Académie royale de Médecine de Belgique

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Texte Ernst Friedrich Pfeiffer

(Séance du 25 février 1985)

PANCRÉAS ENDOCRINE ARTIFICIEL (PEA) ET POMPES A INSULINE : LE PASSÉ, LE PRÉSENT et L’AVENIR   

par Ernst Friedrich PHEIFFER (Centre de Médecine interne de l’Université d’Ulm – R.F.A.), invité et W. KERNER, invité.

C’est pour moi un grand honneur et une distinction extraordinaire, de pouvoir donner une conférence aux membres de l’Académie royale de Médecine de Belgique, une Académie de grande réputation internationale.  J’ai choisi un sujet, qui sera indiqué par ces deux raisons : premièrement, j’espère rencontrer l’intérêt de la majorité des membres de l’Académie.  Deuxièmement, je vais sélectionner un sujet où j’ai acquis des connaissances particulières, me permettant de prendre une position personnelle.

Cet exposé envisagera nécessairement le passé ou l’histoire du développement du pancréas artificiel ; le présent, soit la discussion des avantages et les limites des pompes à insuline ; l’avenir, c’est-à-dire la création d’un vrai pancréas endocrine implantable.

LE PASSÉ     

Le début de ce développement fut marqué par deux progrès remarquables de la technologie : le premier étant le cathéter à double lumière qui permettait la prise de sang veineuse sous héparinisation locale, le deuxième étant le Technicon Auto-analyseur, mesurant de façon continue la glycémie à l’aide de la méthode GOF-Perid ou Hexokinase.

A cet instant et pour la première fois dans le diabétologie, il était possible de constater l’étendue de l’insuffisance du traitement insulimique conventionnel avec une injection sous-cutanée d’une insuline intermédiaire ou de longue action : les fluctuations des taux de la glycémie pendant la journée s’avéraient considérables (Fig. I).  Par des déterminations espacées de la glycémie, il avait été impossible de se représenter ces fluctuations.  (Molnar, Taylor and Long-worthy, 1972, Pfeiffer, Thum, Raptis, Beischer und Ziegler, 1976).      

Simultanément, on commença à utiliser le taux d’hémoglobine glycosylée comme indicateur de la qualité du métabolisme obtenu et on supposa que le contrôle glycémique insuffisant nuisait à la fonction de la membrane basale et des capillaires rétinaux et rénaux.

C’est à cette période que les premiers ordinateurs d’une taille diminuée ont été créés.  Nous avons essayé de rétablir le parallélisme entre la glycémie et l’insulinémie en associant l’Autoanalyser Technicon, la pompe à insuline, et l’ordinateur.  Il a fallu établir un lien entre la détermination continuelle de l’insuline et de dextrose (pour prévenir de l’hypoglycémie) par l’intermédiaire d’un ordinateur, en insérant un printer-plotter afin d’enregistrer de manière chiffrée les résultats obtenus.  (Pfeiffer, Thum und Clemens, 1974, Albisser, Leibel, Ewert, Davidovac und Zingg, 1974).  Cet enregistrement était nécessaire au calcul des “algorithms”, c’est-à-dire des fonctions exprimant un processus mathématique à répétition.

D’abord on a cru que cette combinaison réalisait la solution du problème  On a commencé par traiter des chiens pancréatectomisés par des montagnes divers.  A notre déception, nous avons obtenu un contrôle de la glycémie semblable à celui du diabétique âgé, dit diabétique gras, possédant une sécrétion insulimique résiduelle, mais incapable de réagir aux variations immédiates du métabolisme glucidique, comme le fait le sujet sain.  Puis en adaptant les connaissances acquises par la préparation du pancréas isolé et perfusé du rat, nous avons réalisé une démarche de la sécrétion d’insuline en deux phases : une phase primaire ou dynamique comportant une augmentation de l’insuline aiguë, suivie d’une phase secondaire ou statique assurant le parallélisme entre l’insuline et la glycémie.  (Kerner, Thum, Tamás, Beischer, Clemens und Pfeiffer, 1976).

Dès lors, il était possible de normaliser la glycémie du diabétique jeune, dit insulino-dépendant, par l’application automatique de quantités appropriées d’insuline. (Meissner, Thum, Beischer, Winkler, Schröder und Pfeiffer, 1975, Marliss, Murray, Stokes, Zinman, Nakhooda, Denoga, Leibel und Albisser, 1977).

Les taux de la glycémie se trouvent aux environs de 100 mg%, les élévations les plus hautes de la glycémie entraînent des augmentations de l’insuline délivrée par l’appareil.  Bien entendu, déjà cette expérience nous démontre la nécessité d’administrer continuellement de petites quantités d’insuline même dans le jeûne pour prévenir la glycolyse hépatique.

A ce stade, nous avons demandé l’appui d’un ingénieur allemand, M. Clemens, travaillant aux Etats-Unis, afin d’améliorer la méthode de détermination de la glycémie et d’unifier les appareils nécessaires en un appareillage unique. (Pfeiffer, Thum, Clemens, 1974).

A présent, il est possible d’appliquer ces appareils aux états cliniques variés, de l’hyperglycémie et ce, dans des cas particuliers, telles la céto-acidose, l’intervention chirurgicale de diabétiques, ainsi que dans les accouchements compliqués et l’hypoglycémie grave due à l’insulinome.

En plus, le pancréas endocrine artificiel tel qu’il se présente maintenant est d’une valeur incomparable pour résoudre des questions physio-pathologiques compliquées telle la production du glucose hépatique, l’utilisation périphérique du glucose et la résistance à l’insuline dans les tissus périphériques.

Ainsi on peut conclure que le développement du pancréas endocrine artificiel a bouleversé les aspects du diabète ainsi que son traitement grâce à la normalisation de la glycémie dans ces conditions spéciales.  En outre, la normalisation de la glycémie est accompagnée par la normalisation des métabolismes hormonaux et intermédiaire.  C’est bien, une réponse insulinique faible ou même absente, qui représente l’imperfection de l’état diabétique en soi.

LE PRÉSENT  

Le problème essentiel ne consiste pas dans la miniaturisation du pancréas artificiel mais en réalité, dans la création d’un « glucose-sensor, qui de façon permanente mesure la glycémie.  Notre méthode de détermination du glucose est basée sur la formation du peroxygène par la transformation du glucose sanguin à l’aide d’une enzyme : la glucose-oxydase.  On peut mesurer l’électricité minime créée par le peroxydase ou par l’oxygène.  Malheureusement, cette réaction enzymatique est perturbée par le dépôt de cellules, de thrombocytes, de fibrine etc… au cours de la réaction défensive de l’organisme contre la matière étrangère (« non self »).  Après une période inconstante de 20 à 800 heures, la réaction chimique cesse.

Dans l’attente de la création du « glucose sensor » permanent, on a utilisé le développement d’un profil de sécrétion insulinique journalière, tel que nous l’avons démontré par nos travaux avec le pancréas artificiel externe.  En d’autres termes, on se contentait des pompes à insuline simples et portables qui permettent l’injection permanente d’une quantité d’insuline basale, suppléée à chaque repas d’une quantité limitée d’insuline.  Il existe actuellement près de seize modèles de pompes à insuline portables.  Bien sûr, différentes suggestions de voies d’administration ont été avancées, allant de la proposition de Slama de Paris (Slama, Hautecouverture, Assan and Tchobrousky, 1974), qui repose sur l’application de l’insuline par voie intraveineuse jusqu’à l’idée de Schade du Nouveau-Mexique d’injecter l’insuline dans la cavité péritonéale (Schade, Eaton, Frideman and Spencer, 1984).  Il va de soi que toutes ces pompes, présentées par les industriels comme autant de « pancréas artificiels » ne constituent en fait que tiers de pancréas endocrines artificiels complets.  En effet, il persiste durant la journée des oscillations remarquables de la glycémie sans oublier le manque du « feedback control », si nous comparons les résultats glycémiques avec ceux obtenus chez le même sujet soumis à un pancréas artificiel.  Il faut souligner que l’application insulinique élaborée par le pancréas artificiel partiel, ainsi que l’administration d’insuline non contrôlée par le mécanisme de « feedback » ne donne pas une glycémie satisfaisante.  Ce fait nous a conduit à enregistrer le profil de la sécrétion insulinique sur une bande magnétique afin de l’appliquer le jour suivant pour commander la pompe insulinique.  Le résultat obtenu témoigna d’une régulation toujours encore insuffisante due à des augmentations considérables de la glycémie nocturne. (Pfeiffer and Kerner, 1979).

Malgré les insuffisances de la thérapeutique par pompes à insuline, nous acceptions à présent certaines indications. Il faut relever que les traitements de la neuropathie ainsi que le traitement des enfants diabétiques appliqué avant et après la conception, ont démontré une diminution éclatante des malfonctions des noueau-nés ainsi que des neuropathies douloureuses.

Cependant, l’impuissance masculine fréquemment associée à la neuropathie, persiste.

Malheureusement, jusqu’à ce jour, nous n’avons pu marquer de bénéfices, ni dans la prévention, ni dans l’amélioration de la rétinopathie et de la néphropathie.  Il serait facile d’affirmer que la thérapeutique a été commencée trop tard, ou que le « point of no return » a été atteint.  Nous avons d’ores et déjà, avec la collaboration de M. Federlin, Bretzel and Schmidtchen (1976) pratiqué à Ulm, quelques expériences sur des animaux.  Ces expériences nous démontrent que lors d’une transplantation des ilots dans le tissu hépatique d’un rat, diabétique depuis six mois, nous assistons à une guérison complète du diabète sans cependant aucune amélioration de la pathologie rénale.  Cependant, si nous transplantons plus tôt, le tableau histologique rénal s’améliore d’une façon impressionnante.  Il nous semble bien difficile d’établir un diagnostic de stade pré-prolifératif dans la rétinopathie, afin de pouvoir observer une quelconque amélioration ultérieure.

Il y a quelques observations dans cette direction.  Mais, il y en a aussi d’autres – comme la transplantation d’un rein diabétique, atteint d’une glomérulopathie, qui fut transplanté à un sujet sain, et qui démontra la disparition totale des changements après quelques mois !

Il est certain que cette thérapeutique dynamique ne manque pas de créer de nouveaux risques par rapport au traitement conventionnel par injections.  La bonne conduite du traitement dynamique dépend de la collaboration du malade.  Celui-ci est appelé à déterminer fréquemment la glycémie à l’aide des appareils disponibles.  Ensuite il évaluera la dose d’insuline nécessaire.  La maladie implique la formule « closing the open loop » comme dans tout traitement conduit avec l’aide du malade même, nous devons tester sa capacité intellectuelle.  Contrairement à ce qu’on escompte du niveau intellectuel, les sujets les plus difficiles et qui sont le plus exposés au péril, sont les professeurs d’écoles, les infirmières, et bien entendu, les médecins eux-mêmes ou les étudiants en médecine.  Le tableau suivant évoque les conditions préalables élémentaires nécessaires à la sélection des candidats aptes à cette thérapeutique.              

1.    Motivation suffisante du malade pour un traitement avec la pompe à insuline.

2.    Capacité intellectuelle suffisante du malade.

3.    L’acceptation par le malade des contrôles multiples de la glycémie.

4.    Tendance à présenter des hypoglycémies.

5.    Expérience suffisante du médecin traitant dans cette forme de thérapie.

6.    Contrôles multiples du malade par le médecin.

7.    Accessibilité constante du médecin traitant. 

Malgré la sélection des malades, la perte de connaissance provoquée par la survenue des hypoglycémies reste néanmoins notable.  Dans un collectif de deux cents malades diabétiques, qui ont été regroupés par vingt centres européens lors de la « European Diabetes Association Study Group on Artificial Insulin Delivery Systems and Pancreas Islet Transplantation », le pourcentage d’incidents d’hypoglycémie de tous ces malades traités par la pompe à insuline était de l’ordre de dix pour cent.  Bien entendu, ce résultat est basé sur la détermination de la glycémie par le malade dans son milieu familier, c’est-à-dire basé sur trois à six taux de glycémies journaliers.  En réalité, ces déterminations fréquentes (si nous nous rappelons le temps passé, où le praticien ne contrôlait la glycémie qu’une fois tous les mois) ne suffisent pas pour prévenir l’incidence et la gravité des épisodes d’hypoglycémies réelles.  Afin d’obtenir des résultats objectifs, nous avons construit un « glucose-moniteur » mobile à accumulateur rechargeable.  Dans le cadre hospitalier, nous l’avons relié durant vingt-quatre heures à un sujet diabétique, lequel gardait sa mobilité. (Arias, Kerner, Zier, Navascues und Pfeiffer, 1984).

Grâce au « glucose-moniteur », nous avons enregistré des périodes allant jusqu’à sept heures durant lesquelles le taux de glycémie était inférieur à 50 mg%.  Ces périodes d’hypoglycémies cachées, sans symptomatologie clinique marquante, furent observées chez des sujets traités par la pompe à insuline.  Simultanément nous avons adapté la même méthode objective et rigoureuse aux diabétiques traités par injections multiples d’insuline, selon le traitement insulinique conventionnel, mais, en l’intensifiant.  Nous avons remarqué des résultats très similaires, c’est-à-dire des hypoglycémies fréquentes, qui confirment l’expérience classique de la diabétologie : maintenir les taux de la glycémie dans les limites de la normalisation, c’est s’exposer à des hypoglycémies fréquentes.         

Il faut mentionner également la possibilité que ce mode de traitement moderne expose au risque prépondérant de l’hyperglycémie et de la céto-acidose, dues à la carence en insuline injectée sous forme de dépôt et à la décompensation provoquée par une infection intestinale, une infection urinaire, ou une grippe etc…

En résumé, il nous est possible maintenant d’appliquer un traitement insulinique à long terme sous forme de perfusion continue préprogrammée, entraînant des valeurs de la glycémie dans les limites de la normale, mais également sous forme d’une thérapeutique insulinique conventionnelle intensifiée grâce à des infections multiples et des déterminations fréquentes du taux de la glycémie faites par le malade lui-même.  Ces thérapies comportent une hausse considérable du risque, représenté par l’hypoglycémie imprévisible et qui persistera jusqu’au développement d’un « glucose-sensor » plus apte à être implanté.  Cela signifie donc qu’en employant la pompe à insuline, nous notons quelques progrès dans les complications telle la neuropathie diabétique, mais que sur certains plans, nous obtenons un « statu quo » complet, alors que sur d’autres plans, nous relevons des désavantages telle que l’hypoglycémie.  

L’AVENIR     

Dans les quelques années à venir, nous pensons voir l’amélioration des techniques disponibles : nous allons persister dans l’idée du transfert des résultats obtenus par le pancréas artificiel à la programmation de la pompe à insuline.

Nous allons, premier exemple, ajouter un tiers à la dose d’insuline du petit déjeuner, par rapport à la dose donnée au déjeuner ou au dîner.  (Kerner, Schultz and Pfeiffer, 1982).

Deuxième exemple : nous donnons une dose d’insuline additionnelle à l’occasion des différents repas, en respectant une demi-heure pré-prandiale afin de diminuer le risque de l’hyperglycémie post-prandiale.  (Kerner, Moll, Navascues und Pfeiffer, 1982).

Troisième exemple : en augmentant le taux de la décharge insulinique basale autour de trois heures du matin, nous compensons la néoglucogénèse instaurée par l’hypercortisolémie circadienne. (Kerner, Navascues, Torres und Pfeiffer, 1984).

Certainement par toutes des manipulations, améliorerons-nous un tant soit peu la courbe de la glycémie journalière.  Mais nous n’arriverons certes pas à un changement fondamental de la situation.  D’autre part, à l’heure actuelle, avec le pancréas artificiel, donc avec la glucorégulation basée sur le système de « feedback », nous n’avons pas atteint plus qu’une « presque » normalisation, puisque nous ne pouvons pas maintenir un traitement durant une période assez longue.

Il nous reste la possibilité de nous retourner vers la conception originale d’un pancréas endocrine artificiel complet implantable et à construire un « glucose-sensor » implantable, qui serait muni d’une pompe à insuline maîtrisée par un ordinateur.  Nous imaginons aisément que l’implantation de tous ces appareils ne sera pas nécessaire, il suffira d’implanter le « glucose-sensor » et la pompe à insuline, et de la contrôler par voie télémétrique.        

En tout cas, il est primordial de se souvenir de la nécessité d’employer une insuline à action rapide et de l’administrer en quantités suffisantes afin d’obtenir plus qu’une simple réponse insulinique du diabètique du type II soumis à l’épreuve de l’hyperglycémie provoquée orale.  Et cette constatation est déjà un argument contre l’idée de déterminer la glycémie dans le tissu sous-cutané, et d’injecter l’insuline par la même voie.

Cependant l’équipe de M. Shichiri à Osaka expérimente la mesure de la glycémie dans le tissu sous-cutané à l’aide d’une électrode (Shichiri, Kawanori, Goriya, Yamasaki, Nomura, Hakui und Abe, 1983) dont le principe est identique au nôtre, mais dont la forme rappelle une aiguille.  Nous examinons actuellement différentes matières plastiques dans le but de gainer cette électrode afin d’éviter un rejet par l’organisme et d’obtenir de ce fait une plus grande stabilité.

Nous sommes convaincus que le problème exposé est bien défini, que les activités des chercheurs avertis sont stimulées, et que la solution se trouve derrière la porte.  Les paris sont ouverts, il ne reste qu’à gagner !