Académie royale de Médecine de Belgique

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Valéry Payen. Prix Jeanne et Marie François 2018. Présentateur + Résumé


PRIX JEANNE ET MARIE-FRANÇOIS 2018    

Présentation du Dr Valéry PAYEN par Dominique LAMY, membre titulaire

Le prix Jeanne et Marie François est un prix annuel destiné à couronner un travail sur l’étude approfondie de la guérison du cancer, la guérison de la tuberculose, ou d’un sujet en stomatologie ou médecine générale.

Mr Valéry Payen est pharmacien, docteur en sciences biomédicales et pharmaceutiques.

Il a travaillé et présenté sa thèse sur le « blocage du transporteur MCT1 des cellules métastatiques, afin d’empêcher leur développement ». Aujourd’hui il poursuit, en tant que post-doctorant, un projet de recherche appliquée, innovant et ambitieux, financé par la région Wallonne, visant à fournir un support particulaire aux cellules utilisées en thérapie cellulaire hépatique (Promethera) afin d'améliorer leur rétention dans l'organisme.

Le travail de recherche qu’il a présenté pour ce prix, investigue la relation entre le métabolisme des cellules cancéreuses et leurs propriétés métastatiques et met en évidence deux mécanismes distincts facilitant la dissémination métastatique : d’une part le dysfonctionnement mitochondrial et la formation de molécules oxygénées réactives (ROS) et d’autre part la contribution d’un transporteur de monocarboxylates, MCT-1, indépendante de sa fonction de transporteur de lactate.

Outre l’importance du dysfonctionnement mitochondrial dans la promotion des métastases via production de ROS mitochondriales et activation de la voie de signalisation TGF-beta aboutissant à l’activation de Pyk2, son travail a également montré que le transporteur MCT-1 peut médier l’efflux de lactate des cellules néoplasiques.

L’abolition d’expression de MCT-1 empêche la dissémination métastatique de cellules tumorales dans un modèle de souris, sans interférer avec la croissance de la tumeur primitive. Toutefois, cet effet n’a pas pu être reproduit dans un autre modèle murin utilisant des cellules humaines de carcinome du col utérin, qui a permis de montrer que la dissémination métastatique se faisait par différents sous-clones de cellules néoplasiques, supportant le concept de dissémination métastatique polyclonale.

Le jury a particulièrement apprécié la qualité scientifique de son travail et la clarté de la présentation écrite. Celles-ci avaient déjà pu être remarquées à l’oral lors de la présentation du concours ma thèse en 180 secondes.

Mr Payen est par ailleurs auteur d’articles dans des revues internationales, notamment il est premier auteur d’un article dans « Frontiers in Pharmacology » et d’un article dans « Cancer Research ». Il est aussi co-auteur d’un article dans Cell.

Le travail de Mr Valéry Payen est remarquable par son ampleur, les retombées internationales et les perspectives de recherche ultérieures.

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Tumor metastasis under metabolic controL : characterization anD potential therapeutic applications     

par

M. le Dr Valéry PAYEN (UCLouvain)

Les métastases représentent un facteur pronostique défavorable pour les patients cancéreux. Dans le but d’identifier et de valider de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour prévenir leur formation, nous avons testé l'hypothèse d'un contrôle métabolique du processus métastatique, en nous concentrant sur les dysfonctions mitochondriales et sur le monocarboxylate transporter 1 (MCT1).

Nous avons identifié l’augmentation ou la diminution modérée de l'activité de la chaîne respiratoire mitochondriale, associée à une production accrue mais non cytotoxique d’espèces réactives de l'oxygène (mtROS), comme une caractéristique commune à plusieurs modèles expérimentaux de cellules tumorales hautement invasives et métastatiques. Les mtROS ainsi produits activent les tyrosine-kinases pro-métastatiques Src et Pyk2. Nous avons montré que l'inactivation des mtROS par des antioxydants ciblant spécifiquement la mitochondrie est capable d'inhiber cette voie signalétique et par conséquent la migration, l’invasion et la formation de métastases au départ de tumeurs primaires murines et humaines implantées chez la souris. Dans ce contexte, nous avons également évalué les propriétés antimétastatiques de plusieurs flavonoïdes et avons découvert que des complexes de (+)-catéchine et de lysine réprimaient la migration cellulaire, et, chez la souris, la colonisation des poumons par des cellules tumorales produisant des mtROS.

MCT1 est un transporteur passif d’acide lactique, dont le niveau d’expression a été associé à la progression tumorale. Après extinction de MCT1 dans nos modèles expérimentaux, nous avons observé une diminution de l'efflux d'acide lactique, de la migration et de l'invasion des cellules tumorales sans que cela affecte leur viabilité, et une augmentation compensatoire de la respiration mitochondriale. Par contre, les inhibiteurs pharmacologiques sélectifs de MCT1 induisaient des changements métaboliques similaires mais n'avaient pas d'influence sur la migration et l'invasion des cellules tumorales, suggérant l’indépendance de la fonction pro-métastatique de MCT1 de son activité de transporteur. Cette hypothèse a été confirmée par la récupération des propriétés migratoires de cellules tumorales exprimant un mutant inactif du transporteur. Notamment, nous avons mis en évidence que l'extinction du transporteur réprimait la voie de signalisation pro-métastatique du facteur nucléaire кB et réduisait la formation de métastases pulmonaires dans un modèle murin de cancer du sein.

Sur base de l'ensemble de nos résultats, nous proposons que l'inactivation des mtROS et l’extinction de MCT1 représentent deux stratégies complémentaires capables de prévenir la survenue de métastases tumorales.

SUMMARY

Metastasis is of dismal prognosis for cancer patients. In order to identify new potential therapeutic targets for their prevention, we hypothesized a metabolic control of tumor metastasis, focusing on mitochondrial dysfunctions and on monocarboxylate transporter 1 (MCT1).

We identified that an overload or a mild inhibition of the mitochondrial electron transport chain, coupled to an increased but not cytotoxic production of mitochondrial reactive oxygen species (mtROS), is a common feature of several experimental models of tumor cells endowed with highly invasive and metastatic properties. Higher levels of mtROS stimulated the pro-metastatic tyrosine-kinases Src and Pyk2. We showed that mtROS inactivation with mitochondria-targeted antioxidants inhibited this signaling pathway and consequently migration, invasion and metastatic dissemination from primary murine and human tumors implanted in mice. In this context, we also evaluated the anti-metastatic potential of several flavonoids. We found that complexes of (+)-catechin with lysine decreased cell migration and lung colonization in mice by mtROS-producing tumor cells.

MCT1 is a passive transporter of lactic acid, whose expression is correlated to cancer progression. Following MCT1 silencing in tumor cells, we observed a decreased lactic acid efflux, cell migration and invasion, no effect on cell viability, and increased mitochondrial respiration. Comparatively, selective pharmacological MCT1 inhibitors induced similar metabolic changes but did not influence tumor cell migration and invasion, thus individualizing the pro-metastatic function of MCT1 and its transporter activity. This hypothesis was confirmed by the recovery of migration in tumor cells expressing an inactive mutant of the transporter. Noteworthy, MCT1 protein removal repressed pro-metastatic nuclear factor кB signaling and decreased the occurrence of lung metastases in a murine model of breast cancer.

Together, we propose mtROS scavenging and MCT1 removal as two complementary strategies to prevent tumor metastasis.