le malheur et la maladie.

En terminant cette rapide évocation d'un homme d'action, d'un chercheur, d'un artiste aussi  je voudrais non seulement rendre hommage à celui dont la pensée m'a fortement influencé, mais souligner que notre Compagnie a perdu en Alexander Haddow un des grands noms de la Cancérologie moderne. Bien qu'il professât parfois pour la Chimiothérapie du cancer un certain scepticisme - que la lenteur des progrès a certainement justifié - il demeure un des fondateurs de la thérapeutique médicale du cancer, et, en bref, un des cancérologues les plus éminents de la moitié du XXème siècle.